Chuyển hóa xenobiotic.Ths. Bựi Bỏ Minh...M ở đ ầu.- Cơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài...- Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, … - Nghiên cứu chuyển
AMBIENT/
Chủ đề:
Nội dung Text: Bài giảng: Chuyển hóa Xenobiotic
- Chuyển hóa xenobiotic
Ths. Bựi Bỏ Minh
- M ở đ ầu
- Cơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài.
- Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, …
- Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống độc,
sử dụng thuốc an toàn hiệu quả.
- CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC
1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic
3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào
4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
và ý nghĩa.
- 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
XENOBIOTIC
Hấp thu
Các Tổ chức Hệ tuần Gan Cq bài tiết
hoàn
Phân bố Chuyển hóa Thải trừ
Tác dụng lên các cơ quan
Độc tính Hiệu quả điều
trị
- 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.1. Hấp thu (Absorption)
Xenobiotic xõm nhập qua đường tiờu húa, hụ hấp, da-niờm mạc,
tiờm truyền,….
Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của
xenobiotic,…
Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ.
- 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.2. Phõn bố (Distribution)
Tựy thuộc tớnh chất: ớt tan trong nước, ưa lipid sẽ vào cơ quan
nhiều lipid, vd như chloroform, hexobarbital
Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT
(albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein:
-Càng ớt tan trong nước thỡ gắn với protein HT càng nhiều.
-Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein
Xenobiotic + Protein HT Xenobiotic-protein
Dạng tự do là dạng hoạt động (tỏc dụng hoặc độc tớnh).
- Cú sự cạnh tranh giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein:
vớ dụ Tolbutamid - Phenylbutazon
- Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT
- 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.3. Chuyển hóa (Metabolism)
Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan giảm chuyển hóa
Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính.
Thường gồm 2 giai đoạn (phase):
Phase 1 Phase 2
X ──────→ X-OH ──────→ X-O-CO-R
Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải
- Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,… để tạo ra các
nhóm chức như –OH; =O; -SH; -NH2 dễ liên hợp.
Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng.
Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên.
- Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để
tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải.
- 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.4. Thải trừ (Elimination)
Chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân, mồ hôi, hơi thở,…
- Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước
tiểu.
- Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào
thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân.
“thời gian bán thải” (T1/2) là thời gian để thải một nửa lượng
chất so với ban đầu.
Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận.
Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính.
- CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC
1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic
3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào
4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
và ý nghĩa.
- 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic
Giai đoạn 1: các phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức.
- Phản ứng thủy phân
Cholinesterase
Acetylcholin + H2O ──→ Cholin + Acetic
- Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol
Cl3C-CHO ──→ Cl3C-CH2-OH
- Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa (gắn gốc –OH)
Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol
Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol
Oxy hóa-O-khử alkyl: Phenacetin Paracetamol
CH3-CO-NH-C6H5-O-C2H5 CH3-CO-NH-C6H5-OH
Oxy hóa-N-khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam
Khử amin oxy hóa: amphetamin Phenylaceton + NH3
C6H5-CH2-CH-CH3 C6H5-CH2-C-CH3 + NH3
NH O
- 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic
Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp.
- Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động là UDPGA
(uridyldiphosphoglucuronic acid).
G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP
UDPG dehydrogenase
2NAD 2NADH2
UDPG ───────→ UDPGA
UDP-Glucuronyltransferase
UDPGA + X-OH ─────→ X-glucuronid + UDP
Ví dụ: UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP
- Liên hợp với sulfonic:
Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid
- Liên hợp với acetic: acid paraaminobenzoic, các sulfamid.
Ngoại lệ: acetylsulfamid không độc, khó tan uống nhiều nước
- CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC
Mở đầu
1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic
3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào
4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
và ý nghĩa.
- 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế
bào
3.1. Enzym: Enzym thường có: chuyển hóa G, L, P
Enzym chuyển hóa xenobiotic
§Æc tÝnh E th-ê ng c ã E xe no b io tic
Cơ chất Quen Lạ
Số lượng Nhiều Ít
Tính đặc hiệu Cao Thấp
Tính cảm ứng Không rõ Rất rõ, quan trọng
Khu trú Rộng Microsome
Đk tổ hợp Không bắt buộc Bắt buộc
Vỏ phospholipid Không cần thiết Cần thiết
Vai trò chính Chuyển hóa các chất, Khử độc
cung cấp năng lượng
- 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế
bào
3.2. Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa xenobiotic
Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO:
Cytochrom P450, enzym có CoE là NADPH, FADH, Cyt B5.
-Cytochrom P450 : vai trò chính
-Đỉnh hấp thụ cực đại ở 450 nm khi gắn với CO
-2 dạng phổ khi gắn xenobiotic:
Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở
420nm
OD
Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực Loạii ở 420nm.
đạ
1
có 2 trung tâm hoạt động.
Loại 2
390 420 λ (nm)
- 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế
bào
3.2. Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa
xenobiotic
-Các enzym có CoE là NADPH2, FADH2:
Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000
Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P450
-ở gan: trực tiếp
-ở thượng thận: cần 1 protein trung gian chứa Fe và S.
-Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như
là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P450-reductase
để điều hòa chuyển hóa xenobiotic.
- 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế
bào
3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic:
-Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric,.. tăng chuyển
hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết
giảm tác dụng của các thuốc này.
-Chất ức chế: chloramphenicol làm tăng tác dụng của
sulfamid
-Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng
(VD phenobarbital) nhờn thuốc
- 3.4. Chu trình phản ứng của Cyt.P450
1- Gắn cơ chất vào Cyt.P450:
Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc
2. Khử lần 1: NADP+ H+ NADP+
Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc Cyt.P450(Fe+2)-Thuốc
3. Gắn oxygen tạo phức tam phân:
Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2)
Thuốc Thuốc-O2
4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P450 - (Fe+2):
Cyt.P450 - (Fe+2)2 2H+ H2Cyt.PThuốc- +3)
O
Thuốc-O 450 - (Fe
450
OH
5. Giải phóng Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P450 : +3)
Cyt.P 450 (Fe
Cyt.P450 -ốc- +3)
Thu (Fe + Thuốc-OH
OH
- 1- Gắn cơ chất-> Cyt.P450 2- khử lần 1-> P450-Thuốc
3- Gắn O2 -> P450-Thuốc-O2 4- khử lần 2 -> P450-Thuốc-OH
5- Giải phóng P450 ban đầu, Thuốc-OH
- CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC
Mở đầu
1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic
3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào
4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
và ý nghĩa.
- 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa
xenobiotic và ý nghĩa.
4.1. Tuổi
- Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó
chuyển hóa, đào thải xenobiotic.
- Trẻ sơ sinh (đb thiếu tháng) có hệ enzym chưa hoàn thiện,
chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị ngộ
độc.
4.2. Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới.
4.3. Tình trạng bệnh lý
- Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư
tăng phần xenobiotic tự do dễ ngộ độc.
- Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan.
- Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính.
Phải giảm liều dùng thuốc.
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
