Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br />
<br />
<br />
BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP SUY TUỶ DÒNG HỒNG CẦU<br />
DO KHÁNG THỂ KHÁNG ERYTHROPOIETIN<br />
Suzanne Monivong Cheanh Beaupha *, Đinh Hiếu Nhân**<br />
TÓMTẮT<br />
Bệnh nhân nữ, 47 tuổi nhập viện vì thiếu máu mạn mức độ nặng kéo dài. Bệnh nhân đang điều trị lọc<br />
thận định kỳ do bệnh thận mạn giai đoạn cuối và điều trị thiếu máu bằng erythropoietin từ 2014. Thiếu máu<br />
diễn tiến nặng không đáp ứng điều trị bằng EPO (Erythropoietin) và phải lệ thuộc vào truyền máu. Bệnh<br />
nhân được chẩn đoán suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin. Suy tủy dòng hồng cầu do<br />
kháng thể kháng erythropoietin là một bệnh hiếm gặp, có thể xuất hiện sau khi dùng erythropoietin<br />
(EPO)kéo dài. Chẩn đoán được xác định dựa vào bệnh cảnh lâm sàng, xét nghiệm tuỷ đồ và định lượng<br />
kháng thể kháng EPO trong huyết thanh. Điều trị bao gồm (1) ngưng sử dụng EPO, (2) sử dụng thuốc ức<br />
chế miễn dịch, (3) thay huyết tương khi cần thiết. Thuốc hoạt hoá thụ thể EPO là thuốc điều trị thay thế<br />
EPO khi có chỉ định.<br />
Từ khóa: Erythropoietin, suy tuỷ dòng hồng cầu, kháng thể kháng erythropoietin<br />
ABSTRACT<br />
A CASE REPORT: PURE RED CELL APLASIA ASSOCIATED WITH<br />
ANTI-ERYTHROPOIETIN ANTIBODY<br />
Suzanne Monivong Cheanh Beaupha, Dinh Hieu Nhan<br />
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 220 - 224<br />
A female patient, 47 years old admitted to Cho Ray Hospital due to chronic, severe anemia. She has been<br />
treated end stage chronic kidney disease by dialysis and erythropoietin to control anemia since 2014. Severe<br />
progressive anemia does not response to management with EPO (Erythropoietin) and she was depended on<br />
blood transfusion. She was diagnosed of pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody.<br />
Pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody is a rare disease, may appear in patients<br />
using EPO for treatment anemia during more than 6 months. Diagnosis is based on clinical settings, bone<br />
marrow examination, and serum anti- EPO antibody. Management include: (1) stop using EPO, (2) use<br />
immunosuppressive agents and (3) indicate for therapeutic plasma exchange. Erythropoietin receptor<br />
activators can replace EPO to control anemia, when necessary.<br />
Key words: Erythropoietin, pure red cell aplasia, anti-erythropoietin antibody<br />
GIỚITHIỆU ít nhất 3 tuần lễ, thường gặp nhất là sau điều<br />
Suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể trị 6 - 8 tháng(7). Bệnh cảnh gây ảnh hưởng<br />
kháng erythropoietin (EPO, Erythropoietin) là nghiêm trọng đến khả năng tạo hồng cầu của<br />
một bệnh cảnh rất hiếm gặp trong thực hành tuỷ xương và tiên lượng của bệnh cơ bản.<br />
lâm sàng với tỉ lệ xuất hiện khoảng 0,02- Chẩn đoán bệnh cảnh kháng thể kháng<br />
0,03/10.000 bệnh nhân-năm ở đối tượng bệnh erythropoietin dựa vào biểu hiện lâm sàng với<br />
nhân sử dụng erythropoietin để điều trị tăng thiếu máu diễn tiến nặng lên, không đáp ứng<br />
tạo máu(10). Bệnh cảnh xuất hiện trên những với điều trị erythropoietin ngay cả với liều cao,<br />
bệnh nhân điều trị liên tục với erythropoietin và sự hiện diện của kháng thể kháng<br />
<br />
*Bộ môn Huyết Học – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br />
**Bộ môn Nội tổng quát - Đại học Y Dược, TP. Hồ Chí Minh<br />
Tác giả liên lạc: TS.BS. Suzanne Beaupha ĐT: 0903917907 Email: bsthanhthanh@hotmail.com<br />
<br />
Chuyên Đề Nội Khoa 220<br />
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br />
<br />
erythropoietin trong huyết thanh. Điều trị chủ vị/ tuần. BN vẫn tiếp tục thiếu máu nặng và phải<br />
yếu là ngưng sử dụng erythropoietin, truyền phụ thuộc vào truyền máu, ít nhất 2 đơn vị máu<br />
máu, thay huyết tương và điều trị ức chế miễn 350 ml/ tháng để duy trì chức năng sinh hoạt<br />
dịch(7,13). hàng ngày. Tình trạng thiếu máu ngày càng<br />
BÁOCÁOTRƯỜNG HỢP nặng nên được nhập Bệnh viện Chợ Rẫy.<br />
Bệnh nhân (BN) nữ, 47 tuổi, nhập viện vì Khám lâm sàng<br />
thiếu máu. Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt. Thể trạng gầy,<br />
Ngày vào viện:26/6/2018. Số nhập viện: da xanh, niêm rất nhạt, không vàng da vàng mắt.<br />
2180004741. Mạch: 100 lần/phút; HA: 130/70 mmHg;<br />
Bệnh sử Nhiệt độ: 370C; Cân nặng: 48 kg; Chiều cao<br />
1,63m; BMI: 18,7 kg/m2; Nước tiểu 100ml / ngày,<br />
Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn<br />
nước tiểu trong.<br />
giai đoạn cuối, bắt đầu được điều trị lọc thận<br />
nhân tạo 3 lần mỗi tuần từ 2015, bệnh thận nền Tim đều rỏ 100 lần/ phút, phổi trong, bụng<br />
không rõ, kèm điều trị với EPO: 6000- 8000 đơn mềm, gan không to, lách to độ I.<br />
Kết quả cận lâm sàng<br />
Huyết học<br />
Bảng 1: Diễn tiến xét nghiệm huyết học và điều trị.<br />
1.1. 23.3. 27.6. 16.7. 6.8. 22.8. 16.10. 27.10. 2.11.<br />
2014 2015 2018 2018 2018 2018 2018 2018 2018<br />
HC (T/L) 3,3 2,63 1,07 1,85 2,19 1,22 1,98 2,67<br />
Hb (g/L) 71 57 29 51 62 32 55 70<br />
HC lưới (%) 0,22 1,19 0,98 0,73 0,03<br />
Creatinine (mg%) 2,45 11,4 6,2 4,9<br />
EPO 2000 đv x 3 Mircera Mircera Eprex 30.000 Ngưng Ngưng Ngưng<br />
lần / tuần 100 mcg, 100 mcg, đv/tuần x 2<br />
mỗi 2 tuần mỗi 2 tuần tuần<br />
Sau 2 tuần dùng EPO<br />
liều cao, HC giảm mạnh<br />
Thay huyết tương 10 ngày<br />
Corticoide 1mg/kg/ngày<br />
Sinh hóa<br />
Bảng 2. Kết quả xét nghiệm sinh hoá máu.<br />
Chỉ số xét nghiệm Kết quả<br />
Glucose 83 mg%<br />
BUN 64 mg/dL<br />
Creatinine 6,26 mg/dL<br />
2<br />
eGFR 7,7 mL/phút/ 1,73 m<br />
AST 20 U/L<br />
ALT 27 U/L<br />
Bilirubin TP 0,8 mg/dL<br />
Acid uric 7,5 mg/dL<br />
Ion đồ Na: 138 mEq/L, K: 6,4 mEq/L, Ca: 2 mEq/L, Phospho: 4,4 mEq/L<br />
Sắt huyết thanh 35 μmol/L (9-30µmol/L)<br />
Độ bão hòa transferrin 83 % (BT: 14-53%)<br />
Ferritin 10.390 ng/mL ( 10- 280ng/mL)<br />
ANA Âm tính<br />
Định lượng EPO 3,3 mIU/mL ( BT: 4,3-32,9 mIU/mL)<br />
Kháng thể kháng Erythropoietin 8,85 U/mL (BT: 0). Từ Laboratoire Cerba – Hopitaux Universitaires De L’Est Parisen<br />
(HUEP) – Pháp.<br />
<br />
<br />
<br />
221 Chuyên Đề Nội Khoa<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br />
<br />
<br />
Vi sinh Từ năm 1998 các tác giả đã ghi nhận có<br />
trường hợp bệnh nhân dùng EPO bị xuất hiện<br />
Bảng 3. Kết quả xét nghiệm vi sinh.<br />
Parovivirus Âm tính<br />
kháng thể kháng EPO và gây suy tủy đơn dòng<br />
Anti HCV Dương tính hồng cầu, sự xuất hiện kháng thể kháng EPO<br />
HCV-RNA định lượng 1,41E+ 5(5,15) UI/ml lưu hành trong huyết thanh rất hiếm gặp. Việc<br />
HCV - RNA genotype type 1 chẩn đoán bệnh cảnh suy tuỷ đơn dòng hồng<br />
Giải phẫu bệnh cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành chủ yếu<br />
Sinh thiết tủy xương: mẫu mô sinh thiết dựa vào biểu hiện lâm sàng với thiếu máu ngày<br />
tủy cho thấy các dòng mẫu tiểu cầu, tiền tủy càng nặng không đáp ứng điều trị EPO kéo dài<br />
bào mật độ giảm chỉ còn 10%. Kết luận: Giảm hơn 6 tháng và ngay cả với sử dụng EPO liều<br />
sản tủy xương. cao, lệ thuộc vào truyền máu để duy trì hoạt<br />
động hàng ngày, xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết<br />
Tủy đồ: Giảm 2 dòng hồng cầu và tiểu cầu,<br />
tuỷ xương không thấy tế bào đầu dòng của dòng<br />
tủy sinh máu kém. Erythroblast 4% (BT: 10-20%).<br />
hồng cầu như CFU-E và tiền nguyên hồng cầu<br />
Kết luận: Suy tủy.<br />
(Proerythroblast). Xét nghiệm giúp xác định<br />
Chẩn đoán chẩn đoán là định lượng kháng thể kháng EPO<br />
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối đang điều trị tăng cao trong huyết thanh(1,2). Kháng thể kháng<br />
thay thế thận, suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng EPO không những chống lại EPO ngoại sinh mà<br />
thể kháng EPO lưu hành, ứ sắt nặng do truyền còn chống lại cả EPO nội sinh của bệnh nhân gây<br />
máu nhiều lần, viêm gan siêu vi C mạn, bệnh ra tình trạng thiếu hụt EPO hay thậm chí là bất<br />
Thalassemia. hoạt hiệu quả sinh học của EPO trong tiến trình<br />
Điều trị tạo máu tại tuỷ xươngdẫn đếnthiếu máu nặng<br />
Truyền máu, điều trị thải sắt, lọc thận nhân diễn tiến. Bệnh được gọi là suy tủy đơn dòng<br />
tạo 3 lần/ tuần, thay huyết tương, corticosteroid. hồng cầu do kháng thể EPO lưu hành. Nhiều<br />
Kết quả điều trị nguyên nhân gây ra tình trạng sinh kháng thể<br />
kháng EPO đã được đề xuất và đang được từng<br />
Bệnh nhân ổn định, xuất viện, tiếp tục theo<br />
bước chứng minh, những nguyên nhân thường<br />
dõi và điều trị ngoại trú tại phòng khám Huyết<br />
được nghĩ đến là: (1) do sự thay đổi cấu trúc hoá<br />
học – Bệnh viện Chợ Rẫy.<br />
học của các thuốc, (2) liên quan đến đường sử<br />
BÀNLUẬN dụng thuốc tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da, (3)<br />
Chẩn đoán thuốc tương đương sinh học của EPO cũng có<br />
Tình trạng thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào nguy cơ sinh kháng thể, (4) yếu tố di truyền(1,4,5)<br />
diễn tiến nặng dần không đáp ứng với điều trị Bệnh nhân của chúng tôi đã được sử dụng<br />
EPO mặc dù đã sử dụng liều cao đến 30.000UI thuốc EPO ở bệnh viện tuyến trước kéo dài<br />
erythropoietin/ tuần và không tìm thấynguyên hơn 6 tháng, nhưng tình trạng thiếu máu vẫn<br />
nhân khác để giải thích. Kết quả ở bảng 1, tiến triển rất nặng, phụ thuộc vào truyền máu<br />
nguyên nhân thiếu máu tại tuỷ xương được nghĩ để duy trì được khả năng sinh hoạt và ổn định<br />
đến, cùng với kết quả xét nghiệm tủy đồ và sinh Hb. Khi nhập bệnh viện Chợ Rẫy, EPO được<br />
thiết tuỷ đã hướng đến suy tuỷ dòng hồng cầu tiếp tục sử dụng với liều 6000UI mỗi tuần<br />
và nguyên nhân do thuốc đã được nghĩ đến nhưng diễn tiến thiếu máu ngày nặng hơn,<br />
nhiều nhất. Kết quả tìm thấy kháng thể kháng cùng với kết quả định lượng EPO trong máu ở<br />
EPO là dương tính (8,86 UI /mL) đã xác định mức thấp của giá trị tham chiếu đã hướng đến<br />
chẩn đoán suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể chẩn đoán: (1) Thiếu máu diễn tiến nặng lên có<br />
kháng EPO lưu hành. thể do tuỷ xương không đáp ứng với EPO –<br />
<br />
<br />
Chuyên Đề Nội Khoa 222<br />
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br />
<br />
vai trò của thụ thể EPO, (2) thiếu EPO trong khi sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch có khả<br />
máu và (3) xuất hiện kháng thể kháng EPO năng sẽ gây ra đợt bùng phát của viêm gan siêu<br />
trong huyết thanh(12,9). Kết quả điều trị với vi nên bệnh nhân của chúng tôi được điều trị<br />
MIRCERA – là một thuốc hoạt hoá thụ thể thay huyết tương trước nhằm giảm được lượng<br />
EPO ở tuỷ xương cho thấy có sự cải thiện về kháng thể kháng EPO lưu hành, cũng như giảm<br />
Hb, số lượng hồng cầu, gợi ý khả năng tuỷ được lượng sắt thừa trong huyết tương, cùng với<br />
xương vẫn còn đáp ứng với EPO và thụ thể ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan,<br />
EPO vẫn còn thực hiện chức năng (Bảng 1). điều trị hỗ trợ, truyền máu, điều trị với thuốc ức<br />
Sau đó liều EPO đãđược sử dụng tăng lên đến chế miễn dịch corticosteroid sau thay huyết<br />
30.000 UI/ tuần trong 2 tuần để đánh giá trình tương. Điều trị đạt kết quả tốt với lượng Hb tăng<br />
trạng đáp ứng của tuỷ xương với liều cao của lên 70 g/L, bệnh nhân không cần truyền máu, các<br />
EPO nhằm loại trừ khả năng thiếu hụt EPO bệnh lý đồng mắc ổn định.<br />
trong máu và kết quả là tình trạng thiếu máu Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng<br />
càng diễn tiến nặng hơn mà không tìm thấy thể kháng EPO lưu hành còn nhiều khó khăn,<br />
bất kỳ nguyên nhân gây thiếu máu nào khác các hướng tiếp cận điều trị chỉ giúp kiểm soát<br />
có thể giải thích được. Điều này chứng minh tạm thời tác động của kháng thể kháng EPO<br />
tuỷ xương không được kích thích tạo máu với lên tuỷ xương.Khi bệnh lý đã được kiểm soát<br />
EPO (không phải do thụ thể EPO) và chẩn điều trị bằng các thuốc hoạt hoá thụ thể EPO là<br />
đoán đã được xác định với xét nghiệm định liệu pháp thay thế EPO có thể kiểm soát được<br />
lượng kháng thể kháng EPO (Bảng 2) tăng cao tình trạng thiếu máu trên bệnh nhân(7,11). Hiện<br />
lưu hành trong máu. nay chưa có khuyến cáo cho dự phòng sự xuất<br />
Điều trị hiện cuả kháng thể kháng EPO.<br />
Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể KẾT LUẬN<br />
kháng EPO lưu hành hiện nay chưa có khuyến Suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể<br />
cáo chính thức. Các phương pháp điều trị đều kháng EPO lưu hành là một bệnh hiếm gặp khi<br />
dựa trên kinh nghiệm và báo cáo các trường hợp sử dụngkéo dài thuốc erythropoietin để tạo<br />
riêng lẽ. Tuy nhiên đối với bệnh nhân với nhiều máu trên những bệnh nhân có chỉ định điều trị<br />
bệnh lý đồng mắc đã trở thành những vấn đề rất như bệnh thận mạn giai đoạn cuối, thiếu máu<br />
khó khăn trong kế hoạch điều trị. Theo các do hoá trị v.v…Chẩn đoán được nghĩ đến khi<br />
trường hợp đã báo cáo(3,6-8,13) về điều trị bệnh lý bệnh nhân xuất hiện thiếu máu ngày càng<br />
suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng EPO nhiều sau hơn 6 tháng điều trị với EPO mà<br />
lưu hành, các hướng tiếp cận điều trị bao gồm: không có nguyên nhân nào khác giải thích<br />
Ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan. được. Điều trị bao gồm ngưng sử dụng EPO<br />
Điều trị thay huyết tương nhằm giảm nồng và các sản phẩm liên quan, sử dụng thuốc ức<br />
độ kháng thể kháng EPO đến mức thấp nhất có chế miễn dịch, thay huyết tương và điều trị hỗ<br />
thể được. trợ truyền máu. Khi bệnh lý suy tuỷ dòng<br />
Sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch nhằm hồng cầu do kháng thể kháng EPO đã được<br />
mục đích kiểm soát sự tạo kháng thể, các thuốc kiểm soát, thuốc hoạt hoá thụ thể EPO là thuốc<br />
có thể sử dụng như corticosteroid, điều trị có thể thay thế EPO.<br />
cyclophosphamide v.v… TÀI LIỆU THAM KHẢO<br />
Sử dụng thuốc hoạt hoá thụ thể EPO thay 1. Casadevall N, Cournoyer D, Marsh J et al (2004).<br />
cho erythropoietin. “Recommendations on haematological criteria for the<br />
diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia”. Eur J<br />
Do bị bệnh lý viêm gan siêu vi C đồng mắc, Haematol, 73(6):389–96.<br />
2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al (2002). “Pure red-cell<br />
<br />
<br />
223 Chuyên Đề Nội Khoa<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br />
<br />
aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated brief review of the literature”. NZMJ 22 November, Vol 126 No<br />
with recombinant erythropoietin”. N Engl J Med, Feb 1386; ISSN 1175 8716.<br />
14;346(7):469–75. 9. Panichi V, Ricchiuti G, Scatena A (2016). “Pure red cell aplasia<br />
3. Howman R, Kulkarni H (2007). “Antibody mediated acquired induced by epoetin zeta”. Clinical Kidney Journal, Volume 9,<br />
pure red cell aplasia (PRCA) after treatment with Issue 4, 1 August: 599–602.<br />
darbepoetin”. Nephrology dialysis Transplantation, Vol 22, Issue 10. Pollock C, Johnson DW, Hörl WH et al (2008). “Pure red cell<br />
5, 1462–1464, https://doi.org/10.1093/ndt/gfl727. aplasia induced by erythropoiesis-stimulating agents”. Clin J<br />
Am Soc Nephrol, Jan;3(1):193–9.<br />
4. Jeffey S B (2018). “Hyporesponse to erythropoiesis- 11. Rossert J, Macdougall I, Casadevall N (2005). “Antibody<br />
stimulating agents (ESAs) in chronic kidney disease”. mediated pure red cell aplasia (PRCA) treatment and re-<br />
Uptodate, 2018. treatment: multiple options”. Nephrology dialysis<br />
5. Jerome R, Casadeval lN, Kai-Uwe E (2004). “Anti- Transplantation, suppl 4: inv23- inv 26.<br />
Erythropoietin Antibodies and Pure Red Cell Aplasia”. JASN, 12. Schellekens H (2005). “Imunologic mechanisms of EPO<br />
15 (2) 398-406; associated pure red cell aplasia”. Best Pract Res Clin<br />
6. Katagiri D, Shibata M, Katsuki T et al (2010). “Antiepoetin Hematology, 18 (3): 473-480.<br />
antibody-related pure red cell aplasia: successful remission 13. Verhelst D, Rossert J, Casadevall N et al (2004). “Treatment of<br />
with cessation of recombinant erythropoietin alone”. Clin Exp erythropoietin-induced pure red cell aplasia: a retrospective<br />
Nephrol, 2010 Oct;14(5):501–5. study”. Lancet, May 29;363(9423):1768–71.<br />
7. Macdougall IC, Roger SD, de FranciscoA et al (2012).<br />
“Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney Ngày nhận bài báo: 08/11/2018<br />
disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents:<br />
new insights”. Kidney Int, Apr;81(8):727–32. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018<br />
8. Mohd Slim MA, Shaik R (2013). “Pure red cell aplasia Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019<br />
associated with recombinant erythropoietin: a case report and<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Chuyên Đề Nội Khoa 224<br />