Giáo Trình Bệnh lý Gan Do Thuốc

Chia sẻ: Than Kha Tu | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:12

0
211
lượt xem
120
download

Giáo Trình Bệnh lý Gan Do Thuốc

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Thuốc là một nguyên nhân quan trọng thường gây tổn thương gan. Điều này không gây ngạc nhiên, vì gan là cơ quan chủ yếu trong việc thanh lọc, biến đổi sinh học và đào thải thuốc. Các bất thường bao gồm một phổ bệnh lý rộng từ những thay đổi nhỏ không đặc hiệu đến tình trạng hoại tử gan tối cấp.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Giáo Trình Bệnh lý Gan Do Thuốc

  1. Bệnh lý Gan Do Thuốc Thuốc là một nguyên nhân quan trọng thường gây tổn thương gan. Điều này không gây ngạc nhiên, vì gan là cơ quan chủ yếu trong việc thanh lọc, biến đổi sinh học và đào thải thuốc. Các bất thường bao gồm một phổ bệnh lý rộng từ những thay đổi nhỏ không đặc hiệu đến tình trạng hoại tử gan tối cấp. - Tuy nhiên 2 biến chứng quan trọng nhất lại chính là viêm cấp và ứ mật, bệnh cảnh rất giống với viêm gan siêu vi và tắc nghẽn đường mật. - Một số bệnh cảnh cấp tính và mạn tính khác cũng có thể xảy ra. - Bệnh gan do thuốc khá phức tạp, đa dạng với nhiều biểu hiện khác nhau, và có thể tương tự về mặt lâm sàng với rất nhiều bệnh lý gan khác. - Sinh bệnh học thay đổi tuỳ theo tác nhân gây hại, và thường không được hiểu rõ trong đa số các trường hợp. - Đôi khi thuốc hoặc một trong các chất chuyển hoá của nó gây độc trực tiếp lên các màng của gan. Kiểu tổn thương này có thể dự báo trước được và tuỳ thuộc liều lượng, nhưng lại tương đối hiếm gặp.
  2. H1- Sinh bệnh học của viêm gan do thuốc: Thuốc-> Men CYP450->Các chất chuyển hoá nguy hại->Thiếu hụt glutathione->stress oxyd hoá->Hoại tử tế bào-> các chất trung gian gây độc hoặc bảo vệ gan-> Tiếp tục tổn thương mô gan hoặc tái tạo mô gan. - Rất thường xuyên hơn, tổn thương xảy ra không thể dự báo trước và không liên quan đến liều lượng, trong một thiểu số bệnh nhân dùng thuốc. Trong những trường hợp đó, nguyên nhân có thể là các yếu tố thuận lợi về mặt di truyền hoặc phản ứng bất thường của cá thể (idiosyncratic) với thuốc. - Phản ứng quá mẫn tự miễn (immune hypersensitivity) cũng đã được đề cập đến, tuy nhiên chỉ một thiểu số trường hợp là có đi kèm với những chứng cứ về phản ứng miễn dịch như phát ban, viêm đa khớp và tăng eosinophil. Nhiều trường hợp được xem là quá mẫn (putative hypersensitivity) có thể do các chất chuyển hoá trung gian của thuốc gây độc ở một số rất ít người nhạy cảm. Trong đa số trường hợp, nguyên nhân của sự nhạy cảm cá thể không được biết rõ, và sinh bệnh học chính xác của tổn thương gan vẫn còn chưa rõ ràng. - Để chẩn đoán trước hết cần phải hỏi kỹ lưỡng về tất cả các loại thuốc mà người bệnh đã dùng, bao gồm những thuốc mua tự do, thuốc kê đơn và cả những loại thuốc cấm. Yếu tố thời gian cũng rất quan trọng trong những trường hợp rối loạn chức năng cấp: Tổn thương xảy ra điển hình trong vài ngày hoặc vài tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc. - Những phản ứng khác có liên quan đến tổn thương mạn tính và kín đáo, do đó cần có thời gian tiếp xúc với thuốc lâu dài, như trong trường hợp xơ hoá do methotrexate hoặc adenoma gan do dùng thuốc ngừa thai. - Sinh thiết gan đôi khi cung cấp những chứng cứ quan trọng trong một số trường hợp tổn thương do thuốc, nhưng đa phần thì tổn thương mô học thường không điển hình hoặc dễ nhầm với các tổn thương gan nguyên phát. Do đó, trong nhiều trường hợp, chẩn đoán tổn thương gan do thuốc thường khá mơ hồ hoặc không thể chứng minh, ngay cả sau khi đã được đánh giá rất kỹ lưỡng. - Tiên lượng thay đổi nhiều. Tổn thương cấp thường hồi phục sau khi ngưng loại thuốc gây tai biến, nhưng một số trường hợp hoại tử cấp nặng có thể dẫn đến tử
  3. vong hoặc hoá sẹo sau hoại tử. Đối với những trường hợp tổn thương mạn, tổn thương tế bào gan và viêm thường chấm dứt sau khi ngưng thuốc, nhưng các mô đã bị xơ hoá sẽ không thể hồi phục. - Không thầy thuốc nào có khả năng nhớ hết được vô số những tên thuốc có thể gây thương tổn gan. Tốt nhất là hãy cảnh giác thường xuyên về khả năng xảy ra tai biến, nắm vững các dạng tổn thương, và biết rõ những loại thuốc nào hay gây ra tai biến nhất. CÁC LOẠI THUỐC ĐÃ ĐƯỢC BÁO CÁO GÂY RA TỪ 5 TRƯỜNG HỢP VIÊM GAN CẤP KÈM SUY GAN TRỞ LÊN Aminosalicylic Acid, Isoflurane, Tannic Acid (Hemorhinol), Isoniazide (Rimifon), Tienilic Acid Ketoconazole (Nizoral), Valproic Acid (Depakine) Methoxyflurane Allopurinol (Zyloric) Methyldopa (Aldomet) Amiodarone (Cordarone)
  4. Minocyclin (Minocin) Amodiaquin Nitrofurantoin (Furadantine) Amoxicillin + Clavulanic Acid (Augmentin) Paracetamol (Dafalgan) Aspirin Pemoline Carbamazepine (Tegretol) Phenacemide Dactinomycine (Lyovac Cosmegen) Phenelzine Dantrolene (Dantrium) Phenobarbital (Gardénal) Dapsone Phenylbutazone Diclofenac (Voltaren) Piprofene Disulfirame (Antabuse) Propylthiouracil Enflurane
  5. Pyrazinamide (Tebrazid) Fluconazole (Diflucan) Sulfasalazine Flutamide Tetracycline Glafenine (Glifanan) Tribromoethanol Halothane Trichloroethylene Hycanthone Troglitazone Iproniazide Zidovudine Bảng dưới đây sẽ giúp phân loại một cách khách quan và nêu lên một số ví dụ về tổn thương gan do thuốc.
  6. A- TỔN THƯƠNG TẾ BÀO GAN CẤP Có ít nhất 2 dạng khác nhau, cả hai đều có đặc điểm lâm sàng và sinh hoá của phá huỷ tế bào gan cấp. 1- Hoại tử nhiễm độc - Tổn thương màng trực tiếp do thuốc hoặc chất chuyển hoá có độc tính. Do đó, có liên quan đến liều lượng và có thể dự báo trước ở bất cứ ai dùng một lượng thuốc
  7. đáng kể. Tổn thương mô học đôi khi rất đặc trưng – ví dụ, hoại tử từng vùng và hoá mỡ trong ngộ độc carbon tetrachloride. - Acetaminophen là một ví dụ quan trọng. Loại thuốc giảm đau sử dụng rộng rãi này được bài tiết chủ yếu dưới dạng vô hại, nhưng một phần lại được chuyển hoá bởi những microsome của gan và trở thành các chất chuyển hoá trung gian có độc tính. Bình thường chúng được đào thải an toàn bằng cách liên hợp với glutathione của gan, nhưng một liều đủ cao acetaminophen sẽ làm cạn kiệt các kho dự trữ glutathione có sẵn. Khi điều này xảy ra, các tế bào gan sẽ bị hoại tử do sự gắn kết của các chất trung gian có độc tính lên các phân tử lớn (macromolecules) của gan. - Ngưỡng gây độc cấp tính của acetaminophen đối với gan thường khoảng 10- 15 g; liều này rất cao so với liều lượng trung bình và thường chỉ được dùng khi có ý định tự tử. Tuy nhiên, những người nghiện rượu thường bị tổn thương với liều lượng thấp hơn nhiều, do hậu quả của tăng biến đổi microsom kết hợp với cạn kiệt glutathione do dinh dưỡng. Nên nghi ngờ nhiễm acetaminophen ở một người nghiện rượu có mức độ AST/ALT quá cao vì thường chúng rất hiếm khi vượt quá 300 µmol/L đối với những trường hợp viêm gan rượu không biến chứng. Một chỉ điểm khác cho ngộ độc acetaminophen là tăng trị số INR một cách bất thường. - Nhiễm độc gan điển hình do Acetaminophen chỉ xuất hiện rõ rệt sau khi uống thuốc từ 36 đến 48 giờ; đến lúc đó thì đã quá muộn để thay đổi diễn tiến. Điều may mắn là tổn thương có thể được ngăn chặn hiệu quả nếu điều trị sớm bằng N- acetylcysteine. Thuốc này giúp phục hồi lượng glutathione của gan. Muốn đạt hiệu quả, cần dùng N-acetylcysteine trong khoảng thời gian từ 10 đến 16 giờ sau khi uống acetaminophen. Tuy nhiên dùng N-acetylcysteine vẫn có thể có lợi sau khi đã uống acetaminophen từ 24 đến 36 giờ. - Để hướng dẫn việc điều trị, nên thực hiện biểu đồ có ba biến số: xác suất tổn thương gan, lượng acetaminophen trong máu và thời gian tính từ lúc uống acetaminophen.
  8. H2- Hình ảnh MRI viêm gan do thuốc: Hình trái : Dịch ổ bụng lượng ít (đầu mũi tên) , vách túi mật dày (mũi tên). Hình phải: chụp MRI đường mật, sỏi ống mật chủ được loại trừ Dày vách túi mật (đầu mũi tên). 2. Viêm gan cấp - Kiểu tổn thương này rất giống viêm gan siêu vi cấp về các mặt lâm sàng, sinh hoá và mô học. Khác với thể hoại tử nhiễm độc, nó xảy ra không thể dự báo trước được, không liên quan đến liều lượng và chỉ gây tổn thương ở một số rất ít người tiếp xúc với thuốc. Lý do của sự nhạy cảm cá thể này hiện chưa được biết rõ. Khá nhiều thuốc có thể gây ra kiểu tổn thương này: methyldopa, isoniazid và halothane là những ví dụ kinh điển; loại sau cùng thường chỉ gây tổn thương khi tiếp xúc với thuốc nhiều lần. Thỉnh thoảng cũng gặp những trường hợp viêm gan cấp do isoniazid, nhưng chỉ sau khi đã dùng thuốc vài tháng. Đây là một ngoại lệ cho quy luật về sự liên quan đến thời gian dùng thuốc, và có thể bỏ sót phản ứng độc hại của thuốc. B- Ứ ĐỌNG MẬT (Cholestasis) Kiểu phản ứng này cũng có ít nhất 2 dạng khác biệt. 1- Thể viêm
  9. Chlorpromazine, các phenothiazines và nhiều thuốc khác có thể gây phản ứng viêm hoại tử quanh khoảng cửa cấp (acute periportal necro-inflammatory reaction). Điều này đặc trưng về mặt lâm sàng và sinh hoá chủ yếu bởi những rối loạn ứ tắc mật và những nét đa dạng của phản ứng viêm đi kèm. Thường cần phải phân biệt với tắc nghẽn mật ngoài gan. 2. Thể thuần tuý Một số thuốc nội tiết steroid, nhất là các thuốc tránh thai uống và methyltestosterone, có thể gây ra rối loạn tương đối đơn thuần dòng chảy của mật mà không có hoặc có rất ít tổn thương tế bào gan đi kèm. Điều này có thể do phản ứng cá thể bất thường quá mức hay do tác động sinh lý của các nội tiết tố giới tính lên sự chuyển dịch trong các tiểu mật quản, có thể do yếu tố di truyền. Bệnh nhân bị ngứa ngáy tăng dần, tiểu sậm màu, và vàng da mà không có các triệu chứng hệ thống đi kèm. Xét nghiệm cho thấy ALP cao trong khi trị số AST/ALT bình thường hoặc tăng rất ít. Sinh thiết gan thường không phát hiện điều gì đáng chú ý ngoài sự tắc mật mô học. Những phụ nữ có phản ứng này khi uống thuốc tránh thai, thường cũng dễ bị tắc mật khi có thai, có thể do sự tương đồng trong cơ chế sinh bệnh.
  10. H3- Viêm gan do thuốc Erlotinib: AST và ALT giảm trong khi AP tiếp tục tăng dù đã ngưng thuốc Thuốc tránh thai uống còn đi kèm với những tác động khác trên hệ thống gan mật, tuy ít gặp hơn. Xin xem bảng dưới đây
  11. C- CÁC PHẢN ỨNG CẤP VÀ BÁN CẤP KHÁC Có những phản ứng gan do thuốc bao gồm sự pha trộn đa dạng của các tổn thương tế bào gan và bài tiết mật không phù hợp với bất cứ phạm trù bệnh nào đã nêu ở trên. Các yếu tố xét nghiệm và mô học thường thay đổi và không đặc hiệu. Đôi khi xảy ra phản ứng viêm dạng hạt (như với các sulfonamides), đi kèm với các yếu tố cấp và có tính chất hệ thống. Chẩn đoán phân biệt với các rối loạn nhiễm trùng dạng hạt (infective granulomatous disorder) có thể khó khăn. Một số ít thuốc có thể gây ra bệnh cảnh giống viêm gan rượu, gồm cả những yếu tố mô học điển hình (ví dụ, amiodarone). Những biểu hiện bất thường khác của tổn thương gan do thuốc cũng đã được mô tả. D- BỆNH VIÊM GAN MẠN Mặc dù đa phần các tổn thương gan do thuốc thường là cấp tính hoặc bán cấp, đối với một số trường hợp, diễn biến lại có thể âm thầm và dẫn đến bệnh lý gan mạn tính. 1. Viêm gan mạn Một số thuốc gây viêm gan cấp cũng có thể gây tình trạng viêm mạn tính nếu tiếp tục dùng lâu dài. Methyldopa và isoniazid là hai ví dụ nổi bật. Phản ứng này có thể không phân biệt được về các mặt lâm sàng, sinh hoá và mô học với viêm gan vô căn hoặc viêm gan tự miễn mạn. Các rối loạn sẽ nhanh chóng phục hồi sau khi ngưng dùng thuốc. 2. Ứ đọng mật mạn Trong một số trường hợp hiếm gặp, tổn thương tắc mật do chlorpromazine có diễn tiến kéo dài vô hạn định dù đã ngưng thuốc. Tình trạng này có thể giống bệnh cảnh xơ gan tắc mật nguyên phát, tuy không có các đặc điểm miễn dịch của bệnh lý này. 3. Gan hoá sợi / Xơ gan
  12. Hoá sợi gan diễn tiến âm thầm và xơ gan có thể xảy ra sau khi dùng methotrexate, một số thuốc hoá trị liệu, nhiễm arsenic mạn hoặc uống vitamin A liều cao. Hoá sợi diễn biến âm thầm với rất ít hoặc không có bằng chứng sinh hoá của rối loạn chức năng gan. Do đó, sinh thiết gan là biện pháp duy nhất để thiết lập chẩn đoán. Bệnh nhân dùng methotrexate dài hạn để điều trị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp nên được sinh thiết gan khi liều thuốc tích luỹ đạt khoảng 1,5 g, và tiếp tục theo dõi định kỳ sau đó. 4. U bướu Dùng thuốc tránh thai uống kéo dài sẽ kết hợp với tăng nguy cơ bị adenomas gan lành tính. Các u này thường không triệu chứng nhưng đôi khi có thể gây ra tình trạng đau bụng cấp do vỡ vào phúc mạc và xuất huyết. Trong một số trường hợp hiếm gặp, các adenomas do uống thuốc tránh thai có thể trở thành ác tính. Các loại u gan khác do thuốc ít gặp cũng đã được nhận biết, như angiosarcoma do phơi nhiễm mạn với vinyl chloride. H4- Adenomas gan lành tính do thuốc tránh thai
Đồng bộ tài khoản