Bào chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH DIMENHYDRINAT 12,5 MG<br /> Nguyễn Trọng Tiến*, Lê Xuân Trường*, Huỳnh Văn Hóa*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian<br /> phân tán nhỏ hơn 60 giây.<br /> Phương pháp: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg được điều chế bằng phương pháp dập thẳng. Thiết kế<br /> mô hình công thức bằng phần mềm Design Expert 8.0 Combine D – Optimal. Tối ưu hóa công thức bằng<br /> phần mềm BCPharSoft. Viên nén bào chế được đánh giá độ phân tán khối lượng viên, thời gian phân tán,<br /> thời gian làm ướt và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở được đề nghị.<br /> Kết quả: Viên nén bào chế từ công thức tối ưu có thời gian phân tán nhỏ hơn 60 giây và đạt các tiêu<br /> chuẩn cở sở đề ra. Quy trình định lượng dimenhydrinat trong chế phẩm bằng phương pháp quang phổ tử<br /> ngoại đã được xây dựng và thẩm định.<br /> Kết luận: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhanh đã được nghiên cứu thành<br /> công ở quy mô labo và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất.<br /> Từ khóa: Viên nén rã nhanh dimenhydrinat, thiết kế thực nghiệm, tối ưu hóa công thức<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF MOUTH DISINTEGRATING TABLETS OF DIMENHYDRINATE 12.5 MG<br /> Nguyen Trong Tien, Le Xuan Truong, Huynh Van Hoa<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 113 - 117<br /> Objective: To study on formulation of dimenhydrinate 12,5 mg tablets with disintegration time less<br /> than 60 seconds.<br /> Method: Dimenhydrinate 12.5 mg tablets were prepared by direct compression method. The formula<br /> experimental plan was designed by Design Expert 8.0 software and optimized by the BCPharSoft soltfware.<br /> The tablets underwent the weight variation, disintegration time, wetting time test and in house<br /> specifications.<br /> Results: Dimenhydrinate tablets prepared from the optimal formula showed the disintegration time less<br /> than 60 seconds and passed in house specifications. UV determination procedure of dimenhydrinate in<br /> pharmaceutical preparations was built and validated.<br /> Conclusion: The tablet containing dimenhydrinate 12.5 mg with a rapid disintegration time was<br /> successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale.<br /> Key words: Mouth disintegrating tablets of dimenhydrinate, experimental plan, formula optimization<br /> nuốt, người lớn tuổi, trẻ em… hơn nữa viên<br /> MỞ ĐẦU<br /> nén thông thường cũng không thuận tiện<br /> Dimenhydrinat (DMH) là thuốc kháng<br /> trong những trường hợp đi du lịch. Khắc phục<br /> histamin H1 được dùng để chống nôn, phòng<br /> khó khăn này một dạng bào chế mới hiện đang<br /> say tàu xe. Dạng bào chế viên nén thông<br /> được quan tâm nghiên cứu, đó là dạng viên<br /> thường có thể có những nhược điểm như<br /> nén rã nhanh(2,5,7). Với đặc điểm rã nhanh khi<br /> không thích hợp cho bệnh nhân bị chứng khó<br /> đặt trên lưỡi, viên nén rã nhanh là sự lựa chọn<br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp. HCM<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com<br /> <br /> 113<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> ưu tiên hàng đầu đối với bệnh nhân gặp<br /> chứng khó nuốt hay những người đi du lịch,<br /> công tác xa…Vì những nguyên nhân như trên,<br /> đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh<br /> DMH 12,5 mg” đã được tiến hành<br /> <br /> NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> Nguyên liệu:<br /> Dimenhydrinat (Trung Quốc) đạt tiêu<br /> chuẩn USP 31. Các hóa chất và dung môi đạt<br /> tiêu chuẩn dành cho phân tích.<br /> <br /> Phương pháp<br /> Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào<br /> chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg<br /> Công thức<br /> Bảng 1. Công thức cơ bản của viên nén<br /> dimenhydrinat 12,5 mg<br /> Thành phần<br /> Dimenhydrinat<br /> Tá dược siêu rã A<br /> Tá dược siêu rã B<br /> Avicel PH – 102<br /> Natri saccarin<br /> Magnesi stearat<br /> Aerosill<br /> Lactose DC vđ<br /> <br /> Công thức 1 viên Công thức lô1000<br /> (mg)<br /> viên (g)<br /> 12,5<br /> 12,5<br /> 1,6<br /> 1,6<br /> 0,8<br /> 0,8<br /> 0,8<br /> 0,8<br /> 160<br /> 160<br /> <br /> Phương pháp bào chế<br /> Viên nén DMH 12,5 mg được bào chế bằng<br /> phương pháp dập thẳng. Sử dụng máy dập<br /> viên tâm sai, chày 7 mm. Viên có khối lượng<br /> 160 mg, độ cứng từ 30 – 40 N.<br /> Thiết kê mô hình công thức<br /> Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0<br /> Combine D – Optimal<br /> Tối ưu hóa công thức<br /> Sử dụng phần mềm BCPharSoft(3)<br /> Đánh giá các thông số<br /> - Độ phân tán khối lượng viên (CV%):<br /> Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân khối<br /> lượng chính xác của từng viên trên cân<br /> phân tích. Tính:<br /> <br /> 114<br /> <br /> - Thời gian phân tán: Lấy 2 ml nước cất cho<br /> vào ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm. Đặt<br /> viên nén vào trong ống nghiệm. Thời gian (tính<br /> bằng giây) để viên rã thành từng mảnh nhỏ<br /> được tính làm thời gian phân tán. Lần lượt thực<br /> hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình(1).<br /> - Thời gian làm ướt: 5 tờ giấy lọc hình tròn<br /> (d = 10 cm) đặt vào đĩa petri (d = 10 cm). Lấy<br /> 10 ml dung dịch xanh methylen 0,25% cho<br /> vào đĩa petri. Cẩn thận đặt viên DMH lên<br /> trên bề mặt tờ giấy. Thời gian (tính bằng<br /> giây) dung dịch xanh methylen thấm lên trên<br /> bề mặt viên nén được tính làm thời gian làm<br /> ướt. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết<br /> quả trung bình(1).<br /> <br /> Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng<br /> DMH trong chế phẩm<br /> DMH được định lượng bằng phương pháp<br /> quang phổ tử ngoại ở bước sóng 278 nm(6).<br /> Cách tiến hành định lượng<br /> - Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối<br /> lượng trung bình của viên và nghiền thành bột<br /> mịn. Cân chính xác một lượng bột mịn tương<br /> ứng với khoảng 12,5 mg dimenhydrinat cho<br /> vào bình định mức 100 ml, hòa tan và bổ sung<br /> đến vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N<br /> (TT). Lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy<br /> chính xác 10 ml dịch lọc tiếp theo cho vào bình<br /> định mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch<br /> bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), lắc<br /> đều, thu được dung dịch có nồng độ 12,5<br /> µg/ml.<br /> - Dung dịch đối chiếu: Cân chính xác khoảng<br /> 12,5 mg dimenhydrinat chất đối chiếu cho vào<br /> bình định mức 100 ml, hòa tan và bổ sung đến<br /> vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT),<br /> rồi lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút chính<br /> xác 10 ml dịch lọc tiếp theo cho vào bình định<br /> mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch bằng<br /> dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), thu được<br /> dung dịch có nồng độ 12,5 µg/ml.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Bảng 3. Mô hình công thức và dữ liệu thực nghiệm<br /> <br /> - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N.<br /> Các dung dịch được đo độ hấp thu ở bước<br /> sóng 278 nm, mẫu trắng là dung dịch acid<br /> hydrocloric 0,1 N (TT). Kết quả được tính theo<br /> phương pháp đường chuẩn.<br /> Thẩm định phương pháp định lượng<br /> Độ tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.<br /> <br /> Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở(4):<br /> Tính chất, định tính, độ đồng đều khối<br /> lượng, độ rã, độ hoà tan, định lượng.<br /> <br /> KẾTQUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Xây dựng công thức tối ưu và quy trình<br /> bào chế<br /> Bảng 2. Kết quả thời gian phân tán của các công<br /> thức thăm dò<br /> Thành phần<br /> CT 1 CT 2 CT 3 CT 4 CT 5<br /> Dimenhydrinat (mg) 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5<br /> Tá dược siêu rã A (%) 5<br /> 4<br /> 4<br /> 3<br /> 3<br /> Tá dược siêu rã B (%) 0<br /> 1<br /> 2<br /> 2<br /> 3<br /> Avicel PH – 102 (%)<br /> 20 20 20 20 20<br /> Natri saccarin (%)<br /> 1<br /> 1<br /> 1<br /> 1<br /> 1<br /> Magnesi stearat (%)<br /> 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5<br /> Aerosil (%)<br /> 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5<br /> Lactose DC vđ 160 mg 160 160 160 160 160<br /> Thời gian phân tán (giây) 66 66 40 70 41<br /> <br /> CT 6<br /> 12,5<br /> 0<br /> 5<br /> 20<br /> 1<br /> 0,5<br /> 0,5<br /> 160<br /> 37<br /> <br /> CT3 và CT5 được chọn làm công thức cơ<br /> bản trong điều chế viên nén rã nhanh DMH.<br /> CT6 tuy có thời gian phân tán nhanh nhưng<br /> cảm quan cách rã không thích hợp.<br /> <br /> Thiết kế mô hình công thức<br /> Biến độc lập<br /> Biến độc lập<br /> x1: nồng độ tá dược siêu rã y1: độ phân tán khối lượng<br /> A (%)<br /> viên (CV%)<br /> x2: nồng độ tá dược siêu rã B (%) y2: thời gian phân tán (giây)<br /> x3: nồng độ Avicel PH 102 (%) y3: thời gian làm ướt (giây)<br /> Mức khảo sát<br /> x1<br /> 0<br /> 6<br /> x2<br /> 0<br /> 6<br /> x3<br /> 15<br /> 20<br /> 25<br /> <br /> Mô hình thực nghiệm gồm 14 công thức<br /> được thiết kế bởi phần mềm Design – Expert<br /> 8.0 Combine D - Optimal và dữ liệu thực<br /> nghiệm được nêu trong Bảng 3.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Công<br /> thức<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> 10<br /> 11<br /> 12<br /> 13<br /> 14<br /> <br /> x1<br /> <br /> x2<br /> <br /> x3<br /> <br /> y1<br /> <br /> y2<br /> <br /> y3<br /> <br /> 6<br /> 0<br /> 0<br /> 3<br /> 0<br /> 6<br /> 2<br /> 4<br /> 3<br /> 6<br /> 2<br /> 2<br /> 3<br /> 4,5<br /> <br /> 0<br /> 6<br /> 6<br /> 3<br /> 6<br /> 0<br /> 4<br /> 2<br /> 3<br /> 0<br /> 4<br /> 4<br /> 3<br /> 1,5<br /> <br /> 20<br /> 25<br /> 15<br /> 20<br /> 20<br /> 15<br /> 20<br /> 20<br /> 25<br /> 25<br /> 15<br /> 25<br /> 15<br /> 15<br /> <br /> 2,20<br /> 1,36<br /> 3,30<br /> 2,34<br /> 1,30<br /> 0,84<br /> 1,02*<br /> 2,08<br /> 2,04<br /> 3,06<br /> 2,04*<br /> 1,12<br /> 1,58<br /> 1,92<br /> <br /> 97,5<br /> 22<br /> 38<br /> 58<br /> 34*<br /> 69<br /> 50<br /> 71<br /> 36<br /> 80*<br /> 58<br /> 41<br /> 57<br /> 70<br /> <br /> 166*<br /> 47<br /> 57<br /> 114<br /> 54*<br /> 131<br /> 80<br /> 110<br /> 72<br /> 191<br /> 78<br /> 67<br /> 112<br /> 114<br /> <br /> *: Dữ liệu sử dụng như nhóm thử nhằm đánh giá chất<br /> lượng mô hình dự đoán<br /> <br /> Điều kiện tối ưu<br /> y1 < 2, y2 ≤ 60, y3 ≤ 60<br /> Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán<br /> cho bởi phần mềm BCPharSoft được trình bày<br /> trong Bảng 4.<br /> Bảng 4. Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán<br /> của viên nén rã nhanh<br /> Thông sô tối ưu<br /> x1<br /> 0,5<br /> x2<br /> 5,5<br /> x3<br /> 20,5<br /> <br /> Tính chất dự đoán<br /> y1<br /> 1,02<br /> y2<br /> 32,25<br /> y3<br /> 57,16<br /> <br /> Công thức tối ưu được dự đoán cho viên<br /> nén rã nhanh DMH 12,5 mg được trình bày<br /> trong Bảng 5.<br /> Bảng 5. Thành phần công thức tối ưu cho viên nén<br /> rã nhanh.<br /> Thành phần công Cho 1 viên (mg) Cho 1 lô 1000 viên<br /> thức<br /> (g)<br /> Dimenhydrinat<br /> 12,5<br /> 12,5<br /> Tá dược siêu rã A<br /> 0,8<br /> 0,8<br /> Tá dược siêu rã B<br /> 8,8<br /> 8,8<br /> Avicel PH 102<br /> 32,8<br /> 32,8<br /> Natri saccarin<br /> 1,6<br /> 1,6<br /> Aerosil<br /> 0,8<br /> 0,8<br /> Magnesi stearat<br /> 0,8<br /> 0,8<br /> Lactose DC<br /> vđ 160 mg<br /> vđ 160 g<br /> <br /> 115<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Kiểm chứng thực nghiệm:<br /> Viên nén rã nhanh DMH được bào chế 02<br /> lô theo công thức tối ưu với cùng điều kiện và<br /> quy trình. Sản phẩm được kiểm tra độ phân<br /> tán khối lựong, thời gian phân tán và thời gian<br /> làm ướt. Kết quả được trình bày trong Bảng 6.<br /> Bảng 6. Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.<br /> Thực nghiệm<br /> Dự đoán<br /> Lô 1<br /> Lô 2<br /> TB<br /> CV%<br /> 0,88<br /> 0,86<br /> 0,87<br /> 1,02<br /> Thời gian phân tán 57,33<br /> 59,83<br /> 58,58<br /> 57,16<br /> Thời gian làm ướt 35,83<br /> 34,33<br /> 35,08<br /> 32,25<br /> Tính chất sản<br /> phẩm<br /> <br /> giá trị dự đoán từ phần mềm BCPharSoft so<br /> với giá trị thực nghiệm (trung bình) khác nhau<br /> không ý nghĩa (P = 0,25 > 0,05)<br /> <br /> Thẩm định quy trình định<br /> dimenhydrinat trong chế phẩm<br /> <br /> lượng<br /> <br /> Xác định khoảng tuyến tính<br /> Phương trình hồi quy tuyến tính giữa nồng<br /> độ (4 – 22 µg/ml) và độ hấp thu có dạng<br /> ŷ = 0,0263x + 0,0058. Trắc nghiệm t cho thấy cả<br /> hai hệ số bo = 0,0263 và b = 0,0058 đều có ý<br /> nghĩa thống kê (P = 0,00).(Xem Hình 1)<br /> <br /> Các tính chất sản phẩm của hai lô tối ưu<br /> khác nhau không ý nghĩa (P = 0,80 > 0,05) và<br /> Độ hấp thu<br /> 0,7<br /> 0,6<br /> 0,5<br /> 0,4<br /> 0,3<br /> <br /> ŷ = 0,0263x + 0,0058<br /> 2<br /> <br /> 0,2<br /> <br /> R = 0,9999<br /> <br /> 0,1<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> 20<br /> <br /> 25 Nồng độ (mcg/ml)<br /> <br /> Hình 1. Sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu của dung dịch dimenhydrinat.<br /> <br /> Độ chính xác<br /> Bảng 7. Kết quả thực nghiệm về độ chính xác của phương pháp UV-Vis.<br /> Mẫu<br /> Khối lượng mẫu thử(mg)<br /> Độ hấp thu<br /> Hàm lượng trong mẫu thử(mg)<br /> <br /> 1<br /> 164,1<br /> 0,3291<br /> 12,34<br /> <br /> 2<br /> 164,2<br /> 0,3271<br /> 12,26<br /> <br /> 3<br /> 164,2<br /> 0,3262<br /> 12,23<br /> <br /> 4<br /> 164,3<br /> 0,3294<br /> 12,35<br /> <br /> 5<br /> 164,1<br /> 0,3280<br /> 12,29<br /> <br /> 6<br /> 164,0<br /> 0,3303<br /> 12,38<br /> <br /> CV% = 0,47% < 2% nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu về độ chính xác (độ lặp lại).<br /> <br /> Độ đúng<br /> Bảng 3.8. Kết quả thực nghiệm về độ đúng của phương pháp UV-Vis.<br /> Mẫu<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> <br /> 116<br /> <br /> Mức khảo sát<br /> 80%<br /> <br /> 100%<br /> <br /> 120%<br /> <br /> Lượng lý thuyết (mg)<br /> 22,14<br /> 21.90<br /> 21,86<br /> 24,36<br /> 24,41<br /> 24,40<br /> 26,90<br /> 26,91<br /> 26,88<br /> <br /> Lượng thực tế (mg)<br /> 22,01<br /> 21,18<br /> 21,89<br /> 24,13<br /> 24,03<br /> 24,01<br /> 26,52<br /> 26,64<br /> 26,41<br /> <br /> Tỷ lệ phục hồi (%)<br /> 99,41<br /> 96,71<br /> 100,14<br /> 99,06<br /> 98,44<br /> 98,40<br /> 98,59<br /> 99,00<br /> 98,25<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> Tỷ lệ phục hồi trung bình là 98,67% (nằm<br /> trong khoảng cho phép là 90% - 107%), như<br /> vậy phương pháp định lượng DMH trong chế<br /> phẩm đạt yêu cầu về độ đúng.<br /> <br /> Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở<br /> Công thức bào chế 1 viên<br /> Dimenhydrinat<br /> 12,5 mg<br /> Tá dược vđ<br /> <br /> 160 mg<br /> <br /> Các tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm<br /> nghiệm các viên nén thành phẩm theo tiêu<br /> chuẩn đề nghị được nêu trong Bảng 9.<br /> Bảng 9. Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm<br /> theo tiêu chuẩn cơ sở<br /> Chỉ tiêu<br /> Mức chất lượng<br /> Kết quả<br /> Tính chất<br /> Viên nén tròn, màu trắng<br /> Đạt<br /> Định tính<br /> Dimenhydrinat<br /> Đúng<br /> Độ đồng đều khối<br /> ±7,5% KLTB viên<br /> Đạt<br /> lượng<br /> Độ rã<br /> Không quá 60 giây<br /> Đạt (35 giây)<br /> Độ hoà tan<br /> Không ít hơn 80%, sau 5<br /> Đạt<br /> phút<br /> (98,11%)<br /> Đạt<br /> Định lượng<br /> 90,0% - 110%, C26H28N2,<br /> (99,04%)<br /> so với hàm lượng ghi<br /> trên nhãn<br /> <br /> chế phẩm được xây dựng và thẩm định. Viên<br /> nén bào chế có thời gian phân tán nhỏ hơn 60<br /> giây và đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra (gồm<br /> tính chất, định tính, độ rã, độ đồng đều khối<br /> lượng, độ hòa tan và định lượng<br /> dimenhydrinat).<br /> Cảm ơn: Chân thành cảm ơn TS. Đỗ Quang Dương đã giúp<br /> đỡ đề tài trong việc tối ưu hóa công thức.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> KẾTLUẬN<br /> Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh<br /> dimenhydrinat 12,5 mg đã được xây dựng.<br /> Quy trình định lượng dimenhydrinat trong<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 7.<br /> <br /> Abdelbary G., Eouani C., Prinderre P., Joachin J., Reynier<br /> J., Piccerelle P. (2005), Determination of in vitro<br /> Disintegration Profile of Rapidly Disintegrating Tablets<br /> and Correlation with Oral Disintegration, Inter. J. Pharm.<br /> 292, pp. 29-41.<br /> Bhowmik D., Chiranjib, Jaiswal J., Dubey V., Chandira M.<br /> (2009), Fast Dissolving Tablet: A Review on Revolution of<br /> Novel Drug Delivery System and New Market<br /> Opportunities, Der Pharmacia Lettre, 1 (2) 262-276.<br /> Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương(2010), Xây dựng<br /> phần mềm BCPharsoft OPT giải quyết bài toán tối ưu hóa<br /> công thức và quy trình sản xuất dược phẩm, Tạp chí Dược<br /> học, (4) tr. 48-51.<br /> Dược Điển Việt Nam IV (2010), NXB Y học Tp. HCM, tr.162164, PL-30, PL-226.<br /> Garala Kevin C., Ekshinge Vinit B., Jarag Ravindra J., and<br /> Shinde Anil J (2008), Fast-disintegrating Acelofenac<br /> Tablets: Formulation Development Using Simplex Lattice<br /> Design, Thai J. Pharm. Sci. 32, 77-81.<br /> Genc L., Bilac H., Guler E. (1999), Studies on Controlled<br /> Release Dimenhydrinate from Matrix Tablet Formulations,<br /> Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 43-49.<br /> Shukla Dali, Chakraborty S., Singh S., Mishira B. (2009),<br /> Mouth Dissolving Tablets II: An Overview of Evaluation<br /> Techniques, Sci Pharm,77, p. 327-341<br /> <br /> 117<br /> <br />