Bước đầu nghiên cứu nattokinase của chủng vi khuẩn Bacillus sp. phân lập từ nem chua

TAP CHI SINH HOC 2015, 37(1se): 129­133<br /> Bướ DOI:     10.15625/0866­7160/v37n1se.<br /> c đầu nghiên cứu nattokinase<br /> <br /> <br /> <br /> BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU NATTOKINASE <br /> CỦA CHỦNG VI KHUẨN Bacillus sp. PHÂN LẬP TỪ NEM CHUA<br /> <br /> Nguyễn Quỳnh Uyển, Hoàng Thu Hà, Nguyễn Hồng Nhung, <br /> Phan Thị Hà, Nguyễn Huỳnh Minh Quyên*<br /> Viện Vi sinh vật và Công nghệ sinh học, ĐHQG Hà Nội, *quyennhm@vnu.edu.vn<br /> <br /> TÓM TẮT: Nattokinase thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học do enzyme này có tác dụng  <br /> ngăn ngừa cục máu đông trong cơ thể người. Đây là một serine protease có khả  năng phân hủy  <br /> huyết khối  và khả  năng này của nattokinase mạnh gấp 4 lần plasmin .  Trong nghiên cứu của <br /> chúng tôi, nattokinase sinh tổng hợp từ ch ủng vi khu ẩn phân lập từ nem chua đượ c sơ  bộ tinh  <br /> sạch qua cột Hitrap Q. Ngoài ra, ảnh hưởng của pH, nhiệt độ và một số ion kim loại đến hoạt  <br /> độ của enzyme này cũng đượ c bước đầu nghiên cứu.<br /> Từ khóa: Bacillus, máu đông, nattokinase, nhồi máu cơ tim, phân hủy huyết khối. <br /> <br /> MỞ ĐẦU Trong nghiên cứu này, ảnh hưởng của pH, <br /> Hiện   nay,  bệnh  nghẽn  mạch   như   chứng   nhiệt độ  và một số  ion kim loại đến hoạt độ <br /> nhồi máu cơ  tim hay tai biến mạch máu não  của  nattokinase   sinh   tổng   hợp   từ   chủng <br /> đang gia tăng không những ở Việt Nam mà còn  Bacillus  sp. phân lập từ  nem chua  được bước <br /> trên   toàn   thế   giới.   Các   bệnh   liên   quan   đến  đầu   nghiên   cứu.   Qua   đó   có   thể   thấy   đây   là <br /> nghẽn mạch thường có nguyên nhân là huyết  enzyme   khá   bền   với   nhiệt   và   hoạt   độ   của  <br /> khối.  Sự  ngăn ngừa hình thành huyết khối và  enzyme   đạt   cao  nhất   tại   pH  9.   Đối   với   ảnh <br /> phân hủy huyết khối tích lũy trong máu có vai  hưởng của các ion kim loại, duy nhất Mg2+ có <br /> trò quan trọng trong việc phòng ngừa và điều  tác dụng hoạt hóa enzyme, còn K+, Na+ hầu như <br /> trị các bệnh này. Có nhiều nhóm thuốc điều trị  không có  ảnh hưởng đến hoạt tính trong khi <br /> các  bệnh   gây   ra   do   huyết   khối   nhưng   Ni2+, Co2+, Mn2+, Ca2+, Zn2+, Ag+, Fe2+, Cu2+  thì <br /> nattokinase thu hút sự quan tâm hơn cả do hoạt  ức chế  hoạt tính enzyme  ở  các mức độ  khác  <br /> độ  phân hủy huyết khối của nó mạnh gấp 4  nhau.  Enzyme này cũng được sơ  bộ  tinh sạch <br /> lần   plasmin   (enzyme   nội   sinh   làm   tan   máu  qua cột Hitrap Q và đỉnh có hoạt tính được điện <br /> đông)   và   hấp   thụ   nattokinase   qua   đường   ăn  di trên gel SDS­PAGE có cơ  chất nhằm cung <br /> uống là tuyệt đối an toàn [4]. cấp những thông tin bước đầu về số lượng các <br /> băng protease có trong đỉnh này. <br /> Nattokinase   (còn   được   gọi   là   subtilisin <br /> NAT) là một serine protease thuộc họ enzyme   VẬT   LIỆU   VÀ   PHƯƠNG   PHÁP   NGHIÊN <br /> subtilisin.   Nattokinase   gồm   một   chuỗi   CỨ U<br /> polypeptide sợi đơn có 275­380 acid amin và <br /> có trọng lượng phân tử  26­42 kDa. Cấu trúc  Vật liệu là chủng Bacillus sp. (NC2) phân <br /> của nó gồm 2 xoắn  α  và 7 phiến  β. Trình tự  lập từ nem chua có hoạt tính nattokinase được <br /> bảo   thủ   trong   trung   tâm   hoạt   động   của  cung   cấp   từ   phòng   Công   nghệ   Enzyme­<br /> nattokinase   bao   gồm   các   gốc   acid   amin  Protein, Viện Vi sinh vật và Công nghệ  sinh <br /> aspartate (D32), histidine (H64), serine (S221)  học, Đại học Quốc gia Hà Nội. Các hóa chất <br /> và asparagine (N155). Trình tự  nattokinase có  đều đạt độ tinh sạch cần thiết cho nghiên cứu.<br /> mức tương đồng lớn với các enzyme của họ <br /> Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn<br /> subtilisin và đặc biệt là  ở mức DNA nó có độ <br /> tương đồng 99,5% với subtilisin E [4].<br /> <br /> <br /> 129<br />  Nguyen Quynh Uyen et al.<br /> <br /> Chủng   NC2   được   cấy   ria   trên   đĩa   chứa  trùng dùng để  nuôi cấy vi khuẩn có bổ  sung <br /> môi   trường   NA   (pepton:   5   g,   cao   th ịt:   3   g,   ion kim loại tương  ứng với nồng độ  0,01 M; <br /> thạch: 18 g, nước: 1 lít). Các khuẩn lạc đơn  0,005 M và 0,001 M. Đối chứng dương là dịch <br /> được nuôi cấy trong môi trường NA lỏng để  enzyme không bổ sung ion kim loại. <br /> lấy dịch trong xác định hoạt tính. Sắc ký trao đổi ion<br /> Xác định hoạt độ phân giải huyết khối Hệ  thống tinh sạch protein AKTA   được <br /> Hoạt   độ   nattokinase   được   định   lượng  sử   dụng trong  thí  nghiệm  sắc  ký.  Các  điều <br /> thông   qua   plasmin   thủy   phân   cơ   chất   N   (p­ kiện sắc ký: cột trao đổi anion Hitrap Q; đệm <br /> tosyl)   gly­pro­lys­4­nitro   anilide   acetate   salt  A:   đệm   Tris­HCl   0,02   M,   pH   8,5;     đệm   B: <br /> (AAS) và được phát hiện ở bước sóng 405 nm  đệm A được bổ  sung 1 M NaCl.  Điều kiện <br /> dựa   theo   phương   pháp   của   Castellino   et   al.   chạy của hệ  thống AKTA: thể  tích mẫu lên <br /> (1976) [1] và Hernandez et al. (1990) [2] có sửa  cột: 1 ml; tốc độ chạy: 1 ml/phút; cột sử dụng:  <br /> đổi.  Hitrap Q (5 ml); đệm sử  dụng: Tris­HCl 0,02 <br /> M pH 8,5; đệm thôi mẫu: Tris­HCl 0,02M, pH <br /> Độ bền với nhiệt 8,5 + NaCl 1 M; điều kiện thôi mẫu: 60% đệm <br /> Dịch enzyme sau khi xử lý ở 60oC, 80oC và  thôi mẫu trong 20 phút, 80% trong 15 phút và <br /> 95 C trong các thời gian khác nhau được đặt  <br /> o<br /> 100% đệm thôi mẫu trong 10 phút; phân đoạn:  <br /> ngay vào đá khoảng 10 phút và được xác định  1 ml.<br /> hoạt độ nattokinase.<br /> Điện   di   trên   gel   polyacrylamide   không   có <br /> Ảnh hưởng của pH SDS<br /> Dịch enzyme được chỉnh pH đến các pH 7   Gel cô 4,5% (H20: 1,2 ml; Acrylamide­Bis <br /> ­ 13 bằng dung dịch NaOH 1 M và được xác  30%: 0,3 ml; Tris­HCl pH 6,8 0,5 M: 0,5 ml; <br /> định hoạt độ nattokinase.<br /> APS 10%: 10   l; TEMED: 10   l) và gel tách <br /> Xác định  ảnh hưởng của ion kim loại đến  (H20: 1,75 ml; Acrylamide­Bis 30%: 2 ml; Tris­<br /> hoạt độ của enzyme HCl pH 8,8 1,5 M: 1,25 ml; APS 10%: 10   l; <br /> Dịch   enzyme   được   trộn   với   các   ion   kim  TEMED: 10   l) được bổ  sung cơ  chất casein  <br /> loại K+, Na+, Ni2+,  Co2+, Mg2+, Ca2+, Fe3+, Cu2+,  (0,1%) để điện di phát hiện các băng protease. <br /> Mn2+, Zn2+ (muối clorua) và Ag+ (muối AgNO3)  Sau khi điện di, gel được  ủ  trong đệm Tris­<br /> để  đạt nồng độ  cuối cùng là 0,01 M; 0,005 M  HCl 0,02M pH 8,5 trong 12 h, sau đó nhuộm <br /> và   0,001   M,   sau   đó   xác   định   hoạt   độ  với Coomassie Brilliant Blue 1%.<br /> nattokinase. Đối chứng âm là môi trường khử <br /> KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2. Ảnh hưởng của pH đối <br /> Hình 1. Độ bền nhiệt của nattokinase<br /> với hoạt độ của nattokinase<br /> <br /> <br /> 130<br />  Bước đầu nghiên cứu nattokinase<br /> <br /> <br /> Nghiên   cứu   một   số   tính   chất   của  Độ bền với nhiệt <br /> nattokinase được sinh tổng hợp bởi chủng   Dịch sau nuôi cấy của chủng NC2 được xử <br /> NC2 lý  ở  các ngưỡng nhiệt độ  60oC, 80oC và 95oC <br /> trong các thời gian khác nhau (10, 20, 30... đến <br /> Để  bước đầu tìm hiểu một số  tính chất  90 phút) và sau đó hoạt độ nattokinase được xác <br /> của enzyme do chủng NC2 sinh ra, chúng tôi  định. Kết quả  cho thấy enzyme này khá bền <br /> tiến hành một số  thí nghiệm về  độ  bền với  với nhiệt cụ  thể  sau khi xử lý 60 phút  ở  60oC <br /> nhiệt,  ảnh hưởng của pH và một số  ion kim   và 80oC, nattokinase vẫn còn giữ  được 100%  <br /> loại đối với hoạt độ của enzyme này. hoạt độ  (kết quả  không trình bày  ở  đây); sau <br /> khi xử lý 90 phút  ở  95oC, hoạt độ của enzyme <br /> này   còn   lại   là   75%   (hình   1).   Như   vậy, <br /> nattokinase do chủng NC2 sinh tổng hợp có độ <br /> bền nhiệt khá tốt so với nattokinase sinh ra bởi <br /> một số  chủng  Bacillus  khác như  trong nghiên <br /> cứu của Nguyen Thi Thao et al. (2013) [5] và  <br /> của Wang et. al. (2009) [6]. Cụ thể, nattokinase  <br /> trong nghiên cứu của Nguyen Thi Thao et al.  <br /> (2013) còn hơn 85% hoạt độ  ban đầu sau khi <br /> xử lý ở 50oC trong 60 phút.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 131<br />  Nguyen Quynh Uyen et al.<br /> <br /> Ảnh hưởng của pH đến hoạt độ của enzyme đó   các   mẫu   này   được   xác   định   hoạt   độ <br /> nattokinase.   Kết   quả   cho   thấy   hoạt   độ   của <br /> Do   nattokinase   thuộc   serine   protease   nên <br /> chủng NC2 cao nhất  ở pH 9 (hình 2). Kết quả <br /> enzyme   sinh   tổng   hợp   từ   chủng   NC2   được <br /> này tương tự với các kết quả trong nghiên cứu  <br /> chỉnh về  các pH khác nhau (7 đến 13) và sau <br /> của Fujita et al. (1995) [2].<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3. Ảnh hưởng của một số ion kim loại đến hoạt độ nattokinase của chủng NC2<br /> <br /> Ảnh hưởng của một số ion kim loại<br /> hoàn toàn tương tự  với các kết quả  trong  <br /> Dịch nuôi cấy sau khi ly tâm được trộn với  nghiên  cứu   của   Nguyễn   Thị   Thảo   và   nnk. <br /> các   dung   dịch   kim   loại   khác   nhau   (K+,   Na+,  (2013)   [5]   cũng   như   trong   nghiên   cứu   của <br /> Ni2+, Co, Fe3+, Mn2+, Ca2+, Zn2+, Ag+, Fe2+, Cu 2+,  Wang et al. (2009) [6].<br /> Mg2+)   sao   cho   các   kim   loại   này   có  nồng   độ <br /> Tinh   sạch   nattokinase   từ   dịch   nuôi   cấy <br /> cuối cùng là 0,01;  0,005 và 0,001 M. Sau đó <br /> chủng NC2<br /> các dịch này được sử  dụng để  xác định hoạt <br /> tính nattokinase. Kết quả (hình 3) cho thấy, ion  Dịch nuôi cấy NC2 sau ly tâm được  kết  <br /> K+, Na+  hầu như  không  ảnh hưởng đến hoạt  tủa   bằng   aceton   lạnh   (tỷ   lệ   1:4).   Cặn   thu <br /> tính enzyme.  Ion Ni2+, Co2+, Mn2+, Ca2+, Zn2+,  được sau ly tâm được hòa tan lại trong đệm <br /> Ag+, Fe2+, Cu  2+  ở  nồng độ  0,005 M và 0,01 M  Tris­HCl 0,02 M, pH 8,5. Dung dịch này được <br /> đều  ức chế  hoạt tính enzyme trong đó Cu  2+ ở  tinh   sạch   qua   cột   Hitrap   Q   trong   hệ   thống <br /> cả   3   nồng   độ   ức   chế   hoàn   toàn   hoạt   tính  AKTA   theo  các   điều   kiện   được   trình  bày   ở <br /> enzyme. Trong số  các ion được sử  dụng, duy  phần phương pháp. Kết quả  tinh sạch (hình <br /> nhất Mg2+  có tác dụng hoạt hóa enzyme mặc  4A) cho thấy có 2 đỉnh protein: đỉnh 1 được <br /> dù hoạt độ  của enzyme chỉ tăng được khoảng  thôi ra trong thời gian rửa cột, đỉnh 2 được thôi  <br /> 14%. Kết quả này ra trong thời gian đẩy bằng NaCl 0,6 M.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 132<br />  Bước đầu nghiên cứu nattokinase<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4. Kết quả sắc ký dịch nuôi cấy chủng NC2 qua cột HiTrap Q <br /> A. Sắc ký đồ; B. Hoạt tính nattokinase của mẫu trước (LC) và sau sắc ký (Đ1, Đ2); <br /> C. Phổ điện di trên gel có cơ chất các mẫu trước (Lên cột) và sau (Đỉnh 1, Đỉnh 2) sắc ký<br /> <br /> Các phân đoạn trong đỉnh 1 và đỉnh 2 được  nhiệt: sau 90 phút xử  lý  ở  95oC, hoạt độ  của <br /> dồn chung  để  xác định hoạt  tính nattokinase  enzyme này còn lại là 75%.<br /> (hình   4B).   Kết   quả   cho   thấy   hoạt   tính  Hoạt độ  của nattokinase này mạnh nhất  ở <br /> nattokinase chỉ  có  ở  đỉnh 2. Như  vậy, với cột   pH 9.<br /> HiTrap   Q,   chỉ   một   lượng   nhỏ   protein   được  Ion K+, Na+ hầu như không ảnh hưởng đến <br /> loại bỏ. Để  có thêm thông tin về  protease  ở  hoạt   tính  enzyme;   ion  Ni2+,  Co2+,   Mn2+,   Ca2+, <br /> các đỉnh thu được, chúng tôi đã tiến hành điện  Zn2+, Ag+, Fe2+, Cu  2+  ở  nồng độ  0,005 M và <br /> di các đỉnh đó trên gel có cơ  chất casein (hình  0,01 M đều  ức chế  hoạt tính enzyme trong đó <br /> 4C).  Kết  quả   điện  di  đồ   khẳng  định đỉnh  1  Cu  2+  ở  cả  3 nồng độ   ức chế  hoàn toàn hoạt <br /> không có hoạt tính enzyme, còn đỉnh 2 có ít   tính   enzyme;   Mg2+  có   tác   dụng   hoạt   hóa <br /> nhất 6 băng protease khác nhau, tuy nhiên băng  enzyme (hoạt độ tăng khoảng 14%).<br /> nào có hoạt tính nattokinase cần được nghiên <br /> cứu thêm. Trong nghiên cứu của Dubey et al.,  Nattokinase  sinh   tổng   hợp   từ   chủng   vi  <br /> (2011) [7], nattokinase thô của Bacillus subtilis  khuẩn phân lập từ nem chua được sơ bộ  tinh  <br /> có 2 băng protein khi điện di trên SDS­PAGE. sạch   qua   cột   Hitrap   Q   và   thu   được   2   đỉnh <br /> protein;   trong   đó  đỉnh   2   có   hoạt   tính <br /> KẾT LUẬN nattokinase.<br /> Đỉnh   2   khi   điện   di   trên   gel   có   cơ   chất  <br /> Nattokinase  sinh   tổng   hợp   từ   chủng   vi  <br /> casein có ít nhất 6 băng protease khác nhau.<br /> khuẩn   phân   lập   từ   nem   chua   khá   bền   với <br /> <br /> <br /> 133<br />  Nguyen Quynh Uyen et al.<br /> <br /> <br /> Lời cảm  ơn: Công trình được hoàn thành với  6. Thanh   Le,  2013.   Cloning   and   enhancing <br /> sự hỗ trợ kinh phí từ nhiệm vụ Đánh giá tiềm  production   of   a   detergent   and   organic <br /> năng di truyền một số nguồn gene vi khuẩn và  solvent­resistant   nattokinase   from  Bacillus  <br /> xạ   khuẩn   của   Việt   Nam,   mã   số   VNQG­ subtilis  VTCC­DVN­12­01   by   using   an <br /> 2011/25. eight­protease­gene­deficient  Bacillus <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO subtilis  WB800.    Microbial Cell Factories, <br /> 1. Castellino F. J., Sodetz J. M., Brockway W.  12: 79.<br /> J.,   Siefring   G.   E.,   1976.   Streptokinase.  7. Wang C., Du M., Zheng D., Kong F., Zu G., <br /> Methods Enzymol., 45: 244­ 257.  Feng   Y.,  2009.  Purification   and <br /> 2. Fujita M., Hong K., Ito Y., Fujii R., Kariya  characterization   of   nattokinase   from <br /> K.  and  Nishimuro   S.,  1995.   Thrombolytic  Bacillus   subtilis  Natto  B­12.  Journal   of <br /> effect   of   nattokinase   on   a   chemically  Agricultural   and   Food   Chemistry,   9722­<br /> induced   thrombosis   model   in   rat.   Biol.  9729.<br /> Pharm. Bull, 18: 1387­1391. 8. Dubey R., Kumar J., Agrawala D., Char T., <br /> 3. Hernandez   L.,   Rodriguez   P.,   Castro   A.,  Pusp   P.,   2011.   Isolation,   production, <br /> Serrano   R.,   Rubiera   R.,   1990.  purification,   assay   and   characterization   of <br /> Determination   of   streptokinase   activity   by  fibrinolytic   enzymes   (Nattokina   se, <br /> quantitative assay. Biotechnol., Apl  7: 153­ Streptokinase and Urokinase) from bacterial <br /> 160. sources. African Journal of Biotechnology, <br /> 10(8): 1408­1420.<br /> 4. Meruvu   H.,   Vangalapati   M.,   2011. <br /> Nattokinase:   A   Review   on   Fibrinolytic <br /> Enzyme. International Journal of Chemical <br /> Environmental   and   Pharmaceutical <br /> Research, 2(1): 61­66.<br /> 5. Thao Thi Nguyen, Thi Dinh Quyen, Hoang<br /> <br /> <br /> A PRIMARY STUDY ON NATTOKINASE OF BACTERIUM Bacillus sp. <br /> ISOLATED FROM NEM CHUA<br /> <br /> Nguyen Quynh Uyen, Hoang Thu Ha, Nguyen Hong Nhung, <br /> Phan Thi Ha, Nguyen Huynh Minh Quyen<br /> Institute of Microbiology and Biotechnology, Vietnam National University, Hanoi<br /> <br /> SUMMARY<br /> <br /> Nattokinase has been attracted many interest of scientists as this enzyme prevents blood clots in human. <br /> Nattokinase, a serine protease, has an ability to degrade blood clots. Many drugs have been used to treat the  <br /> diseases, caused by blood clots. Among these drugs, nattokinase has been shown as the potential one as its <br /> ability   for   degrading   blood   clots   is   4   times   more   than   that   of   plasmin.  In   our   study,   nattokinase   of   a <br /> bacterium isolated from „nem chua“ was primarily purified by using Hitrap Q column. In addition, the  <br /> effects   of   pH,   temperature   and   of   some   metal   ions   were   also   studied   here.  The   enzyme   was   quite <br /> thermostable:  after treating at 95oC in 90 minutes the enzyme activity remained 75%. At pH 9 the enzyme <br /> activity was maximal. The effects of some metal ions on enzyme activity, in particular, were: the enzyme <br /> activity was not affected by ion K+, Na+ in general; the activity was partly inhibited by ion Ni 2+, Co2+, Mn2+, <br /> <br /> <br /> 134<br />  Bước đầu nghiên cứu nattokinase<br /> <br /> Ca2+, Zn2+, Ag+, Fe2+, Cu 2+ (at the concentration of 0.005 M and 0.01 M, except ion Cu  2+ as the activity was <br /> completely inhibited by this ion at the concentration of 0.01 M; 0.005 M and 0.001 M); the enzyme activity <br /> was activated by ion Mg2+ (the activity was increased around 14%). Nattokinase of a bacterium isolated from <br /> „nem chua“ was primarily purified by using Hitrap Q column and 2 protein peaks were obtained; among  <br /> these peaks, the second pick  was with nattokinase activity. After performing electrophoresis of the second <br /> peak on the gel with casein at least 6 different protease bands were observed.<br /> Keywords: Blood clots, enzyme activity, nattokinase, serine protease. <br /> <br /> Ngày nhận bài: 22­10­2014<br /> CÔNG TY TNHH CÔNG NGHỆ <br /> SINH HỌC DƯỢC NANOGEN<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Công ty TNHH Công nghệ sinh học dược Nanogen được thành lập từ năm 2001 dưới sự lãnh  <br /> đạo của tiến sĩ Hồ  Nhân. Nhà máy Nanogen đạt chứng nhận WHO­GMP, tọa lạc tại Lô I­5C  <br /> Khu Công nghệ  cao, Quận 9, thành phố  Hồ  Chí Minh. Nanogen là công ty tiên phong tại Việt <br /> Nam và khu vực châu Á Thái Bình Dương trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển dược phẩm  <br /> bằng công nghệ protein tái tổ hợp.<br /> Nanogen chủ  yếu nghiên cứu về  các loại thuốc điều trị  về  các bệnh mãn tính hiểm nghèo <br /> như  viêm gan B, C, ung thư, tim mạch, tiểu đường, viêm khớp… Các sản phẩm của Nanogen <br /> được sản xuất và đóng gói  theo dây chuyền hoàn toàn tự động và nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn  <br /> GMP. Ngoài ra, Nanogen cũng đang nghiên cứu về các thuốc điều trị ung thư và dự kiến sẽ đưa <br /> ra thị  trường trong thời gian gần nhất. Sản phẩm của Nanogen tuân thủ  các quy định nghiêm <br /> ngặt của thử nghiệm lâm sàng, vì vậy, Nanogen tự hào là công ty đầu tiên thực hiện thử thuốc  <br /> trên lâm sàng  ở  trong nước và góp phần xây dựng những hướng dẫn về  thử  nghiệm lâm sàng  <br /> dành cho các thuốc tương đương sinh học (biosimilars) tại Việt Nam.<br /> <br /> <br /> <br /> 135<br />  Nguyen Quynh Uyen et al.<br /> <br /> Nhà máy sàn xuất và nghiên cứu được đặt trong khuôn viên có diện tích 15.000 m2, nơi đây <br /> có hơn 200 nhân viên được đào tạo chuyên nghiệp cùng với các nhà khoa học đầy kinh nghiệm.  <br /> Nanogen đầu tư cho thử nghiệm và hội thảo lên đến hơn 50 triệu USD và liên tục hợp tác với  <br /> gần  50 chuyên gia và   trung tâm   nghiên  cứu  trên toàn thế  giới.   Với  năng  suất   10 triệu sản  <br /> phẩm/năm, Nanogen hoàn toàn có khả  năng cung  ứng sản phẩm có chất lượng cao với giá cả <br /> phù hợp với thị trường Việt Nam, châu Á, châu Phi, Nam Mỹ...<br /> Mục tiêu của Nanogen là không ngừng cải tiến quy trình sản xuất và phát triển các hoạt  <br /> động nghiên cứu, nhằm tăng cường chất lượng sản phẩm cũng như tạo ra các loại dược phẩm <br /> sinh học tiên tiến. Nanogen luôn khẳng định vị trí dẫn đầu trong vai trò là nhà cung cấp các thuốc  <br /> sinh học chất lượng cao với giá cả phải chăng.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 136<br />