Tài liệu tham khảo: Kháng thể

Chia sẻ: Nguyen Phuonganh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:30

0
145
lượt xem
89
download

Tài liệu tham khảo: Kháng thể

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Kháng thể Kháng thể (tiếng Anh: antibody) là các phân tử immunoglobulin (có bản chất glycoprotein), do các tế bào lympho B cũng như các tương bào (biệt hóa từ lympho B) tiết ra để hệ miễn dịch nhận biết và vô hiệu hóa các tác nhân lạ, chẳng hạn các vi khuẩn hoặc virus. Mỗi kháng thể chỉ có thể nhận diện một epitope kháng nguyên duy nhất.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Tài liệu tham khảo: Kháng thể

  1. Kháng thể Kháng thể (tiếng Anh: antibody) là các phân tử immunoglobulin (có bản chất glycoprotein), do các tế bào lympho B cũng như các tương bào (biệt hóa từ lympho B) tiết ra để hệ miễn dịch nhận biết và vô hiệu hóa các tác nhân lạ, chẳng hạn các vi khuẩn hoặc virus. Mỗi kháng thể chỉ có thể nhận diện một epitope kháng nguyên duy nhất. Hình 1: Bề mặt một phân tử IgG
  2. Mục lục  1 Cấu trúc điển hình o 1.1 Các domain hằng định o 1.2 Các domain biến thiên  2 Giới hạn giữa cái "ta" và cái "không ta" - Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên o 2.1 Isotype o 2.2 Allotype o 2.3 Idiotype o 2.4 Tự kháng thể o 2.5 Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể- kháng nguyên  3 Ái lực của kháng thể với kháng nguyên  4 Các lớp kháng thể (hay isotype) o 4.1 IgG o 4.2 IgA o 4.3 IgM o 4.4 IgE o 4.5 IgD  5 Vai trò của kháng thể o 5.1 Liên kết với kháng nguyên o 5.2 Hoạt hóa bổ thể o 5.3 Hoạt hóa các tế bào miễn dịch
  3.  6 Sự tổng hợp immunoglobulin o 6.1 Đại cương  6.1.1 Tổ chức, tái tổ hợp và giải mã các gene chuỗi nặng  6.1.2 Tổ chức, tái tổ hợp và giải mã các gene chuỗi nhẹ kappa  6.1.3 Tổ chức, tái tổ hợp và giải mã các gene chuỗi nhẹ lambda  6.1.4 Điều hòa sản xuất kháng thể o 6.2 Sự chuyển lớp isotype  7 Kháng thể đơn dòng và đa dòng o 7.1 Kháng thể đơn dòng o 7.2 Kháng thể đa dòng  8 Tài liệu tham khảo  9 Xem thêm  10 Liên kết ngoài Cấu trúc điển hình
  4. Hình 2: Cấu trúc của một phân tử kháng thể. Phân tử kháng thể cấu tạo từ 4 chuỗi polypeptide, gồm hai chuỗi nặng (H, heavy, tiếng Anh, màu tím trong hình 3) giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ (L, light, tiếng Anh, màu xanh lá trong hình 3) cũng giống hệt nhau. Có hai loại chuỗi nhẹ κ (kappa) và λ (lambda), do đó hai chuỗi nhẹ của mỗi phân tử immunoglobulin chỉ có thể cùng là κ hoặc cùng là λ. Các chuỗi của immunoglobulin liên kết với nhau bởi các cầu nối disulfide và có độ đàn hồi nhất định (hình 2 và 3). Một phần cấu trúc của các chuỗi thì cố định nhưng phần đầu của hai "cánh tay" chữ Y thì rất biến thiên giữa các kháng thể khác nhau, để tạo nên các vị trí kết hợp có khả năng phản ứng đặc hiệu với các kháng nguyên tương ứng, điều này tương tự
  5. như một enzyme tiếp xúc với cơ chất của nó. Có thể tạm so sánh sự đặc hiệu của phản ứng kháng thể- kháng nguyên với ổ khóa và chìa khóa. Thông tin trong bài (hay đoạn) này không thể kiểm chứng được do không được chú giải từ bất kỳ nguồn tham khảo nào. Xin bạn hãy cải thiện bài viết này bằng cách bổ sung chú thích tới các nguồn uy tín. Nếu bài được dịch từ Wikipedia ngôn ngữ khác thì hãy chuyển nguồn tham khảo từ phiên bản đó cho bài này. Nếu không, những câu hay đoạn văn không có chú giải nguồn gốc có thể bị thay thế hoặc xóa đi bất cứ lúc nào. Các domain hằng định Hình 3: Sơ đồ các chuỗi của một kháng thể.
  6. Các domain hằng định (C, constant, tiếng Anh) đặc trưng bởi các chuỗi amino acide khá giống nhau giữa các kháng thể. Domain hằng định của chuỗi nhẹ ký hiệu là CL. Các chuỗi nặng chứa 3 hoặc 4 domain hằng định, tùy theo lớp kháng thể CH1, CH2, CH3 và CH4. Các domain hằng định không có vai trò nhận diện kháng nguyên, chúng làm nhiệm vụ cầu nối với các tế bào miễn dịch cũng như các bổ thể. Do đó, phần "chân" của chữ Y còn được gọi là Fc (tức là phần hoạt động sinh học của kháng thể F: fragment, c: cristallisable) Các domain biến thiên Mỗi immunoglobulin có 4 domain biến thiên (V, variable, tiếng Anh) ở đầu tận hai "cánh tay" của chữ Y. Sự kết hợp giữa 1 domain biến thiên trên chuỗi nặng (VH) và 1 domain biến thiên trên chuỗi nhẹ (VL) tạo nên vị trí nhận diện kháng nguyên (còn gọi là paratope). Như vậy, mỗi immunoglobulin có hai vị trí gắn kháng nguyên. Hai vị trí này giống nhau như đúc, qua đó một kháng thể có thể gắn được với 2 kháng nguyên giống nhau. Hai "cánh tay" của chữ Y còn gọi là Fab (tức là phần nhận biết kháng
  7. nguyên, F: fragment, ab: antigen binding). Domain kháng nguyên nơi gắn vào kháng thể gọi là epitope. Các domain sở dĩ gọi là biến thiên vì chúng khác nhau rất nhiều giữa các kháng thể. Chính sự biến thiên đa dạng này giúp cho hệ thống các kháng thể nhận biết được nhiều loại tác nhân gây bệnh khác nhau. Cơ chế tạo nên sự biến thiên này sẽ được đề cập ở những phần sau. Giới hạn giữa cái "ta" và cái "không ta" - Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên Bài chi tiết: Hệ miễn dịch Phân biệt giữa cái "ta" và cái "không ta" là tính chất cơ bản của hệ miễn dịch và do đó, là đối tượng nghiên cứu cơ bản của miễn dịch học. Hệ miễn dịch giúp cơ thể chống lại bệnh tật, điều này có vẻ không cần phải nhắc lại, nhưng điều đáng lưu ý là một chất không cần phải có khả năng gây bệnh, chỉ cần nó lạ đối với cơ thể là có thể kích thích hệ miễn dịch. Tính lạ này có khi vô hại nhưng cũng đôi khi lắm phiền hà, bởi lẽ để duy trì sự sống, sinh vật cần phải trao đổi vật chất (và năng lượng) với môi trường, phải tiếp xúc với những cái "lạ", "không ta" rồi thông qua quá trình đồng hóa để biến chúng thành cái "ta",
  8. "của ta". Cũng chính vì lý do này, chuột có thể sản xuất kháng thể chống lại sữa bò hay albumine người... Isotype Điều gây chú ý là khi gây đáp ứng miễn dịch ở chuột bằng albumine của 1 người, kháng thể sinh ra có tính đặc hiệu đối với albumine của bất cứ người nào, chứ không riêng gì của cá nhân người nói trên. Như vậy có một cái gì đó chung cho cả một loài. Nhà miễn dịch học người Pháp Jacques Oudin đã đề ra khái niệm isotype để chỉ đặc tính kháng nguyên chung của loài. Isotype đã là trở ngại lớn cho huyết thanh liệu pháp (thí dụ dùng huyết thanh ngựa có chứa kháng thể kháng độc tố uốn ván để chữa bệnh uốn ván cho người), cách khắc phục là dùng công nghệ sản xuất các kháng thể đơn dòng. Immunoglobulin người chia làm 5 isotype, sẽ được trình bày ở một phần sau. Đặc tính isotype kháng thể được quy định bởi cấu trúc thuộc phần hằng định của đại phân tử kháng thể (cụ thể là trên các domain CH).
  9. Mẹo nhớ (không chính thức): iso=đồng, cùng → isotype: kháng nguyên chung của 1 loài. Allotype Không hẳn là immunoglobulin lúc nào cũng được dung nạp ở một cá thể khác cùng loài, Oudin đề ra khái niệm allotype khi quan sát thấy một số thỏ lại sinh kháng thể chống chính các immunoglobulin thỏ. Allotype cũng thuộc phần hằng định của immunoglobulin. Tuy nhiên, sự không tương hợp do allotype được biết đến nhiều nhất không phải là các immunoglobulin mà là các nhóm máu và hệ HLA. Mẹo nhớ (không chính thức): allo=từ chữ allele → allotype: kháng nguyên của các cá thể cùng loài mang allele khác nhau. Idiotype Allotype là ranh giới giữa hai cá thể cùng loài. Đem một kháng thể thỏ kháng albumine người (sau đây gọi là anti-albumine hay Ig1) tiêm cho một con thỏ khác cùng nhóm allotype, người ta thấy con thỏ thứ 2 này lại sản xuất kháng thể Ig1 nói trên. Do những khác biệt về isotype và allotype đã được loại trừ
  10. (cùng loài, cùng allotype), đối tượng của việc sinh miễn dịch này được kết luận là vùng đặc hiệu của kháng thể 1 kể trên. Cấu trúc tạo nên tính đặc hiệu với kháng nguyên đó được gọi là "đặc tính idiotype". Kháng thể anti-albumine gọi là idiotype, cũng chính Oudin đề nghị thuật ngữ này. Tuy nhiên idiotype đích danh chính là vùng biến thiên trên kháng thể (cũng như trên TCR) đặc hiệu với một kháng nguyên, còn vị trí liên kết với kháng nguyên gọi là paratope. Người ta đã thành công trong việc cắt các idiotype ra khỏi kháng thể, phục vụ nghiên cứu và phát hiện ra khái niệm "dãy (hay dòng thác) idiotype": 1. Đem một kháng nguyên X gây miễn dịch ở chuột A, người ta thu được kháng thể (idiotype) anti-X (tạm gọi là Ig1). 2. Lấy Ig1 tiêm cho chuột B (giống hệt về di truyền với chuột 1), kháng thể anti-anti-X được tạo ra (Ig2). 3. Người ta đã chứng minh được rằng trong cùng một cơ thể, khi tiếp xúc với 1 kháng nguyên X, không phải chỉ có 1 Ig1 (anti-X) được sản xuất, mà là một dãy những Ig như sau: o Kháng nguyên (X) → Ig1 (anti-X) → Ig2 (anti-anti-X) → Ig3 (anti-anti-anti-X)...
  11. o Ít nhất trong một số trường hợp, Ig3 rất giống (nếu không nói là giống hệt) Ig1 về khả năng nhận diện kháng nguyên X ở đầu dãy, như vậy, Ig2 có những cấu trúc gây đáp ứng tạo Ig3 đặc hiệu với X, người ta nói Ig2 hoạt động như một hình ảnh nội tại của kháng nguyên. Ig2 được ứng dụng như một vắc-xin (vắc-xin anti-idiotype). Suy rộng ra, khi một trong muôn vàn những kháng nguyên "tiềm năng" của thế giới xung quanh xâm nhập cơ thể, hệ miễn dịch tạo ra một dãy, hay "mạng lưới" idiotype như cách dùng của Niels Jerne . Sự phân biệt giữa "ta" và "không ta" rất tinh tế, không phải là một sự phân biệt trắng đen hai nửa một cách đơn giản, mà là một hệ thống cân bằng động trường kỳ, vai trò gây đáp ứng miễn dịch của kháng nguyên là làm xáo trộn sự cân bằng đó. Mẹo nhớ (không chính thức): idio=riêng, tự mình → idiotype: cấu trúc riêng biệt trên phần biến thiên của mỗi immunoglobuline hay TCR, đặc hiệu cho một epitope kháng nguyên nhất định. Tự kháng thể
  12. Bài chi tiết: Dung nạp miễn dịch Đầu thế kỷ 20, Paul Ehrlich đưa ra khái niệm horror autotoxicus (tạm dịch "tính tự độc đáng sợ"), cho rằng hệ miễn dịch không tạo ra kháng thể chống lại các thành phần của chính cơ thể, vì điều này sẽ dẫn đến tự hủy diệt. Quan niệm này được chấp nhận rộng rãi suốt gần trọn thế kỷ cho đến khi khái niệm "mạng lưới kháng thể" ra đời. Đầu thập niên 1980, người ta khám phá ra các tự kháng thể hình thành tự phát với số lượng ít, thường đặc hiệu với nhiều kháng nguyên của cơ thể nên gọi là đa đặc hiệu. Các tự kháng thể này khá lành, không gây phản ứng hủy diệt như các tự kháng thể trong các bệnh tự miễn, khi cơ chế điều hòa miễn dịch bị qua mặt. Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên Cũng chính Erhlich, vào đầu thế kỷ 20, đã đề xuất rằng các kháng thể được sản xuất sẵn trong cơ thể, độc lập với mọi kích thích từ bên ngoài. Vai trò của kháng nguyên là đẩy mạnh sự sản xuất kháng thể đặc hiệu tương ứng. Mô hình của Erhlich đã được chứng minh là đúng mặc dù ở thời của ông người ta chưa phân biệt được
  13. 2 loại lympho B và lympho T. Cơ thể đã chuẩn bị sẵn kháng thể cho hầu như mọi "kẻ xâm nhập" tiềm năng. Trong quá trình phát triển và biệt hóa các tế bào lympho B, có sự tái tổ hợp các gene mã hóa immunoglobulin. Trong mỗi tế bào lympho B, tổ hợp gene của phần biến thiên chỉ xảy ra 1 lần sẽ giữ nguyên đến hết đời sống của tế bào đó. Nếu vượt qua được các cơ chế chọn lọc, lympho B sẽ tiếp tục sống:  Lympho B sẽ tồn tại ở dạng naive cho đến khi gặp kháng nguyên tương ứng.  Nếu không gặp kháng nguyên, lympho B hoạt động cầm chừng dưới dạng naive đến hết đời của nó.  Khi gặp kháng nguyên đặc hiệu, với sự trợ giúp của lympho TH1 qua các cytokine, lympho B sẽ phân chia thành dòng, một số biệt hóa thành tương bào nhằm sản xuất kháng thể hàng loạt, một số lympho B khác sẽ trở thành tế bào lympho B ghi nhớ và tiếp tục phân bào, duy trì sự tồn tại của dòng tế bào đó trong cơ thể. Nếu nhiễm kháng nguyên đó một lần nữa, các tế bào B ghi nhớ sẽ đáp ứng nhanh hơn dạng näive. Ưu
  14. điểm này của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu là nguyên tắc của việc ngừa bệnh bằng vắc-xin. Trong các immunoglobulin mà cơ thể có thể tạo ra, có những phân tử rất giống với nhau. Khi một kháng nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch, các dòng kháng thể tương tự đều được kích thích với những mức độ khác nhau, trong đó dòng đặc hiệu chính danh là đáp ứng mạnh nhất, nổi bậc nhất. Ái lực của kháng thể với kháng nguyên Liên kết giữa kháng thể và kháng nguyên, tương tự như giữa enzyme và cơ chất, có tính thuận nghịch. Liên kết mạnh hay yếu tùy vào số lượng liên kết và độ đặc hiệu giữa vùng nhận diện kháng nguyên trên kháng thể và cấu trúc epitope tương ứng. Ái lực của kháng thể đối với kháng nguyên là hợp lực của các lực liên kết yếu không đồng hóa trị (liên kết hydro, lực van der Waals và các liên kết ion...). Các lực liên kết yếu này chỉ có tác dụng trong một bán kính nhỏ, do đó sự đặc hiệu (hay tính chất bổ sung) trong cấu trúc không gian 3 chiều của 2 vùng phân tử có vai trò quyết định đối với ái lực của kháng thể với kháng nguyên.
  15. Như vậy, một kháng nguyên có thể được nhận diện bởi nhiều kháng thể với độ đặc hiệu khác nhau, dòng kháng thể nào phù hợp nhất về cấu trúc 3 chiều với epitope sẽ được khuếch trương mạnh nhất. Các lớp kháng thể (hay isotype) Các kháng thể được phân thành 5 lớp hay isotype, tùy theo cấu tạo của các domain hằng định của các chuỗi nặng: các chuỗi γ, α, μ, ε và δ lần lượt tương ứng với các immunoglobulin (Ig) thuộc các lớp IgG, IgA, IgM, IgE et IgD (xem bảng 1). Ngoài ra, các dị biệt tinh tế hơn cũng tồn tại bên trong một số lớp immunoglobulin. Ở người, có 4 loại IgG (IgG1, IgG2, IgG3 và IgG4) và 2 loại IgA (IgA1 và IgA2). Để tiêu diệt tác nhân gây bệnh bị gắn kháng thể, nhiều bạch cầu sử dụng các FcR (thụ thể của Fc, R: receptor) bề mặt tương ứng với từng lớp IgG, IgA, IgM, IgE và IgD. Thông thường một tế bào B sản xuất đồng thời nhiều lớp kháng thể: chúng khác nhau ở phần C các chuỗi nặng nhưng giống hệt nhau ở tính đặc hiệu với một kháng nguyên.
  16. Các tác nhân gây bệnh là muôn hình vạn trạng, do đó số lượng các kháng nguyên mà cơ thể có thể gặp phải là rất lớn. Mỗi lympho B lại chỉ có thể sản xuất 1 loại kháng thể đặc hiệu đối với 1 epitope kháng nguyên nhất định, do đó cần phải có hàng nhiều triệu lympho B khác nhau. Số lượng này vượt quá số lượng gene của con người. Vậy cách hiểu cổ xưa về một gene sản xuất một kháng thể không còn đứng vững. Năm 1976, Susumu Tonegawa đã khám phá rằng cơ thể dùng cơ chế tái tổ hợp gene để tạo ra số kháng thể đặc hiệu khổng lồ nói trên. Tonegawa đã được trao giải Nobel về Y học và Sinh lý học năm 1987 cho khám phá này. Quá trình tái tổ hợp gene để sản xuất kháng thể sẽ được trình bày ở một phần sau. IgG IgA IgM IgE IgD Bạch Niêm cầu ái Vị trí nhầy Lympho B kiềm Lympho chủ Máu Các Máu Tế B yếu dịch tiết bào mast Tỷ lệ 70% 15% 10% < 1% < 1%
  17. đến đến 75% 20% các kháng thể trong huyết thanh "Hóa 2 2-4 2 - 10 2 2 trị"1 Dị Trung Ngưng ứng, Hoạt hóa hòa các tụ, trung Ngưng tụ, trung các Vai độc tố, hòa con đường hòa tế bào trò vi các vi cổ điển các lympho khuẩn khuẩn, của bổ thể ký B và virus virus sinh trùng Bảng 1: Tóm tắt tính chất của các lớp (isotype) immunoglobulin khác nhau. IgG
  18. IgG là loại immunoglobulin monomer (mono=1), là kháng thể phổ biến nhất trong máu và các dịch mô. Đây là isotype duy nhất có thể xuyên qua nhau thai, qua đó bảo vệ con trong những tuần lễ đầu đời sau khi sinh khi hệ miễn dịch của trẻ chưa phát triển. Vai trò chính của IgG là hoạt hóa bổ thể và opsonine hóa. Có 4 thứ lớp: IgG1 (66%), IgG2 (23%), IgG3 (7%) và IgG4 (4%) trong đó IgG4 không có chức năng hoạt hóa bổ thể. IgA IgA chiếm khoảng 15 - 20% các immunoglobulin trong máu, nó chủ yếu được tiết tại các mô niêm nhầy (chẳng hạn trong ống tiêu hóa và hệ hô hấp). Nó còn được tiết trong sữa, nước mắt và nước bọt. Lớp immunoglobulin này chống lại (bằng cách trung hòa) các tác nhân gây bệnh tại những nơi chúng được tiết ra. Nó không hoạt hóa bổ thể, khả năng opsonise hóa cũng rất yếu. Có hai dạng IgA là IgA1 (90%) và IgA2 (10%). Khác với IgA1, các chuỗi nặng và nhẹ của IgA2 không nối với nhau bằng các cầu disulfide mà bằng các liên kết không đồng hóa trị. IgA2 có ít trong huyết thanh, nhưng nhiều trong các dịch tiết.
  19. Trong các dịch tiết, IgA có dạng dimer (di=2), nối với nhau bằng hai chuỗi phụ. Thứ nhất là một chuỗi J (join - nối; không phải là các gene J của immunoglobulin), một polypeptide có khối lượng phân tử 1,5 kDa, giàu cysteine và khác biệt hoàn toàn với các chuỗi immunoglobulin khác. Thứ hai là một chuỗi polypeptide có tên secretory component cùng có khối lượng phân tử 1,5 kDa, do các tế bào biểu mô tiết ra. IgA còn tồn tại dưới dạng trimer (tri = 3) và tetramer (tetra = 4). IgM IgM tạo nên các polymer (poly = đa, nhiều) do các immunoglobulin liên kết với nhau bằng các cầu nối đồng hóa trị disulfide, thường là với dạng pentamer (penta = 5) hoặc hexamer (hexa = 6). Khối lượng phân tử của nó khá lớn, xấp xỉ 900 kDa. Chuỗi J thường thấy gắn với nhiều pentamer, trong khi các hexamer lại không chứa chuỗi J do cấu trúc không gian không phù hợp. Do mỗi monomer có hai vị trí gắn kháng nguyên, một pentamer IgM có 10 vị trí gắn kháng nguyên, tuy vậy nó không thể gắn cùng lúc 10 antigen vì chúng cản trở lẫn nhau. Vì là một phân tử lớn, IgM không có khả năng xuyên thấm, nó chỉ tồn tại với lượng rất nhỏ trong dịch kẽ. IgM chủ
  20. yếu ở trong huyết tương, chuỗi J rất cần cho dạng xuất tiết. Nhờ tính chất polymer, IgM rất "háu" kháng nguyên và rất hiệu quả trong việc hoạt hóa bổ thể. Nó còn được gọi là các "kháng thể tự nhiên" vì lưu hành trong máu ngay cả khi không có bằng chứng về sự tiếp xúc với kháng nguyên. Ở các tế bào dòng mầm, segment gene mã hóa vùng µ hằng định của chuỗi nặng được giải mã trước các segment khác. Do đó, IgM là immunoglobulin đầu tiên được sản xuất bởi tế bào B trưởng thành. IgE IgE là loại immunoglobulin monomer trong đó carbonhydrate chiếm tỷ lệ khá lớn. Khối lượng phân tử của IgE là 190 kDa. IgE có trên màng bào tương của bạch cầu ái kiềm và tế bào mast ở mô liên kết. IgE giữ một vai trò trong phản ứng quá mẫn cấp cũng như trong cơ chế miễn dịch chống ký sinh trùng. Kháng thể loại IgE cũng có trong các dịch tiết, không hoạt hóa bổ thể và là loại immunoglobulin dễ bị hủy bởi nhiệt. IgD
Đồng bộ tài khoản