Áp dụng kỹ thuật trưởng thành noãn cho các trường hợp kích thích buồng trứng có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> (nếu có) của loại phác đồ này lên kết quả có thai<br /> của người xin noãn.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Sử dụng GnRH đồng vận thay hCG khởi<br /> động trưởng thành noãn trong chu kỳ GnRH<br /> đối vận là một giải pháp an toàn, hiệu quả tránh<br /> QKBT ở những chu kỳ có nguy cơ cao QKBT.<br /> Hỗ trợ hoàng thể bằng cách tăng liều steroid<br /> ngoại sinh có thể giúp duy trì tỉ lệ thành công<br /> trên những chu kỳ phôi tươi.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 180<br /> <br /> Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva<br /> C (2008). The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)<br /> agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with<br /> GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro<br /> fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation<br /> syndrome: a prospective randomised controlled study. Fertility<br /> and Sterility, 89:84–91.<br /> Griesinger G, Von Otte S, Schroer A, Ludwig AK, Diedrich K,<br /> Al-Hasani S,<br /> Schultze-Mosgau A<br /> (2007). Elective<br /> cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist<br /> triggering of final oocyte maturation in patients at risk of<br /> developing OHSS: a prospective observational proof-of-concept<br /> study. Human Reproduction, 22:1348–1352.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> Humaidan P, Ejdrup Bredkjær H, Bungum L, Bungum M,<br /> Grøndahl ML, Westergaard LG, Yding Andersen C (2005).<br /> GnRH agonist (Buserelin) or hCG for ovulation induction in<br /> GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomised<br /> study. Human Reproduction, 20:1213–1220.<br /> Humaidan P, Papanikolaou E.G, and Tarlatzis B.C (2009).<br /> GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider.<br /> Human Reproduction, 24: 2389–2394.<br /> Humaidan P, Bredkjær HE, Westergaard LG, Andersen CY<br /> (2010). 1,500 IU human chorionic gonadotropin administered at<br /> oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropinreleasing hormone agonist is used forovulation induction: a<br /> prospective, randomized controlled study. Fertility and Sterility,<br /> 93: 847-854.<br /> Itskovitz J, Boldes R, Levron J, Erlik Y, Kahana L, Brandes JM<br /> (1991). Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and<br /> prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by<br /> gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertility and Sterility,<br /> 56:213–220.<br /> Kolibianakis EM, Schultze-Mosgau A, Schroer A, Van<br /> Steirteghem A, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G (2005). A<br /> lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH<br /> agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of<br /> hCG in patients undergoing IVF with GnRH antagonist. Human<br /> Reproduction, 20:2887–2892.<br /> Tavaniotou A, Devroey P (2006). Luteal hormonal profile of<br /> oocyte donors stimulated with a GnRH antagonist compared<br /> with natural cycles. Reprod Biomed Online, 3:326–330.<br /> <br /> Chuyên Đề Sức khỏe Sinh sản và Bà Mẹ - Trẻ em<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ÁP DỤNG KỸ THUẬT TRƯỞNG THÀNH NOÃN<br /> CHO CÁC TRƯỜNG HỢP KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG<br /> CÓ NGUY CƠ CAO QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG<br /> Phùng Huy Tuân*, Vương Thị Ngọc Lan**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả kỹ thuật trưởng thành noãn trong những chu kỳ kích thích buồng trứng thụ<br /> tinh ống nghiệm (TTTON) có nguy cơ cao quá kích buồng trứng (QKBT).<br /> Phương pháp: Báo cáo loạt ca các trường hợp bệnh nhân kích thích buồng trứng TTTON có nguy cơ<br /> cao QKBT được thực hiện IVM tại IVF Vạn Hạnh. Bệnh nhân được kích thích buồng trứng (KTBT) bằng<br /> phác đồ down-regulation. Nguy cơ cao QKBT được chẩn đoán khi bệnh nhân có trên 20 nang từ 10 - <<br /> 14mm trên 2 buồng trứng khi siêu âm và nồng độ estradiol > 2000 pg/ml vào ngày 6 của KTBT. Bệnh nhân<br /> được dừng KTBT và chuyển sang thực hiện IVM. Bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 IU, sau đó, chọc hút<br /> lấy noãn non 36 giờ sau tiêm hCG. Trưởng thành noãn được thực hiện trong 24 giờ, thụ tinh bằng kỹ<br /> thuật ICSI, chuyển phôi 2 ngày sau ICSI.<br /> Kết quả: Có 30 trường hợp nguy cơ cao QKBT được chuyển IVM. Tuổi trung bình là 30,38 ± 3,1. Số<br /> lượng noãn chưa trưởng thành thu được là 21,75 ± 9,13. Tỉ lệ trưởng thành noãn sau IVM là 72,3%, số phôi<br /> trung bình là 11,63 ± 8,51. Tất cả bệnh nhân đều được chuyển phôi, với tỉ lệ thai lâm sàng là 50% và không ghi<br /> nhận trường hợp QKBT nào.<br /> Kết luận: Áp dụng IVM cho các trường hợp nguy cơ cao QKBT an toàn và hiệu quả. Chuyển IVM có thể là<br /> một giải pháp tránh QKBT cho các trường hợp KTBT bằng phác đồ dài.<br /> Từ khóa: Thụ tinh ống nghiệm (TTTON), kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM), hội chứng<br /> quá kích buồng trứng (QKBT).<br /> <br /> ABSTRACT<br /> RESCUE IN-VITRO MATURATION OF OOCYTES (IVM) IN STIMULATED IVF/ICSI CYCLES AT<br /> HIGH RISK OF OVARIAN HYPERSTIMULATION<br /> Phung Huy Tuan, Vuong Thi Ngoc Lan<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 180 - 184<br /> Objective: To assess the efficacy and safety of rescue IVM in stimulated IVF/ICSI cycles at high risk of<br /> developing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).<br /> Method: This was a case-series study involving the cycles undergoing ovarian stimulation for IVF/ICSI<br /> treatment and having high risk of OHSS at IVF VanHanh. Ovarian stimulation was performed with downregulation protocol. High risk of OHSS was defined as cycles had >/= 20 follicles of 10 - < 14 mm in both ovaries<br /> and estradiol level was over 2000 pg/ml on day 6 of stimulation. Cycles had ovarian stimulation stopped and was<br /> converted to IVM. hCG 10,000 IU was administered. Immature oocyte pick-up was performed 36 hours after<br /> hCG. IVM process lasted for 24 hours, insemination was done by ICSI, embryo transfer was 2 days after ICSI.<br /> Results: Thirty cycles at high risk of OHSS were converted to IVM. Mean age was 30.38 ± 3.1. Mean<br /> * IVF Vạn Hạnh – BV Vạn Hạnh ** Bộ môn Phụ Sản - Đại học Y Dược TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: Bs. Phùng Huy Tuân<br /> ĐT: 0903.665992<br /> Email: bacsytuan@gmail.com<br /> <br /> Sản Phụ Khoa<br /> <br /> 181<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> number of immature oocytes retrieved was 21.75 ± 9.13. The maturation rate was 72.3%, mean number of<br /> embryos was 11.63 ± 8.51. All cycles had fresh embryo transfer. Clinical pregnancy was achieved in 15 cycles<br /> (50%). None of the patients developed any forms of OHSS.<br /> Conclusion: Rescue IVM is safe and effective. IVM could be an alternative for the prevention of OHSS in<br /> IVF/ICSI cycles stimulated with down-regulation protocol having high risk of OHSS.<br /> Key words: invitro fertilization (IVF), invitro maturation of oocytes (IVM), ovarian hyperstimulation<br /> syndrome (OHSS).<br /> tiêm hCG và hủy chu kỳ TTTON ở những bệnh<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> nhân nguy cơ cao QKBT có thể tránh được<br /> Hội chứng quá kích buồng trứng (QKBT) là<br /> QKBT tuy nhiên biện pháp này thường ít được<br /> một trong những biến chứng thường gặp của<br /> bệnh nhân chấp nhận do đã tốn chi phí điều trị<br /> kích thích buồng trứng (KTBT). Trong các chu<br /> trước đó.<br /> kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), tỉ lệ<br /> Trưởng thành trứng non (In vitro<br /> QKBT xảy ra khoảng từ 5 – 10% với QKBT nặng<br /> maturation<br /> – IVM) là kỹ thuật nuôi trứng non<br /> cần nhập viện từ 2 – 3%(4,6). QKBT là tình trạng 2<br /> giai đoạn GV đến giai đoạn trưởng thành MII<br /> buồng trứng đáp ứng quá mức với FSH làm các<br /> trong in vitro. Noãn sau khi đã trưởng thành sẽ<br /> nang noãn ở 2 buồng trứng phát triển nhiều, 2<br /> được thụ tinh và nuôi cấy như các trường hợp<br /> buồng trứng căng to, nồng độ E2 tăng cao và<br /> TTTON bình thường. Ưu điểm của kỹ thuật này<br /> bệnh cảnh của tràn dịch đa màng. Cơ chế bệnh<br /> là tránh được QKBT do không hoặc chỉ sử dụng<br /> sinh của QKBT chưa được hiểu rõ, tuy nhiên<br /> ít thuốc KTBT. IVM thường được chỉ định cho<br /> nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa<br /> những bệnh nhân buồng trứng đa nang với số<br /> nồng độ hCG và VEGF (vascular endothelial<br /> nang noãn thứ cấp nhỏ nhiều hơn bình thường<br /> growth factor) do tế bào hạt tiết ra gây tăng tính<br /> sẽ có nguy cơ QKBT khi KTBT làm TTTON(1).<br /> thấm thành mạch và tràn dịch đa màng(10).<br /> Bệnh nhân không KTBT hoặc chỉ KTBT nhẹ, siêu<br /> Dự phòng QKBT là một vấn đề cần được<br /> âm theo dõi và chọc hút trứng khi có khoảng 10<br /> quan tâm trong quá trình KTBT. Dự phòng chủ<br /> nang < 10mm. Dựa trên kỹ thuật và ưu điểm của<br /> động được ưu tiên hàng đầu với các biện pháp<br /> IVM là chọc hút nang nhỏ, nuôi cấy cho trưởng<br /> có thể thực hiện như sử dụng liều đầu FSH phù<br /> thành và tránh QKBT, chúng tôi tiến hành<br /> hợp để không gây phát triển quá nhiều nang<br /> chuyển IVM trong những chu kỳ thụ tinh trong<br /> noãn hay siêu âm và định lượng nội tiết theo dõi<br /> ống nghiệm có nguy cơ QKBT cao nhằm dự<br /> sự phát triển nang noãn cẩn thận từ đó điều<br /> phòng QKBT.<br /> chỉnh liều FSH thích hợp. Tuy nhiên, trong một<br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> số trường hợp, đáp ứng buồng trứng không thể<br /> Đánh giá hiệu quả chuyển IVM trong những<br /> tiên đoán được đưa đến nguy cơ QKBT. Một số<br /> chu<br /> kỳ TTTON với nguy cơ QKBT cao.<br /> biện pháp được đưa ra để dự phòng thụ động<br /> QKBT trong các chu kỳ nguy cơ cao QKBT như<br /> coasting, trữ phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ<br /> chu kỳ sau, sử dụng GnRH đồng vận thay cho<br /> hCG để gây sự trưởng thành của noãn trong các<br /> chu kỳ KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận, sử<br /> dụng đồng vận dopamin, truyền dung dịch cao<br /> phân tử. Các biện pháp dự phòng thụ động<br /> giúp giảm được QKBT nhưng không có một<br /> phương pháp nào là dự phòng tuyệt đối được<br /> QKBT ở những trường hợp nguy cơ cao. Không<br /> <br /> 182<br /> <br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Báo cáo loạt ca.<br /> <br /> Phương pháp tiến hành<br /> Chúng tôi tiến hành hồi cứu 30 trường hợp<br /> KTBT trong TTTON được chuyển sang IVM do<br /> nguy cơ QKBT cao từ 01/2008 đến 12/2009 tại<br /> bệnh viện Vạn Hạnh.<br /> <br /> Chuyên Đề Sức khỏe Sinh sản và Bà Mẹ - Trẻ em<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> Tất cả bệnh nhân được chỉ định làm TTTON<br /> và tiến hành KTBT bằng phác đồ dài sử dụng<br /> GnRH agonist từ ngày thứ 21 của chu kỳ trước<br /> trong 14 ngày, sau đó kết hợp với FSH tái tổ<br /> hợp. Liều FSH được chỉ định tùy theo tuổi, nồng<br /> độ FSH cơ bản, số nang thứ cấp đầu chu kỳ<br /> (AFC). Trong quá trình theo dõi nang noãn, nếu<br /> bệnh nhân có trên 20 nang từ 10mm đến dưới<br /> 14mm trên 2 buồng trứng khi siêu âm và nồng<br /> độ estradiol > 2000 pg/ml vào ngày 6 của kích<br /> thích buồng trứng thì được chẩn đoán là nguy<br /> cơ cao QKBT và được chuyển IVM.<br /> Bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 đơn vị<br /> (Pregnyl 5000IU, Schering Plough) và được chọc<br /> hút noãn khoảng 36 – 40 giờ sau hCG. Noãn<br /> được chọc hút bằng máy, sử dụng kim chuyên<br /> dụng loại hai nòng (Kitazato, Nhật). Noãn được<br /> trưởng thành trong môi trường IVM (Medicult,<br /> Đan Mạch) trong điều kiện 6% CO2, 7% O2, 87%<br /> N2 trong 25-26 giờ. Chúng tôi sử dụng môi<br /> trường cấy phức tạp nhiều thành phần, có pha<br /> thêm huyết thanh của chính phụ nữ thực hiện<br /> điều trị và FSH, hCG và hormon tăng trưởng<br /> (GH) cần thiết cho sự phát triển của noãn. Sau<br /> đó kiểm tra số noãn trưởng thành vào 25 - 26 giờ<br /> sau. Noãn trưởng thành sẽ được tiêm tinh trùng<br /> vào bào tương để thụ tinh. Quá trình nuôi cấy<br /> phôi diễn ra như trong các trường hợp TTTON<br /> bình thường, sử dụng hệ thống môi trường của<br /> Medicult. Phôi được chuyển vào buồng tử cung<br /> hai ngày sau đó. Hỗ trợ làm tổ của phôi được<br /> thực hiện bằng cách cho bệnh nhân sử dụng<br /> phối hợp estradiol 8mg/ngày (Progynova 2mg,<br /> Schering, uống) và progesterone 90mg/ngày<br /> (dạng gel bơm âm đạo, Crinone 9%, Merck<br /> Serono).<br /> Thử thai 14 ngày sau chuyển phôi. Nếu kết<br /> quả thử thai dương tính, bệnh nhân sẽ được tiếp<br /> tục sử dụng estradiol và progesterone như trên<br /> đến khi thai được 12 tuần. Siêu âm thai sẽ được<br /> tiến hành 3 tuần sau thử thai.<br /> <br /> Các yếu tố đánh giá kết quả<br /> Số noãn chọc hút trung bình, tỷ lệ noãn<br /> trưởng thành sau nuôi cấy, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ<br /> <br /> Sản Phụ Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> phôi tốt, tỷ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ QKBT.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Từ 01/2008 đến 12/2009 có 30 trường hợp<br /> nguy cơ QKBT cao trong TTTON được chuyển<br /> sang IVM. Đặc điểm bệnh nhân được mô tả ở<br /> bảng 1.<br /> Bảng 1<br /> Tuổi trung bình<br /> FSH cơ bản<br /> AFC<br /> Chỉ định<br /> Tai vòi<br /> PCOS<br /> Tinh trùng yếu<br /> Chưa rõ nguyên nhân<br /> <br /> Kết quả<br /> 30,38 ± 3,1<br /> 6,03 ± 1,9<br /> 7,23± 1,28<br /> 8<br /> 6<br /> 9<br /> 7<br /> <br /> Đặc điểm chu kỳ điều trị bảng 2.<br /> Bảng 2<br /> Thời gian KTBT trung bình<br /> Liều đầu FSH<br /> Tổng liều FSH<br /> Số nang < 14mm khi chuyển<br /> sang IVM<br /> Nồng độ E2 khi chuyển sang<br /> IVM<br /> <br /> Kết quả<br /> 6,25 ± 0,46<br /> 175 ± 52,5<br /> 950 ± 307<br /> 29,5 ± 7,7<br /> 2185 ± 830<br /> <br /> Kết quả 30 trường hợp chuyển sang IVM<br /> được mô tả bảng 3.<br /> Bảng 3<br /> Số noãn chọc hút<br /> Tỉ lệ noãn trưởng thành sau IVM (%)<br /> Số phôi<br /> Số phôi tốt<br /> Số phôi chuyển<br /> Số phôi trữ<br /> Độ dày NMTC<br /> Tỉ lệ thai lâm sàng (%)<br /> Tỉ lệ QKBT<br /> <br /> Kết quả<br /> 21,75 ± 9,13<br /> 72,36 ±10,70<br /> 11,63 ± 8,51<br /> 7,75 ± 5,00<br /> 4,38 ± 0,74<br /> 3,5 ± 4.07<br /> 9,25 ± 1,38<br /> 50<br /> 0<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ QKBT và<br /> thời điểm chuyển từ KTBT sang IVM<br /> Đối với các phương pháp dự phòng QKBT<br /> thụ động như coasting, trữ phôi toàn bộ, sử<br /> dụng GnRH đồng vận thay cho hCG để gây sự<br /> <br /> 183<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012<br /> <br /> trưởng thành của noãn.v.v., bệnh nhân được<br /> chẩn đoán có nguy cơ cao QKBT trong đa số các<br /> nghiên cứu là khi siêu âm có trên 20 nang ><br /> 15mm và nồng độ E2 > 6000 – 10000 pg/ml. Từ<br /> đó, chúng tôi đề ra tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ<br /> QKBT dựa vào số lượng nang noãn và kích<br /> thước nang noãn trên siêu âm. Bệnh nhân có<br /> trên 20 nang từ 10mm đến dưới 14mm trên 2<br /> buồng trứng khi siêu âm thì được chẩn đoán là<br /> sẽ có nguy cơ cao QKBT và được chuyển IVM.<br /> Chúng tôi chủ động chuyển IVM khi nang <<br /> 14mm do những nang ≥ 14mm được xem là<br /> những nang vượt trội, khi đó nang noãn tự phát<br /> triển mà không cần gonadotrophins(3) và tế bào<br /> hạt đã hình thành nhiều trong nang noãn sẽ<br /> tăng tiết VEGF và dưới tác dụng của hCG sẽ gây<br /> QKBT(10). Do đó, nếu chờ đến khi nang noãn<br /> vượt trội ≥ 14mm mà chuyển sang IVM khi tiêm<br /> hCG 10.000 IU thì không thể tránh được QKBT.<br /> Sự khác biệt chính giữa IVM và “chuyển<br /> IVM” là thời điểm lấy noãn. Đối với IVF bình<br /> thường, thời điểm cho hCG khi có nang vượt<br /> trội ≥18mm và nồng độ E2 trong máu đã đủ.<br /> Ngược lại trong IVM thời điểm chọc hút noãn<br /> khi nang lớn nhất 10mm sẽ giảm đáng kể số noãn thu<br /> được(2). Russell thấy số trứng thu được, tỉ lệ<br /> trưởng thành, tỉ lệ thụ tinh giảm đáng kể ở<br /> những chu kỳ có nang vượt trội >14mm(8).<br /> Thường khi có nang vượt trội >14mm, một số<br /> nang nhỏ hơn sẽ bị thoái hóa đi từ đó sẽ thu<br /> được trứng ít hơn(1). Thời điểm lựa chọn<br /> chuyển IVM của chúng tôi là khi nang lớn<br /> nhất