Ảnh hưởng của hiện tượng đa hình thụ thể Estrogen α và thụ thể Progesterone trên những tác động của liệu pháp hormone trong mật độ nhũ ảnh

Chia sẻ: Dinh Van Long | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:10

0
70
lượt xem
7
download

Ảnh hưởng của hiện tượng đa hình thụ thể Estrogen α và thụ thể Progesterone trên những tác động của liệu pháp hormone trong mật độ nhũ ảnh

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh Ảnh hưởng của hiện tượng đa hình thụ thể Estrogen α và thụ thể Progesterone trên những tác động của liệu pháp hormone trong mật độ nhũ ảnh. Fraenzel

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Ảnh hưởng của hiện tượng đa hình thụ thể Estrogen α và thụ thể Progesterone trên những tác động của liệu pháp hormone trong mật độ nhũ ảnh

  1. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh Ảnh hưởng của hiện tượng đa hình thụ thể Estrogen α và thụ thể Progesterone trên những tác động của liệu pháp hormone trong mật độ nhũ ảnh. Fraenzel J.B. van Duijnhoven,1 Petra H.M. Peeters,1 Ruth M.L Warren,2 Sheila A. Bingham,3 André G. Uitterlinden,4 Paulus A.H van Noord,1 Evenlyn M. Monninkhof,1 Diederick E. Grobbee,1 and Carla H. van Gils1 Trung tâm Khoa học sức khoẻ và Chăm sóc bước đầu Julius,Trường Đại học trung tâm Y khoa Utrecht, Utrecht, Hà Lan, Ban ngành X quang, Bệnh viện Addenbrooke, Đơn vị về vú Cambridge, Hội đồng nghiên cứu Y học Đ ơn vị Dinh dưỡng con người, Cambridge, Vương quốc Anh; Ban Y học nội địa, Trung tâm Y học Erasmus, Rotterdam, Hà Lan. Tóm tắt Liệu pháp hormone hậu mãn kinh làm tăng mật độ c ủa nhũ ảnh (Nhũ ảnh là ảnh c ủa nh ững khối u ở ngực qua tia X) ,một nhân tố gây nguy c ơ ung thư vú chắc chắn, nh ưng nh ững tác động thay đổi tuỳ từng phụ nữ. Chúng tôi đã nghiên c ứu tỉ m ỉ có hay không tác d ụng c ủa vi ệc sử dụng liệu pháp hormone đã bị giảm bớt bởi hiện tượng đa hình trong nh ững gen quy đ ịnh thụ thể estrogen (ESR1) và thụ thể progesterone (PGR) trong những nhóm Prospect-EPIC Hà Lan và EPIC-Norfolk Anh. Thông tin của việc sử dụng li ệu pháp hormone đã đ ược s ử d ụng thành công trong suốt những bảng câu hỏi điều tra của các thành viên m ới và sau đó 5 năm. Những mẫu máu đã được thu thập và những nhũ ảnh liên tục có giá tr ị xuyên su ốt trong những chương trình chiếu bộ phim về ung thư vú. Có 795 người s ử dụng li ệu pháp hormone, một nhũ ảnh trước và một nhũ ảnh thứ hai trong thời gian sử d ụng li ệu pháp hormone đã được tính đến. Có 781 người không bao giờ sử dụng li ệu pháp hormone, nh ững nhũ ảnh v ới những khoảng cách về thời gian giống nhau cũng đã được tính đến. Mật đ ộ c ủa nhũ ảnh được đánh giá nhờ sử dụng phương pháp máy tính hỗ trợ. Những thay đổi trong mật đ ộ đã được phân tích sử dụng phép hồi quy tuyến tính. M ột sự khác bi ệt mang ý nghĩa th ống kê trong sự thay đổi tỉ lệ phần trăm về mật độ giữa những người sử dụng li ệu pháp hormone và những người không bao giờ sử dụng đã cho thấy trong những người ph ụ n ữ có ki ểu gen ESR1 PvuII Pp hoặc pp (2,24%; P < 0,01), nhưng không có trong nh ững ng ười có ki ểu gen là PP (0,90%; P = 0,47). Tương tự, những ảnh hưởng của liệu pháp hormone trên t ỉ lệ phần trăm về mật độ đã được theo dõi trong những phụ nữ có kiểu gen ERS1 XbaI Xx ho ặc xx (2,20%; P < 0,01), nhưng không có trong những người có kiểu gen XX (-0,65%; P = 0,70). Ngoài ra, những ảnh hưởng đã thấy trong những phụ nữ với kiểu gen PGR +331 GG (2,04%; P < 0,01), nhưng không thấy trong những người có kiểu gen GA hoặc AA (0,98%; P = 0,53). Hiện tượng đa hình PGR PROGINS đã không cho thấy làm cho những người ph ụ n ữ nhạy c ảm h ơn v ới những tác động của việc sử dụng liệu pháp hormone. Kết luận, Những k ết qu ả c ủa chúng tôi đề xuất rằng những hiện tượng đa hình riêng biệt trong những gen ESR1 và PGR có th ể làm cho những phụ nữ nhạy cảm hơn với những tác động của vi ệc sử dụng li ệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh. (Những marker sinh học của bệnh ung thư 2006;15(3):426-7). Lời giới thiệu Khoa nghiên cứu bệnh dịch học đã nghiên cứu đã nghiên cứu và đ ưa ra nh ững b ằng ch ứng chắc chắn rằng việc sử dụng liệu pháp hormone hậu mãn kinh đã kết hợp v ới m ột sự tăng nguy cơ ung thư vú (1-3). Sự tăng lên này có thể giải thích bằng những s ự tác đ ộng c ủa vi ệc sử dụng liệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh, m ột nhân tố gây ung th ư vú th ực s ự (4,5). Những nghiên cứu khác từ nhóm chúng tôi cho thấy rằng chắc ch ắn nghĩa là s ự gi ảm đi trong tỉ lệ phần trăm về mật độ giữa những nhũ ảnh, những sự sụt giảm này là trên trung bình 3 Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006
  2. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh năm riêng biệt, là 7,36% từ những người không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone và 5,58% cho những người sử dụng liệu pháp hormone (sự khác nhau giữa 2 nhóm là 1,78%; P < 0,01). Những đề xuất này cho rằng việc sử dụng liệu pháp hormone hậu mãn kinh làm ch ậm l ại s ự biến đổi tự nhiên trong mật độ nhũ ảnh. Những nghiên cứu khác đã cho thấy rằng vi ệc sử dụng liệu pháp hormone hậu mãn kinh còn làm tăng mật độ vú (6-15). Tuy nhiên nh ững tác động này không thấy trong tất cả những phụ nữ sử dụng liệu pháp hormone (6-13). Những thụ thể hormone trong vú có thể tác dụng lên tính nhạy cảm tới những tác động của của việc sử dụng liệu pháp hormone như estrogen và progesterone áp d ụng nh ững tác động của chúng xuyên suốt lên những thụ thể của estrogen và progesterone (16,17). M ột vài hiện tượng đa hình trong mã gen cho những thụ thể này có thể thay đ ổi s ự bi ểu hi ện c ủa những thụ thể này và vì thế có thể giảm bớt tác dụng của việc sử d ụng li ệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh. Bên trong gen thụ thể α estrogen (ERS1), hiện tượng đa hình PvuII (cũng được biết tới như là c.454-397T→C, IVS1-397 T/C, hoặc rs2234693) và hi ện t ượng đa hình XbaI (cũng được biết tới như là c.454-351A→G, IVSI-351 A/G ho ặc rs9340799) đã đ ược chọn. Những hiện tượng đa hình này kết hợp với mật độ nhũ ảnh cũng nh ư là nguy c ơ gây ung thư vú (19-23). Bên trong gen thụ thể progesterone (PGR), hiện tượng đa hình +331 G/A và hiện tượng đa hình C/T Hist770Hist (cũng được biết đến như là rs1042839) đã đ ược l ựa ch ọn. Hi ện tượng đa hình +331 G/A đã được xác định trên vùng promoter và hi ện t ượng đa hình C/T Hist770Hist trong đoạn mang nghĩa 5 của PGR. Tính đa hình sau cùng là s ự liên k ết hoàn toàn không cân xứng với một hiện tượng đa hình C/T Val660Leu trong đo ạn mang nghĩa s ố 4 và đoạn Alu chèn vào trong đoạn vô nghĩa số 7 và cùng với nhau chúng đ ược g ọi là ph ức h ợp PROGINS (24). Cả hai hiện tượng đa hình +331 G/A và hiện tượng đa hình PROGINS đã dược nghiên cứu tỉ mỉ trong mối quan hệ với nguy c ơ ung th ư vú nh ưng không mang l ại k ết quả cuối cùng (25-28). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu tỉ mỉ có hay không hi ện t ượng đa hình trong những gen ERS1 và PGR làm bớt tác động của việc sử dụng liệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh. Vật liệu và phương pháp Nghiên cứu quần thể: những phụ nữ đã được chọn từ nghiên cứu của Prospect-EPIC (29) và EPIC-Norfolk (30), một nhóm người Hà Lan và m ột nhóm người Anh, c ả hai nhóm tham gia vào Tổ chức nghiên cứu về ung thư và dinh dưỡng trong t ương lai c ủa ng ười Châu Âu (EPIC; ref. 31). Giữa hai năm 1993 và 1997, những người tham gia đ ược khám s ức kho ẻ, đã ghi ra những cách sống và thực phẩm thường xuyên sử dụng vào bảng câu h ỏi đi ều tra (32, 33), và được lấy một mẫu máu. Khi kết thúc tất cả các giai đo ạn, 17.357 phụ n ữ đã được bao gồm từ Prospect-EPIC và 16.744 phụ nữ và 13.698 đàn ông đã được tính đến trong EPIC- Norfolk. Tất cả những người tham gia đều đã cam kết bằng mi ệng hay vi ết ra là đ ồng ý và những nghiên cứu này đã được phê chuẩn của uỷ ban về đạo đức c ủa đ ịa ph ương. Kho ảng chừng 5 năm sau khi tuyển dụng, những người tham gia trong c ả hai nhóm đã ghi vào m ột bảng câu hỏi điều tra tiếp tục. Ngoài những dữ li ệu từ b ảng câu h ỏi đi ều tra, nh ững nhũ ảnh liên tục có giá trị đối với các phụ nữ xuyên su ốt những chương trình chi ếu phim v ề ung th ư vú của địa phương. Dữ liệu tham khảo giống như bảng câu hỏi điều tra ti ếp tục th ường hay thu đ ược trong việc sử dụng liệu pháp hormone hậu mãn kinh. Vi ệc sử d ụng li ệu pháp hormone đ ược định nghĩa là sử dụng những hormone cho các chứng b ệnh mãn kinh. C ả hai b ảng câu h ỏi điều tra đã bao gồm những câu hỏi cho các thời kỳ tại thời đi ểm mà người ph ụ n ữ b ắt đ ầu và Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006
  3. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh kết thúc sử dụng liệu pháp hormone. Những người sử dụng li ệu pháp hormone đ ược đ ịnh nghĩa rõ ràng là những phụ nữ này, những người gián ti ếp trong d ữ li ệu tham khảo ho ặc những bảng câu hỏi điều tra tiếp tục rằng họ luôn luôn sử dụng li ệu pháp hormone. Nh ững người không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone được định nghĩa là nh ững ng ười ph ụ n ữ này những người gián tiếp trong cả hai bảng câu hỏi đi ều tra r ằng h ọ không bao gi ờ s ử d ụng li ệu pháp hormone. Những người luôn luôn sử dụng liệu pháp hormone là thích hợp n ếu m ột b ộ phim nhũ ảnh trước khi sử dụng liệu pháp hormone và nhũ ảnh thứ hai trong khi s ử d ụng li ệu pháp hormone có thể sử dụng được. Những người không bao giờ sử dụng li ệu pháp hormone cũng giống như những người sử dụng liệu pháp hormone trong m ột năm c ủa nhũ ảnh, s ự kéo dài khoảng thời gian giữa những lần chụp nhũ ảnh, và năm ra đ ời, theo cách đó hai nhũ ảnh v ới khoảng chừng khoảng thời gian giống nhau đã được lựa chọn vào nhóm những ng ười không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone. Những người sử dụng li ệu pháp hormone cũng nh ư những người không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone đều loại trừ khả năng h ọ sử d ụng những biện pháp tránh thai vào thời điểm chụp nhũ ảnh đầu tiên ho ặc khi h ọ ch ẩn đoán ung thư vú sớm hoặc trong hai năm khi chụp nhũ ảnh thứ hai. Lý do cho việc này là các hormone trong những biện pháp tránh thai hoặc sự hiện diện của một khối u có thể ảnh hưởng tới mật độ trong các nhũ ảnh. Các nhũ ảnh đã được chọn lựa từ 620 người sử d ụng li ệu pháp hormone và 620 người không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone từ Prospect-EPIC và t ừ 175 người sử dụng liệu pháp hormone và 161 người không bao gi ờ s ử dụng li ệu pháp hormone t ừ EPIC-Norfolk. Những mẫu máu có giá trị sử dụng từ tất cả nh ững ph ụ n ữ này tr ừ 18 ng ười sử dụng liệu pháp hormone và 15 người không bao giờ sử dụng li ệu pháp hormone t ừ EPIC- Norfolk. Phân tích di truyền. Trong nhóm Prospect-EPIC, DNA bộ gen được tách chiết từ WBC s ử dụng bộ kit mini QIAamp DNA máu (Qiagen Benelux B.V., Venlo, Hà Lan) theo l ời ch ỉ d ẫn của nhà sản xuất. Trong nhóm EPIC-Norfolk, DNA bộ gen được tách chiết nguyên vẹn từ mẫu máu sử dụng phương pháp phenol-chloroform bởi Whatman International (Ely, V ương qu ốc Anh). DNA cung cấp từ hai nhóm đã được định lượng sử dụng m ột phẩm nhu ộm huỳnh quang (PicoGreen, Liên hợp khảo sát phân tử, Eugen, OR) và những m ẫu đ ược làm cô đ ặc t ới cu ối cùng là 5 ng/µL (Prospect-EPIC) hoặc 4 ng/µL (EPIC-Norfolk). Kiểu di truyền đã hoàn tất được sử dụng công nghệ giải mã gen Taqman SNP (H ệ thống sinh học ứng dụng, thành phố Foster, CA). Mồi và cực dò được thi ết kế hoàn toàn b ởi nhà sản xuất (những chuỗi có thể sử dụng tuỳ theo yêu cầu), và ph ản ứng đ ược hoàn thành theo quy trình của nhà sản xuất. Những mẫu được phân loại như PP, Pp, ho ặc pp (t ương ứng với những kiểu gen CC, CT, và TT của PvuII, theo th ứ t ự); XX, Xx ho ặc xx ( ứng v ới nh ững kiểu gen GG, GA, và AA của XbaI, theo thứ tự); GG, GA, và AA cho ki ểu gen +331 G/A; và CC, CT, và TT cho kiểu gen PROGINS. Thí nghiệm này được lặp lại trên nhi ều m ẫu v ới ki ểu gen thiếu như ban đầu. Sauk hi lặp lại PCR , t ỉ lệ phần trăm của nh ững m ẫu ở d ưới cùng là 0,5% (7/1543) cho kiểu gen PvuII, 0,2% (3/1543) cho kiểu gen XbaI, 2,9% (45/1543) cho ki ểu gen +331 G/A, và 2,4% cho kiểu gen PROGINS. Phân tích mật độ nhũ ảnh. Mật độ nhũ ảnh quyết định việc chụp nhũ ảnh theo góc xiên từ một bên, việc này là một cách thông thường trong vi ệc chụp phim v ề ung th ư vú ở Hà Lan và Vương quốc Anh. Trước đây nó được coi là hình chụp cân xứng của mật độ trong nhũ ảnh trên góc nhìn từ phía sau sọ và cách quan sát từ bên trái và bên phải có tương quan chắc ch ắn Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006
  4. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh với nhau và thể hiện thông tin về mật độ nhũ ảnh là đầy đủ hơn so với m ột cách nhìn đ ơn l ẻ. Mật độ nhũ ảnh đã được quyết định chụp từ bên trái cho tất cả những phụ nữ. Sau khi số hoá những phim sử dụng một máy quét phim laser (Lumiscan 50, Lumisys cho Prospect-EPIC, và Lumiscan 85, Lumisys cho EPIC-Norfolk), m ật đ ộ nhũ ảnh đ ược xác định số lượng sử dụng một máy tính hỗ trợ phương pháp cơ bản dựa trên m ức li ều l ượng bức xạ trong nhũ ảnh đã được số hoá (35). Với mỗi bức ảnh, đầu tiên máy đ ọc đ ặt m ột đi ểm bắt đầu được xác định rõ nằm bên ngoài đường ranh gi ới c ủa vú và phân bi ệt gi ữa vùng t ối bên ngoài vú và vùng sáng ở trong vú. Một đi ểm bắt đầu khác đ ược đặt xác đ ịnh trong vùng mô dày đặc bên trong vú, cái đó là vùng mô sáng có thể nhìn th ấy trong nhũ ảnh. Sau đó chương trình xác định số lượng của những điểm ảnh toàn bộ bên trong vùng vú và bên trong vùng dày đặc và tính toán tỉ lệ phần trăm của vùng mô dày đặc bên trong vú, lấy vùng dày đặc chia cho tổng toàn bộ vùng vú và nhân với 100. Trong tài li ệu, tỉ lệ phần trăm c ủa vùng mô dày đặc, cái đó là một tiêu chuẩn để dánh giá vùng mô dày đặc, h ầu hết đ ều sử d ụng. Tuy nhiên, nó có thể thích hợp hơn cho việc nghiên c ứu s ố lượng xác th ực c ủa mô dày đ ặc, cái đó gồm có mô liên kết và biểu mô đã được coi như mô dích c ủa ung th ư vú. Vì th ế, nh ững k ết quả hiện tại trên cả hai nhóm chắc chắn liên quan đến tiêu chuẩn để đánh giá m ật đ ộ nhũ ảnh, chúng tôi dựa vào “tỉ lệ phần trăm về mật độ” và “vùng dày đặc”, theo thứ tự. Những nhũ ảnh từ Propect-EPIC (Hà Lan) và EPIC-Norfolk (Vương qu ốc Anh) đã được đọc tách biệt nhau nhưng cả hai được đọc bởi những giám sát viên gi ống nhau (F.J.B van Duijnhoven). Họ đã đọc trong những tập hợp c ủa 68 (Vương qu ốc Anh) và 70 (Hà Lan) những bức ảnh đã được sắp xếp của cả hai nhóm các nhũ ảnh từ 34 hoặc 35 được lựa ch ọn một cách ngẫu nhiên. Những đánh giá đáng tin c ậy c ủa người đ ọc trong hai t ập h ợp trong th ư viện của 68 (Vương quốc Anh) và 70 (Hà Lan) những bức ảnh đã đ ược t ạo ra, cái đó g ồm có những nhũ ảnh đã được lựa chọn một cách ngẫu nhiên. Tập h ợp th ư vi ện gi ống nh ư này đã được đọc trước tập hợp đầu tiên, sau đó là tập hợp cuối cùng, và vào th ời gian đặc bi ệt khác nhau giữa các tập hợp, cái đó không rõ ràng cho người đ ọc. Nh ững b ức ảnh trong t ập h ợp th ư viện được sắp đặt ngẫu nhiên trong mọi th ời gian, họ đ ọc th ầm đ ể ngăn c ản các giám sát viên nhận ra tập hợp này. Một số trung bình bên trong lớp có hệ số tương quan là 0,88 (phạm vi 0,82-0,93) cho vùng dày đặc và 0,94 (phạm vi 0,91-0,95) cho tỉ lệ phần trăm v ề mật đ ộ đã đạt được giữa những lần đọc lặp lại. Những kết quả này có th ể so sánh đ ược v ới nh ững nghiên cứu trước đó sử dụng cùng một phương pháp (35). Phân tích dữ liệu. Phân bố của những nhân tố gây nguy cơ ung thư vú tại đường chuẩn cho những người sử dụng liệu pháp hormone và những người không bao gi ờ sử d ụng li ệu pháp hormone từ Prospect-EPIC và EPIC-Norfolk là như nhau, sử dụng những giá tr ị trung bình v ới SDs, những giá trị trung bình với phạm vi hoặc những tần số (tại đi ểm thích h ợp). Nh ững s ự khác biệt đã được kiểm tra bằng kiểm tra t (t test) của sinh viên, ki ểm tra Mann-Whitney, hoặc phân tích χ2. Tình trạng mãn kinh đã được phân loại trong tiền mãn kinh cùng v ới gần mãn kinh ngược với hậu mãn kinh. Những phụ n ữ đã đ ược coi nh ư nh ững ph ụ n ữ ti ền mãn kinh khi họ vẫn có kinh nguyệt và không sử dụng nh ững bi ện pháp tránh thai ho ặc nh ững hormone khác. Những phụ được coi như là những phụ n ữ hậu mãn kinh khi h ọ đã tr ải qua ít nhất 12 tháng liên tiếp bị mất kinh. Tất cả những phụ nữ khác đ ược coi nh ư là nh ững ph ụ n ữ gần mãn kinh. Tiền sử gia đình của bệnh ung thư vú được định nghĩa là có ít nh ất m ột m ẹ hoặc một chị gái được chẩn đoán bị bệnh ung thư vú. Hút thuốc lá được phân lo ại thành những tập hợp theo năm, cái đó được định nghĩa là s ố trung bình c ủa nh ững đi ếu thu ốc cho mỗi ngày chia với 25 và nhân lên với những năm hút thu ốc lá. Lượng r ượu u ống vào đ ược đo bằng số gram rượu cho một ngày và phân ra trong một điều kiện gần đúng. Hoạt động của cơ Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006
  5. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh thể được chia ra làm bốn mức, cái đó bắt nguồn từ hoạt đ ộng c ủa c ơ th ể tuỳ theo ngh ề nghiệp cùng với thời gian tham gia theo một chu kỳ và các bài tập giải trí cơ thể khác (36). Những sự phân bố kiểu gen được theo dõi so sánh nét tương đ ồng v ới nh ững đi ểm mong đợi bên dưới của trạng thái cân bằng Hardy-Weinberg, thực hi ện χ 2 test tốt nhất với tham số tự do bậc một. Sự thay đổi chắc chắn trong tỉ lệ phần trăm về mật độ và vùng dày đặc đã đ ược so sánh giữa những người sử dụng liệu pháp hormone và những người không bao gi ờ s ử d ụng liệu pháp hormone bằng phân tích hồi quy tuyến tính. Xác định rõ những thay đổi, m ật đ ộ nhũ ảnh trong nhũ ảnh thứ hai đã sử dụng như kết quả bi ến thiên và m ật đ ộ nhũ ảnh trong nhũ ảnh đầu tiên đã bao gồm như là một đồng bi ến trong mô hình không thích ứng. M ật đ ộ nhũ ảnh trung bình trong nhũ ảnh thứ hai được tính toán từ mô hình và s ự thay đ ổi m ật đ ộ đã được tính toán bằng cách trừ đi mật độ nhũ ảnh trung bình trong nhũ ảnh đầu tiên, t ừ nh ững con số của những người sử dụng liệu pháp hormone và những người không bao gi ờ s ử d ụng liệu pháp hormone tách biệt nhau. Điều tra sự thay đổi ảnh hưởng ti ềm tàng, nh ững k ết qu ả đã được phân tầng bởi kiểu gen PvuII (PP ngược với Pp và pp), kiểu gen XbaI (XX ngược với Xx và xx), kiểu gen +331 G/A (GG ngược với GA và AA), và kiểu gen PROGINS (CC ng ược với CT và TT).Những phụ nữ với một hoặc hai bản sao c ủa alen (PvuII) và nh ững cái này v ới một hoặc hai bản sao của alen x (XbaI) được kết hợp trong m ột tầng, b ởi vì nh ững alen này liên quan với những mật độ vú cao (18) và nguy cơ ung thư vú cao (21). Ngoài ra, nh ững ph ụ nữ với một hoặc hai bản sao của alen A (+331 G/A) hoặc alen T (PROGINS) liên k ết trong một tầng với những con số nhỏ. Sự tương tác được ki ểm tra bằng t ổng s ản ph ẩm gi ới h ạn của việc sử dụng liệu pháp hormone (không/có) và những đối tượng (trong những h ạng m ục đã được đề cập ở trên) bằng mô hình hồi quy tuyến tính. Trong những mô hình đã được điều chỉnh thêm vào việc sử dụng li ệu pháp hormone (không/có) và mật độ nhũ ảnh trong nhũ ảnh đầu tiên, tu ổi tác, ch ỉ s ố kh ối l ượng c ơ th ể, tu ổi có kinh nguyệt, tình trạng (chưa sinh đẻ/đã có con), tình trạng mãn kinh (ti ền mãn kinh và gần mãn kinh, hậu mãn kinh), lịch sử gia đình về ung thư vú (không/có), vi ệc s ử d ụng các bi ện pháp tranh thai trước đó (không/có) hút thuốc lá (0,
  6. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh những người sử dụng liệu pháp hormone. Những người không bao gi ờ sử dụng li ệu pháp hormone có tần số sử dụng rượu ít hơn những người sử dụng liệu pháp hormone. Dữ liệu từ những nghiên cứu trước của chúng tôi cho thấy rằng sự sụt gi ảm giá tr ị trung bình thực sự trong tỉ lệ phần trăm về mật độ giữa các nhũ ảnh là 7,36% đối v ới những người không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone và 5,58% đ ối v ới nh ững ng ười s ử d ụng li ệu pháp hormone (sự khác biệt giữa hai nhóm là 1,78%; P < 0,01). Trong nghiên cứu này những thay đổi xác thực trong tỉ l ệ phần trăm v ề m ật đ ộ c ủa vi ệc s ử dụng liệu pháp hormone đã được phân tầng bởi kiểu gen (Bảng 2). Sự phân loại kiểu gen c ủa PvuII, XbaI, +331 G/A, và PROGINS theo sự cân bằng Hardy-Weinberg (giá tr ị P là 0,42; 0,33; 0,22; và 0,07; theo thứ tự). Tương ứng với toàn bộ những k ết qu ả c ủa chúng tôi, s ự gi ảm xuống trong mật độ của nhũ ảnh là sự thay đổi lớn cho những người không bao gi ờ s ử d ụng liệu pháp hormone sau đó là những người sử dụng liệu pháp hormone trong mọi l ớp tr ừ ra l ớp của những phụ nữ với một kiểu gen XX. Một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong s ự thay đổi tỉ lệ phần trăm về mật độ giữa những người sử dụng liệu pháp hormone và những người không bao giờ sử dụng liệu pháp hormone là thấy trong những ph ụ n ữ v ới ki ểu gen ESR1 PvuII Pp hoặc pp (2.24%; P < 0.01) nhưng không có nh ững cái đó v ới ki ểu gen PP (0.90%; P = 0.47). Tương tự, những tác động của liệu pháp hormone lên tỉ lệ phần trăm m ật đ ộ đã đ ược theo dõi trong những phụ nữ có kiểu gen ESR1 XbaI Xx ho ặc xx (2.20%; P < 0.01), nh ưng không có những cái đó với kiểu gen XX (_0.65%; P = 0.70). Ngoài ra, nh ững ảnh h ưởng đã thấy được trên những phụ nữ với kiểu gen PGR +331 GG (2.04%; P < 0.01), nhưng không có những cái đó với kiểu gen GA hoặc AA (0.98%; P = 0.53). Sự khác nhau trong sự thay đổi có ý nghĩa thống kê trong cả hai lớp của hiện tượng đa hình PROGINS. Không có gì c ủa nh ững s ự tương tác của việc sử dụng liệu pháp hormone và các đối tượng trong b ảng 2 mang ý nghĩa thống kê. Sự thay đổi xác thực bằng việc sử dụng liệu pháp thống kê và bằng những lớp này cũng quyết định cho vùng dày đặc thay cho tỉ lệ phần trăm mật độ. Nh ững k ết qu ả t ương t ự cũng được tìm thấy trong lớp của các kiểu gen (dữ liệu không được trình bày). Thảo luận Những kết quả của nghiên cứu này đã đề xuất rằng vi ệc s ử d ụng li ệu pháp hormone không ảnh hưởng đến mật độ nhũ ảnh trong những phụ nữ với kiểu gen là ERS1 PP ho ặc XX, nhưng việc đó làm chậm lại quá trình phức tạp trong những phụ n ữ có m ột ho ặc hai b ản sao của alen p hoặc alen x. Tương tự, việc sử dụng liệu pháp hormone không th ấy có s ự ảnh hưởng trên mật độ nhũ ảnh trong những phụ nữ có một hoặc hai bản sao c ủa alen +331 A, nhưng ngược lại trong những phụ nữ có kiểu gen GG. Hi ện tượng đa hình PROGINS trong PGR không thấy làm cho những phụ nữ nhạy cảm hơn với những tác đ ộng c ủa vi ệc s ử d ụng liệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tập trung vào những gen đó có th ể làm cho nh ững người phụ nữ nhạy cảm hơn với những tác động của việc sử dụng li ệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh. Duy nhất một nghiên cứu khác có báo cáo những k ết qu ả trên hi ện t ượng đa hình về khía cạnh này. Lord và cộng sự (37) đã tìm ra được một sự tương tác có ý nghĩa th ống kê giữa việc kết hợp việc sử dụng liệu pháp hormone và hi ện tượng đa hình CYP1B1 cũng như là hiện tượng đa hình AKR1C4 trong mối quan hệ với nh ững thay đ ổi trong m ật đ ộ nhũ ảnh. Những hiện tượng đa hình trong nghiên cứu này đã được xác định trên nh ững gen cái đó đã bao gồm trong sự biến dưỡng hormone, nhưng ngược lại những hi ện tượng đa hình trong Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006
  7. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh nghiên cứu của chúng tôi đã xác định được trong những gen cái đó là mã c ủa nh ững th ụ th ể hormone. Trong một nghiên cứu khác đã nghiên cứu tỉ mỉ sự tương tác c ủa vi ệc sử dụng li ệu pháp hormone với những kiểu gen thụ thể hormone nam trong sự liên quan t ới m ật đ ộ nhũ ảnh (38). Tuy nhiên, nghiên cứu này đã không xác định được nh ững sự thay đ ổi trong m ật đ ộ, nhưng đơn thuần là mật độ được đo lường tại một đi ểm trong m ột th ời gian. Lillie và c ộng sự (38) đã báo cáo rằng trong những người sử dụng kết hợp với li ệu pháp hormone, những phụ nữ với một tần số cao của các đoạn dài lặp lại CAG có ý nghĩa th ống kê cao, có nghĩa là tỉ lệ phần trăm về mật độ lớn hơn những người phụ nữ với một tần số thấp của các đo ạn lặp lại này. Những kết quả từ nghiên cứu này, cùng với những kết quả của chúng tôi, cho biết rằng những khác biệt của những gen thụ thể hormone có thể làm cho những người ph ụ n ữ nhạy cảm hơn với sự tác động của việc sử dụng liệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh. Sự giải nghĩa phân tử của những phát hiện của chúng tôi là không d ễ hi ểu m ột cách trọn vẹn. Hai nghiên cứu đều đưa ra những giả thi ết rằng alen P ERS1 PvuII làm tăng s ự phiên mã ESR1 (39, 40), nhưng ngược lại những nghiên cứu khác ch ỉ ra rằng alen p PvuII và alen x XbaI làm tăng sự phiên mã của ESR1 (41). Những k ết qu ả này cho bi ết r ằng nh ững hiện tượng đa hình PvuII và XbaI bao hàm những sản phẩm của ERS1, nhưng ch ức năng c ủa chất chiết cần thiết được làm cho dễ hiểu. Alen +331 A (24) và alen PROGINS T (42) đã gián tiếp làm tăng sự phiên mã c ủa PGR. Trong lý thuyết này, một số sẽ cho rằng tác động việc sử dụng li ệu pháp hormone sẽ là l ớn nh ất trong những phụ nữ khác biệt, kết quả đó trong một sự biểu hiện cao c ủa thụ thể. Những kết quả cho hiện tượng đa hình +331 G/A, tuy nhiên, cho thấy rằng nh ững tác đ ộng c ủa vi ệc s ử dụng liệu pháp hormone chỉ thấy trong những người phụ n ữ với alen G, cái nào đã có liên k ết với sự biểu hiện thấp của PGR. Ngoài ra, hiện tượng đa hình PROGINS không th ấy làm cho những người phụ nữ nhạy cảm hơn với những tác động của việc sử dụng liệu pháp hormone. Những kết quả của chúng tôi không thấy phù hợp với những gì đã đ ược cho là n ền t ảng c ủa những nghiên cứu về mặt chức năng kể trên. Tuy nhiên, nó sẽ đ ược gi ữ trong trí nh ớ nh ư là về mặt chức năng của hiện tượng đa hình +331 G/A cũng như là hi ện t ượng đa hình PROGINS chỉ được khám phá trong nghiên cứu này. Vì thế, nghiên c ứu xa h ơn n ữa v ề m ặt phân tử là cần thiết để cung cấp một sự giải nghĩa cho những khám phá trong nghiên c ứu c ủa chúng tôi. Những điểm mạnh trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm bản phác th ảo theo chi ều dọc và sử dụng một phương pháp đo lường mật độ liên tục. Hơn nữa, nghiên cứu đ ược theo dõi của chúng tôi mang lại cơ hội nghiên cứu tỉ mỉ có hay không những đ ặc đi ểm tác d ụng lên hiệu quả của việc sử dụng liệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh trong nh ững ph ụ n ữ, những người sử dụng liệu pháp hormone trong đời sống th ực sự. Nh ư vi ệc ph ản đ ối nh ững thử nghiệm lâm sàng, ở nơi mà những phụ nữ đượcchọn lựa m ột cách ngẫu nhiên đ ược nh ận giả dược hoặc một chế độ ăn uống theo liệu pháp hormone, những phụ nữ trong nghiên cứu được theo dõi đã quy định việc sử dụng liệu pháp hormone bởi vì m ột sự ch ỉ dẫn v ề cách dùng thuốc. Bởi vì những bối cảnh khác nhau của chúng, tác đ ộng c ủa li ệu pháp hormone có thể không giống nhau trong những người phụ nữ này (43). Bảng 1: Những nhân tố gây ung thư vú theo việc sử dụng liệu pháp hormone Những nhân tố gây ung thư vú Không sử dụng Sử dụng P liệu pháp hormone (n = 781) liệu pháp hormone (n = 795) GTTB (SD)/ Điểm giữa(miền) GTTB (SD)/ Điểm giữa(miền) Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006
  8. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh Tuổi khảo sát (năm) 55.4 (4.3) 55.7 (4.3) 0.22 Chỉ số khối cơ thể (kg/m2) 25.7 (3.7) 25.5 (3.7) 0.16 Tuổi bắt đầu có kinh nguyệt (năm) 13.2 (1.5) 13.5 (2.1)
  9. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh β+ P Không sử dụng liệu pháp Sử dụng liệu pháp hormone (n = 713) hormone (n = 721) Thay đổi mật độ (n) Thay đổi mật độ (n) Thụ thể estrogen PvuII PP 0.90 0.47 -7.47 (147) -6.57 (167) Pp/pp 2.24
  10. Gen, Liệu pháp hormone, và Mật độ nhũ ảnh 46). Nhận biết được phân nhóm nhạy cảm nhất với tác động c ủa li ệu pháp hormone trên m ật độ nhũ ảnh là rất quan trọng. Khi những phân nhóm này đã thành l ập, hành đ ộng đ ặc tr ưng có thể hướng vào những phụ nữ với tính nhạy cảm cao. Ví dụ, những người ph ụ n ữ này có th ể phản đối đúng đắn về việc sử dụng liệu pháp hormone hoặc khi họ sử dụng li ệu pháp hormone có thể được hướng dẫn một cách than mật để thấy cách những mô vú phản ứng l ại như thế nào. Cuối cùng những kết quả của chúng tôi đề xuất rằng hiện tượng đa hình trong nh ững gen ERS1 và PGR có thể thay đổi mối quan hệ giữa việc sử dụng li ệu pháp hormone và m ật độ nhũ ảnh. Những cái này có thể cung cấp một sự giải thích cho sự quan sát nh ững đi ểm khác biệt nhau giữa các cá thể trong những ảnh hưởng c ủa vi ệc s ử d ụng li ệu pháp hormone trên mật độ nhũ ảnh và được cho là nguy cơ gây ung thư vú. Lời cảm ơn Chúng tôi cảm ơn Dr. Norman Boyd vì sự huấn luyện trong vi ệc dạy v ề m ật đ ộ nhũ ảnh và Prof. Martin Yaffe và những kiến thức của ông vì sự ủng hộ về kỹ thuật c ủa phần mềm máy tính hỗ trợ quyết định mật độ nhũ ảnh; Stichting Preventicon, ‘‘Dự án Vereniging van Vriendinnen van het DOM,’’ và Đơn vị chụp nhũ ảnh Norwich vì đã làm nên những nhũ ảnh có giá trị từ tất cả những người tham gia; Robert Luben và Bernard Slotboom vì đã h ỗ tr ợ trong việc chọn lựa những quần thể cho nghiên cứu; Iqbal Warsi, Jose´ Drijvers, Joke Metselaar-van den Bos, Bert Rodenburg, và Jelmer Hoefakker vì đã hỗ trợ xác định và chọn lựa những nhũ ảnh; Arjan Barendrecht vì đã hỗ trợ đo lường sự cô đặc DNA; và Pascal Arp vì s ự h ỗ tr ợ c ủa ông trong thí nghiệm Taqman PCR. Tài liệu tham khảo Nghiên cứu Marker sinh học dịch tễ ung thư 2006; 15/03/2006

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

Đồng bộ tài khoản