Các chiến lược kháng viêm mới trong điều trị COPD - (Emerging anti - inflammatory strategies for COPD)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:12

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Các chiến lược kháng viêm mới trong điều trị COPD - (Emerging anti - inflammatory strategies for COPD)

Bài dịch CÁC CHIẾN LƯỢC KHÁNG VIÊM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD (Emerging anti - inflammatory strategies for COPD) MarioCazzola,CliveP.Page, LuiginoCalzetta, M.GabriellaMatera (Nguồn: Tạp chí Hô hấp Châu Âu European Respiratory Journal In ấn ISSN 0903-1936, On line ISSN 1399-3003) Người dịch: BS Lê Đình Hồng Tóm tắt Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1). Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Mặc dù bản chất COPD là viêm, nhưng các phương pháp điều trị kháng viêm hiện có mang lại ít lợi ích hoặc không có lợi cho bệnh nhân COPD và có thể có tác dụng bất lợi. Vì lý do này, có một nhu cầu cấp bách nhằm khám phá các phương pháp điều trị kháng viêm hiệu quả và an toàn có thể ngăn chặn sự tiến triển không ngừng của bệnh. Trong những năm gần đây, sự chú ý phần lớn tập trung vào việc ức chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào viêm, và các chất đối vận với sản phẩm do các tế bào viêm tạo ra. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các sự phát triển tốt nhất các chiến lược dùng thuốc kháng viêm rõ ràng và/hoặc có khả năng hữu ích trong điều trị COPD. Từ khóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, phương pháp điều trị hướng đến mục tiêu, các can thiệp điều trị, điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Các khái niệm liên quan đến cơ chế đã kháng một phần với thuốc glucocorticoid, có khả được đưa vào trong bệnh sinh của bệnh phổi tắc năng do hút thuốc lá và stress oxy hóa làm suy nghẽn mạn tính (COPD) (1). Dấu hiệu phân biệt giảm chức năng histone deacetylase 2 (HDAC2) của COPD là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi (2) . Trong mọi trường hợp, chỉ có một số lượng tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân hạn chế các loại thuốc đã được chứng minh là ảnh tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng hưởng đến số lượng tế bào viêm quan trọng, đại bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho T, trong phổi của bệnh nhân COPD. lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1). Do Rõ ràng là có một nhu cầu rất lớn về y học đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận chưa được đáp ứng đối với các loại thuốc kháng hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính viêm hiệu quả để điều trị bệnh nhân COPD. Vì lý (COPD) có thể cải thiện các triệu chứng như ho do này, sự chú ý phần lớn tập trung vào việc ức và tiết dịch nhầy, cải thiện tình trạng sức khỏe và chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào này, và giảm các cơn kịch phát. Về lâu dài, các phương các chất đối vận với các sản phẩm do các tế bào pháp điều trị như vậy sẽ làm giảm sự tiến triển viêm tạo ra, mặc dù không có nhiều loại thuốc của bệnh. Tuy nhiên, cho đến nay, vẫn chưa có cùng lúc thực hiện hai hoạt động này. Ngoài ra, có biện pháp điều trị kháng viêm nào hiệu quả cũng những loại thuốc có thể có tác dụng kháng viêm vì tình trạng viêm ở bệnh nhân COPD ít nhất đề gián tiếp. 65 Hô hấp số 17/2018
Dịch CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP adenosine A2a và các loại thuốc cản trở các phân TRỰC TIẾP ĐẾN CÁC THÀNH PHẦN TẾ tử bám dính (bảng 1). BÀO CỦA TÌNH TRẠNG VIÊM Các thuốc ức chế PDE4: Hiện nay, một số loại thuốc mới ức chế trực tiếp Các đồng enzyme PDE4 là một mục tiêu điều trị các thành phần tế bào của tình trạng viêm, mặc chính vì nó là đồng enzyme chiếm ưu thế trong phần dù có những quan ngại về việc sử dụng các loại lớn các tế bào viêm liên quan đến sinh bệnh học của thuốc này vì phản ứng tăng bạch cầu đa nhân COPD. Sự ức chế của nó trong các tế bào viêm ảnh trung tính bị suy giảm có thể làm tăng tính nhạy hưởng đến một số đáp ứng cụ thể, chẳng hạn như cảm với nhiễm trùng ở bệnh nhân COPD, những sản xuất và/hoặc phóng thích các chất trung gian người thường gặp nguy cơ này (3). Các liệu pháp tiền viêm, bao gồm các cytokine và các nhóm ôxy đã được nghiên cứu bao gồm các chất ức chế hoạt hóa tính(4), với các tác động được ghi nhận đầy phosphodiesterase 4 (PDE4), chất chủ vận thụ thể đủ trong các mô hình động vật của COPD (5). Bảng 1. Các thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến các thành phần tế bào của tình trạng viêm Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các thuốc ức chế Các chất được nghiên cứu Kết quả mâu thuẫn với các hợp Chất ức chế PDE4 dùng đường uống PDE4 tích cực chất khác nhau Roflumilast Giảm các tế bào viêm ở mô Tác dụng phụ đường tiêu hóa đường hô hấp đặc trưng của ELB353 COPD Một số tác động kháng Revamilast Ít xảy ra cơn kịch phát hơn viêm được báo cáo trong phòng thí nghiệm (in-vitro) MEM1414 Ổn định FEV1 theo thời gian có thể không được thể hiện ở Oglemilast nồng độ trong huyết tương đã đạt OX914 được ở người BLX-028914 Trì hoãn quá trình chết theo chương trình của bạch cầu đa ASP3258 nhân trung tính TAS-203 Zl-n-91 NIS-62949 NCS 613 Tetomilast Chất ức chế PDE4 dùng đường hít GSK256066 SCH900182 Compound 1 Tofimilast AWD12-281 UK500001 Các thuốc ức chế PDE3/4 RPL554 Các thuốc ức chế PDE4/ TPI 1100 66 Hô hấp số 17/2018
Dịch Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các chất chủ vận Hoạt hóa các thụ thể adenosine Tác dụng phụ trên tim mạch CGS21680 thụ thể adenosine A2a gián tiếp tác động kháng ATL146e A2a viêm đáng kể, cả trong in- vitro và in-vivo UK371,104 GW328267X Regadenoson 2-(cyclohexylethylthio)-AMP Các loại thuốc Các phân tử này ức chế sự Các thử nghiệm lâm sàng sớm khi Các chất ức chế có cấu trúc cản trở các phân tích tụ bạch cầu đa nhân trung sử dụng các chất đối vận selectin Carbohydrate tử bám dính tính trong các mô hình viêm và integrin đã có ít thành công Các chất đối vận sLex phổi trên động vật Bimosiamose Heparins và heparinoids PGX-100 PGX-200 Các chất ức chế mAb EL246 Viết tắt: PDE4: phosphodiesterase 4; COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; FEV1: (forced expiratory volume in 1s) thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây; mAb: (monoclonal antibodies) các kháng thể đơn dòng. PDE4 cũng có trong cơ trơn đường thở, thấy tác dụng phụ liên quan đến roflumilast (buồn nhưng cho đến nay các chất ức chế PDE4 chọn nôn, đau đầu, tiêu chảy và giảm cân) thường lọc không cho thấy hoạt động giãn phế quản cấp không nặng và tự khỏi, mặc dù kết quả là tăng số tính ở người (6,7). Hầu hết các nghiên cứu (dài hạn) bệnh nhân rút khỏi các nghiên cứu (8). trong COPD cho đến nay đã được thực hiện với Một số thuốc ức chế PDE4 khác vẫn đang các thuốc ức chế PDE4 thế hệ thứ hai, cilomilast trong giai đoạn phát triển (bảng 1), mặc dù cho và roflumilast (8). Việc triển khai cilomilast đã bị đến nay, hiệu quả điều trị của các chất ức chế chấm dứt vì các thử nghiệm pha III đa trung tâm PDE4 dùng đường uống bị hạn chế bởi các tác lớn không đáp ứng được các kết cục hiệu quả dụng phụ của chúng, đặc biệt là ói và buồn nôn được xác định trước của chúng và thường liên (bảng 1) (6,8). Đã có gợi ý rằng những tác dụng phụ quan đến các tác dụng phụ đường tiêu hóa. Ngược là do ức chế của một phân nhóm riêng biệt của lại, roflumilast đã được đăng ký ở một số nước PDE4, PDE4D (11), trong khi PDE4B quan trọng châu Âu và được chấp thuận ở Mỹ. hơn PDE4D trong các tế bào viêm (12). Về mặt lý Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thuyết, các chất ức chế chọn lọc PDE4B có thể có (RCTs) từ 6 đến 12 tháng đã chỉ ra rằng roflumilast tỷ lệ điều trị lớn hơn (8). Tuy nhiên, quan điểm này mang lại hiệu quả lâm sàng bền vững, chủ yếu là không được chia sẻ phổ biến và khám phá gần giảm các cơn kịch phát, trong một nhóm nhỏ bệnh đây về các chất ức chế PDE4 thâm nhập não chọn nhân COPD có các đặc tính bao gồm viêm phế lọc không gây nôn (13) tăng cân sau đó đối với việc quản mạn tính có/không có dùng glucocorticoid tránh nhắm đến mục tiêu của PDE4D, đặc biệt vì hít đồng thời (9). Quan trọng hơn, nó làm giảm tỷ phân nhóm enzyme này hiện diện trong các tế bào lệ các cơn kịch phát COPD và cải thiện chức năng liên quan tới COPD (8). phổi (FEV1 trước và sau thuốc giãn phế quản) Như một sự lựa chọn thay thế, các chất ức mặc dù điều trị đồng thời với các chất chủ vận chế PDE4 đường uống có khả dụng sinh học thấp β2-tác dụng kéo dài (10). Phân tích dữ liệu gộp cho có thể được đưa vào bằng đường hít để tối đa hóa 67 Hô hấp số 17/2018
Dịch hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh viêm trong và chemokine và cytokine phóng thích trong phổi khi giảm thiểu tác dụng phụ của chúng. Một số . TPI 1100 bao gồm hai oligonucleotides theo (8) thuốc ức chế PDE4 đường hít, ví dụ GSK256066, chiếu ngược (antisense) nhắm mục tiêu mRNA đang được phát triển, nhưng thất bại trong các thử đối với các đồng phân PDE4B/4D và PDE 7A (18). nghiệm lâm sàng đã được báo cáo cho ba chất ức Nó rất hiệu quả trong việc giảm dòng bạch cầu đa chế PDE4 hít khác, tofimilast (14), AWD12-281 (15) nhân trung tính đi vào và các cytokine quan trọng và UK500001 (16). trong một mô hình gây COPD cho chuột hít khói Một cách tiếp cận khác là sự phát triển của thuốc đã được xác lập (18). các chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp với mục tiêu Các chất chủ vận thụ thể Adenosine A2a: có thuốc giãn phế quản và tác động kháng viêm Có bằng chứng cho thấy sự tham gia của thụ thể trong một phân tử đơn lẻ (hình 1). Sự phát triển adenosine trong quá trình viêm. Cho đến nay, bốn của thuốc ức chế PDE3/4 hỗn hợp có thời gian loại phân nhóm (A1, A2a, A2b và A3) của thụ thể tác dụng kéo dài cùng với tác động kháng viêm adenosine đã được nhân bản. Các tác dụng kháng có thể có tiện ích lớn hơn trong COPD bởi vì sự viêm của adenosine thường được quy cho sự kết hợp của cả hai thuốc giãn phế quản (PDE3 chiếm dụng các thụ thể A2a kết hợp với protein Gs qua trung gian) và tác động kháng viêm (gián tiếp tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate/ qua PDE3 và PDE4) có thể dẫn đến tăng hiệu quả cAMP) (19). Một cơ chế phân tử chính là ngăn chặn tổng thể so với các thuốc ức chế PDE4 chọn lọc. con đường yếu tố hạt nhân (NF)-kB được kích hoạt RPL 554 là chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp tiên tiến bởi các cytokine như yếu tố hoại tử khối u (TNF)-a nhất đang được phát triển (17). và interleukin (IL)-1b. Sự kích thích các thụ thể A2a giới hạn sản xuất cytokine tiền viêm đại thực bào, làm giảm độ bám dính phân tử hiện diện trên các tế bào nội mô và ngăn chặn sự phát sinh các ion âm superoxide và bạch cầu đa nhân trung tính tổng hợp leukotriene (20-22). Một số chất chủ vận thụ thể adenosine A2a đã được báo cáo là có hiệu quả trong các mô hình COPD (bảng 1), nhưng các vấn đề tiềm tàng có thể là do tác dụng phụ tim mạch, chủ yếu là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh phản xạ (20,22). Regadenoson (CVT-3146), một chất chủ vận thụ thể adenosine Hình 1. Sự ức chế kết hợp các chất ức chế phosphodiesterase A2a chọn lọc, an toàn ở bệnh nhân ngoại trú có (PDE) 3 và PDE4 có tác động kháng viêm và giãn phế quản hiệp đồng cộng và hiệu ứng đồng vận so với sự ức chế của COPD ổn định trên lâm sàng ở mức trung bình PDE3 hoặc PDE4 riêng lẻ. (Các) cơ chế hiệu ứng đồng vận đến nặng, nhưng không thể thay đổi nhiều thông cơ bản rõ ràng của sự ức chế kép PDE3/4 hiện chưa rõ. Tuy số chức năng phổi, bao gồm FEV1 và dung tích nhiên, người ta đã gợi ý rằng PDE3 (chủ yếu tác dụng tại chỗ thành phần tế bào hạt) và PDE4 (chủ yếu tác dụng đến nguyên sống gắng sức (FVC) lặp lại khi so với giả dược sinh chất) có thể điều chỉnh các nhóm khác nhau của cAMP. (23) . Tuy nhiên, UK432,097, có lợi trong phổi của ASM: cơ trơn đường hô hấp; PMN: bạch cầu đa nhân trung lợn thực nghiệm gây mê mà không có bất kỳ tác tính; iNANC: ức chế không adrenergic và không cholinergic. dụng phụ tim mạch rõ ràng nào, và giống như Ngoài ra, các chất ức chế PDE4/7 hỗn hợp GW328267X, một chất chủ vận thụ thể A2a mạnh, đang được phát triển. Sự kết hợp ức chế PDE7 với hiện đang trong giai đoạn II thử nghiệm đối với sự ức chế PDE4 có thể, về mặt lý thuyết, có tính COPD. Các báo cáo về tác động của các hợp chất hiệp đồng trong việc giảm sự hoạt hóa tế bào viêm này trong COPD được mong đợi với sự quan tâm. 68 Hô hấp số 17/2018
Dịch Gần đây, người ta đã đề xuất để phát triển các những bệnh nhân COPD nhẹ và trung bình ổn chất chủ vận thụ thể A2a như tiền chất bằng cách định và cho thấy có tác động kháng viêm ảnh tổng hợp các dạng phosphoryl hóa, không hoạt hưởng đến các thông số về đàm, giảm nồng độ hóa của các chất chủ vận thụ thể A2a(24,25). Cách IL-8 và lympho bào(31). Một thử nghiệm khác gần tiếp cận này có thể giúp đạt được các tác động đây đã ghi nhận rằng việc hít bimosiamose trong kháng viêm mong muốn và giảm tác dụng phụ 28 ngày trên các thuốc giãn phế quản tiêu chuẩn không mong muốn, chẳng hạn như hạ huyết áp. là an toàn và dung nạp tốt ở 77 bệnh nhân COPD Các loại thuốc cản trở các phân tử bám dính: từ trung bình đến nặng (GOLD giai đoạn II-III) (32) . Nó dẫn đến sự suy giảm rộng và đáng kể tình Các quá trình viêm trong COPD được đặc trưng trạng viêm đường hô hấp và xu hướng cải thiện bởi sự di chuyển liên tục của các tế bào viêm, chủ chức năng phổi. Rõ ràng, các nghiên cứu sâu hơn yếu là các tế bào đa nhân trung tính, từ khoang được yêu cầu để chứng minh lợi ích lâm sàng mạch máu đến phổi, một phần được điều chỉnh bởi thực sự của bimosiamose trên bệnh nhân COPD. các phân tử bám dính selectin (26). Selectins dàn xếp thoáng qua các tương tác bám dính thích hợp với Heparin đã được biết đến là một chất ức chế tình trạng viêm thông qua sự nhận ra của các quyết các tương tác qua trung gian selectin. PGX-100 (2- định kháng nguyên (epitope) carbohydrate, sialyl O, 3-O desulfated heparin) và PGX-200, dạng bào Lewisx (sLex), biểu hiện trên các phối tử protein- chế hít của PGX-100, đã được phát triển để tối đa lipid đa dạng về cấu trúc của các bạch cầu lưu hóa hoạt tính kháng selectin của heparin, trong khi hành. Tốc độ luân chuyển nhanh của các liên kết giảm thiểu tối đa tác dụng chống đông máu, nhưng phối tử- selectin, do tốc độ mở và đóng nhanh của thử nghiệm pha IIb của PGX-100 trên bệnh nhân chúng cùng với các mức độ kéo căng cao đáng kể với đợt kịch phát cấp COPD đã bị chấm dứt do kết của chúng, cho phép chúng làm trung gian kết nối quả từ phân tích tạm thời cho thấy bằng chứng về tế bào và cuộn lại trong dòng chảy cắt hạn (27). Ba sự an toàn không có hiệu quả (33). lựa chọn đã được xác định: L-, P- và E-selectin. EL246, một kháng thể đơn dòng (mAb) kháng Các phần tử hướng đến mục tiêu này đã được selectin liên kết với một yếu tố quyết định kháng công nhận có thể làm giảm tình trạng viêm trong nguyên chuyên biệt đối với cả hai loại selectin E và COPD (28). Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến nhất L và ức chế chức năng bám dính tế bào của chúng, ức chế chức năng selectin là ức chế trực tiếp một đang trong giai đoạn chuẩn bị phát triển để điều trị hoặc nhiều selectins. Carbohydrates, các phối tử các đợt kịch phát cấp của COPD (33). hòa tan tái tổ hợp, các kháng thể và các chất ức THUỐC ỨC CHẾ CÁC CHẤT TRUNG GIAN chế phân tử nhỏ đều đã đưa vào phát triển trên GÂY VIÊM lâm sàng như là các thuốc trị liệu có tiềm năng hướng đến mục tiêu selectins (bảng 1). Cytokine và chemokines điều chỉnh sự di chuyển và hoạt hóa một loạt các tế bào viêm trong COPD Bimosiamose (TBC1269, 1) là một chất đối và hiện nay có một nghiên cứu chuyên sâu tìm các vận pan-selectin tổng hợp hướng đến mục tiêu E-, hợp chất có thể tương tác với những chất trung P- và L-selectin. In vitro, bimosiamose ngăn chặn gian gây viêm này. Việc đưa vào hoặc kích thích sự bám dính của bạch cầu đa nhân trung tính, bạch sản xuất các chất trung gian kháng viêm được coi cầu ái toan và các lympho bào dưới điều kiện làkhả năng điều trị hấp dẫn vì sự mất cân bằng dòng chảy tĩnh và động (29). In vivo, nó cho thấy giữa chất tiền viêm và chất trung gian kháng viêm hiệu quả kháng viêm trong nhiều mô hình động có thể làm giảm viêm phổi mạn tính(3). vật khác nhau, bao gồm các mô hình viêm phổi (30) . Trong một thử nghiệm thí điểm, bimosiamose Các liệu pháp điều trị ảnh hưởng đến các chất dạng hít đã cho thấy an toàn và dung nạp tốt ở trung gian gây viêm hiện đang được nghiên cứu là: 69 Hô hấp số 17/2018
Dịch chất ức chế TNF-α, chất ức chế chemokine, chất ức 3-kinase (PI3K), chất ức chế leukotriene (LT) chế NFkB, chất ức chế protein kinase hoạt hóa p38 B4, các chất chủ vận thụ thể hoạt hóa peroxisome mitogen (MAPK), chất ức chế phospho-inositide proliferator (PPAR), macrolide và statin (bảng 2). Bảng 2. Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Thuốc ức chế Chúng làm giảm tác động Các thuốc ức chế hiệu quả có Các kháng thể đơn dòng đối với TNF-α TNF-α toàn thân của TNF-α và sự thể gây ức chế miễn dịch và được nhân bản hóa: cảm ứng của IL-8 và các làm suy giảm sức đề kháng Infliximab chemokine khác trong các tế của bệnh nhân bào đường hô hấp Adalimumab Các kết quả bước đầu âm tính Certolizumab pegol Nhiều bệnh nhân COPD điều trị với các chất TNF-α phát Golimumab triển ung thư đường hô hấp và Các kháng thể đơn dòng đối với thụ thể nhiễm trùng phổi nặng TNF-α hòa tan được nhân bản hóa: Etanercept Các thuốc ức chế TACE PKF 242–484 PKF 241–466 Các thuốc ức chế sản xuất TNF-α Antisense oligonucleotides hướng đến chống lại các phân tử mRNA mã hóa TNF- α Các thuốc ức chế Chúng ức chế tác động của Ức chế một thụ thể đơn hoặc Kháng-CXCL8 mAb Chemokine chemokines đối với việc thu chemokine có thể không đủ ABX-CXCL8 thập và hoạt hóa bạch cầu đa để chặn phản ứng viêm do nhân trung tính sự dư thừa trong hệ thống Chất đối vận CXCR2 chemokine. SCH527123 Ức chế miễn dịch không SB-656933 mong muốn là tác dụng phụ GSK-1325756 tiềm tàng đáng lo ngại. Chất đối vận CCR2 Chất đối vận CXCR2 chỉ nhắm mục tiêu một trong hai INCB-8696 thụ thể CXCL8. INCB-3284 CX3CL1 có một số vai trò INCB3344 sinh lý quan trọng, bao gồm NIBR-177 cả cảm ứnghoạt động chống ung thư và bảo vệ chống lại GSK-1344386B rối loạn thoái hóa thần kinh CCX-140 CXCR3 là một mục tiêu khó JNJ-27553292 khăn (các biến thể ghép nối) SKL-2841 Yêu cầu thêm các nghiên cứu BMS-741672 lâm sàng PF-04634817 Chất đối vận CXCR3 AMG-487 (T-487) Chất đối vận CX3CL1 FKN-AT F1 70 Hô hấp số 17/2018
Dịch Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các thuốc ức chế Chúng có thể ức chế hiệu Các chất ức chế hiệu quả có Các thuốc ức chế IKK NF-kB quả việc sản xuất một số loại thể gây ức chế miễn dịch và IMD-0354 cytokines tiền viêm làm giảm sức đề kháng của IMD-0560 Chất ức chế IKK2 ngăn chặn bệnh nhân. BMS-345541 bạch cầu đa nhân trung tính Những loại thuốc này có độc ở phổi do cảm ứng với LPS tính và tác dụng phụ nên chỉ SC-514 in-vivo có thể thích hợp cho việc ACHP dùng ngoài da. Bay 65-1942 Yêu cầu thêm các nghiên cứu AS602868 lâm sàng PS-1145 NF-kB ‘‘decoy’’ oligonucleotides Antisense và các thuốc can thiệp RNA nhỏ (siRNA) Các thuốc ức chế Có sự phụ thuộc lớn hơn Một số báo cáo đã xác định Các thuốc ức chế p38 MAPK đường p38 MAPK nhiều vào dòng MAPK p38 các tình trạng bệnh lý trong uống đối với bạch cầu đa nhân đó các chất ức chế MAPK p38 SB 203580 trung tính khi so sánh với các tăng cường phản ứng viêm. SB 239063 bạch cầu khác. Bảng 2. Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm (tiếp theo) Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các thuốc ức chế p38 MAPK Các thuốc ức chế p38 MAPK Doramapimod (BIRB 796) đã cho thấy hiệu quả trong các có tác dụng trên nhiều loại tế SD282 mô hình động vật bi COPD đề bào khác nhau, do đó có thể VX745 kháng với glucocorticoid tăng cường hiệu quả điều trị nhưng cũng tăng nguy cơ tác SCIO469 dụng phụ. SD0006 Những thuốc này nên được Dilmapimod dùng qua đường hít để giảm Losmapimod tiếp xúc toàn thân CP690550 PH797804 Các thuốc ức chế p38 MAPK(tiếp) BMS582949 R1503 AW814141 Các thuốc ức chế p38 MAPK đường hít ARRY371797 PF03715455 p38 MAPK antisense oligonucleotides SCIO469 SCIO323 71 Hô hấp số 17/2018
Dịch Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Các thuốc ức chế PI3K PI3K phát tín hiệu trong quá Các chất ức chế đồng dạng LY294002 trình viêm đóng một vai trò Pan của PI3K có khả năng Chất ức chế phân tử nhỏ của quan trọng trong việc hoạt hóa được liên đới đến các tác dụng PI3Kγ và δ các tế bào viêm phụ, khi các enzym này xuất TG100-115 hiện để phục vụ cho một số chức năng tế bào chính. AS252424 Yêu cầu thêm các nghiên cứu AS605240 lâm sàng Các thuốc ức chế LTB4 Chúng có thể có tác dụng lên Các chất ức chế 5-LO gây ra Các chất đối vận BLT1 đờm, thành phần bạch cầu đa tác dụng phụ LY 29311 nhân trung tính và/hoặc hoạt SB 225002 hóa ở bệnh nhân COPD ổn định. Chúng có thể bảo vệ đường hô SC 53228 hấp khỏi các tổn thương qua CP 105696 trung gian bạch cầu đa nhân Amelubant (BIIL284) trung tính và từ những tác LY 29311 động của đợt kịch phát cấp tính LTB019 SB 201146 Các chất đối vận kép BLT1 và BLT2 RO5101576 Các chất ức chế 5-LO Zileuton MK-0633 Chất đối vận FLAP BAYx1005 Chất chủ vận PPARs Hoạt hóa PPARγ và PPARα có Tác dụng phụ trên tim mạch Các chất chủ vận PPARγ tác động kháng viêm và điều với rosiglitazone. Troglitazone hòa miễn dịch. Yêu cầu thêm các nghiên cứu Rosiglitazone Hoạt hóa PPARα dẫn đến giảm lâm sàng Pioglitazone tiết LTB4 GW1929 Các chất chủ vận PPARα Clofibrate Fenofibrate Macrolides Macrolides liều thấp làm các Điều trị macrolid liều thấp Erythromycin tế bào biểu mô và miễn dịch trong thời gian dàithường Clarithromycin giảm sản xuất các cytokines và liên quan đến giảm thính lực. Roxithromycin chemokines tiền viêm Sử dụng mãn tính có thể Azithromycin Macrolides có thể phát huy dẫn đến với vi khuẩn kháng hiệu quả điều trị độc lập macrolid cư trú ở đường hô hấp Immunolides hoạt tính kháng khuẩn của chúng Yêu cầu thêm các nghiên cứu EM703 lâm sàng với immunolides Macrolides liều thấp lâu dài EM900 làm giảm tần suất các cơn kịch CSY0073 phát CEM-101 72 Hô hấp số 17/2018
Dịch Bảng 2. Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm (tiếp theo) Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu Statins Statins có khả năng giảm sản xuất Bằng chứng được công bố cho đến Tất cả các hoạt chất một loạt các cytokine tiền viêm, nay xuất phát từ các nghiên cứu can thiệp vào sự kết dính bạch cầu hồi cứu. vào nội mô, giảm sản xuất một số Chúng tôi vẫn không biết liệu MMP và giảm tạo ra các chất oxy statin có tác động có lợi bằng cách hóa giảm chủ yếu các biến chứng tim mạch hoặc vì chúng thể hiện một tác động nhắm mục tiêu trực tiếp đến viêm phổi Viết tắt: TNF: tumour necrosis factor; NF: nuclear factor; MAPK: mitogen-activated protein kinase; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; LT: leukotriene; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; IL: interleukin; IKK2: inhibitors of kB kinase 2; LPS: lipopolysaccharide; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; MMP: matrix metalloproteinase; LO: lipoxygenase; TACE: TNF-a converting enzyme; mAb: monoclonal antibody; FLAP: 5-LO activating protein. Thuốc ức chế TNF-α: adalimumab. Ngoài ra, hai chất ức chế TNF khác, certolizumab pegol và golimumab, đang trong quá TNF-α được cho là đóng một vai trò trung tâm trình phát triển. Chúng có hiệu quả trong điều trị trong sinh lý bệnh của COPD (34). Nó được các đại các bệnh lý viêm, chẳng hạn như viêm khớp dạng thực bào phế nang, bạch cầu đa nhân trung tính, tế thấp và bệnh viêm ruột, và việc sử dụng chúng bào T, dưỡng bào và các tế bào biểu mô tạo ra sau có thể mở rộng sang COPD. Tuy nhiên, các thử khi tiếp xúc với các chất gây ô nhiễm khác nhau, nghiệm ngẫu nhiên có đốichứng để đánh giá tính kể cả khói thuốc lá. Trong các mô hình trên động hiệu quả của các chất ức chế TNF-α ở bệnh nhân vật, TNF-α gây ra các đặc tính bệnh học liên quan COPD rất ít với kết quả của những nghiên cứu đầu đến COPD như tế bào viêm xâm nhập vào phổi, xơ tiên không được hứa hẹn (35-37). Hơn nữa, tỷ lệ viêm hóa phổi và khí phế thũng. Hơn nữa, nó giúp tăng phổi cao hơn trên các bệnh nhân được điều trị với cường hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung infliximab và, mặc dù không có ý nghĩa thống kê, tính và sự di chuyển bằng cách gây ra sự biểu hiện nhiều trường hợp ung thư đã được báo cáo (36). của chemokine CXCL8 (còn được gọi là IL-8) và điều chỉnh tăng lên các phân tử bám dính nội mô. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát đã được In vivo, nồng độ TNF-α tăng cao đã được chứng tiến hành để đánh giá hiệu quả của một chất đối vận minh trong máu ngoại vi, sinh thiết phế quản, dịch TNF-α trong việc ngăn ngừa nhập viện do COPD tiết đàm và dịch rửa phế quản phế nang của bệnh trong một nhóm bệnh nhân được chẩn đoán bị cả nhân COPD ổn định so với đối tượng trong nhóm hai bệnh viêm khớp dạng thấp và COPD được xác chứng. TNF-α cùng với IL-1β đã được xác định là định từ cơ sở dữ liệu yêu cầu chi trả bảo hiểm y tế, đã chứng minh rằng các chất ức chế TNF-α có một cytokine quan trọng có thể khởi phát các đợt liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhập viện do COPD viêm trong cơn kịch phát cấp của COPD. Đặc biệt, ở bệnh nhân bị COPD dùng các thuốc này để điều đã có báo cáo rằng TNF-α là cytokine ban đầu và trị bệnh viêm khớp dạng thấp (38). Tuy nhiên, tác dự báo được phóng thích trong quá trình viêm sau động này là riêng biệt giảm 50% tỷ lệ nhập viện khi tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS). Do đó do COPD do dùng etanercept, một protein hợp không ngạc nhiên khi đã có gợi ý rằng việc ngăn nhất nhị trùng của người hoàn toàn bao gồm một chặn các tác động sinh học của TNF-α có thể có thụ thể TNF- α type II và phần Fc của globulin lợi trong điều trị COPD. miễn dịch G1. Chất ức chế TNF- α khác đang Có ba chất sinh học lưu hành trên thị trường có còn nghiên cứu, tên gọi infliximab, đã không làm tác dụng ức chế TNF-α: etanercept, infliximab và giảm nguy cơ nhập viện do COPD. 73 Hô hấp số 17/2018
Dịch Trong một mô hình động vật của viêm đường (hình 2) (42). Tuy nhiên, một thách thức chung tiềm hô hấp, PKF 242–484 và PKF 241–466, hai chất năng trong việc nhắm đến mục tiêu chemokines ức chế TACE, ngăn chặn TNF-α phóng thích vào trong COPD là sự dư thừa trong mạng lưới đường hô hấp và dòng tế bào viêm đi vào (3). Cho chemokine như vậy sự ức chế một thụ thể đơn độc đến nay không có chất ức chế TACE nào được hoặc chemokine có thể không đủ để ngăn chặn đưa vào thị trường. Điều này đã được quy cho phản ứng viêm (43). một phần do thiếutính chọn lọc chung của các Khi một số chemokine có thể hoạt hóa một chất ức chế TACE (3). thụ thể đơn lẻ, vai trò của chúng được thảo luận Điều trị bệnh nhân bằng các thuốc ức tốt nhất thông qua các thụ thể của chúng, được chế sản xuất TNF-α, hoặc với các antisense phân chia vào các thụ thể cho các chemokines oligonucleotide hướng đến chống lại các phân tử CXC (CXCRs) và các thụ thể chemokines CC mRNA mã hóa TNF-α có thể là các chiến lược (CCRs) (bảng 2) (44). thay thế được nghiên cứu (3). CXCL8 hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung Thuốc ức chế Chemokine: tính thông qua một thụ thể đặc hiệu (CXCR1) Chemokines gây viêm được tạo ra trong quá kết hợp với hoạt hóa và thoát hạt ở bạch cầu và trình nhiễm trùng hoặc tổn thương mô bởi nhiều thông qua một thụ thể ái lực cao (CXCR2), quan loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào tại trọng trong hóa hướng động. Trong các mô hình chỗ và các bạch cầu thâm nhập, để phản ứng động vật COPD, phong tỏa thụ thể CXCR1 và lại với các sản phẩm và độc tố của vi khuẩn CXCR2 do các chất ức chế đặc hiệu làm giảm hoặc các cytokine gây viêm như IL-1, TNF-α đáng kể viêm đường hô hấp do bạch cầu đa nhân và interferon. Chúng điều chỉnh gia tăng sự trung tính (45). Các chất đối vận thụ thể CXCR2 di chuyển và hoạt hóa tế bào viêm trong phổi. có thể hữu ích hơn vì CXCR2 cũng hiện diện Chemokines được chia thành bốn nhóm chính trên các bạch cầu đơn nhân. Một số thuốc đối dựa trên số lượng và khoảng cách của cysteines vận thụ thể CXCR2 đang được phát triển để được bảo tồn tại điểm cuối acid amin: họ CXC, điều trị COPD (bảng 2). SCH527126 ức chế tiết CC, C và CX3C. Chúng phát tín hiệu thông qua đàm cảm ứng với ozone dẫn xuất ưa bạch cầu đa các thụ thể kết hợp G-protein. nhân trung tính ở những người tình nguyện khỏe ABX-CXCL8, một loại mAb kháng CXCL8, mạnh (46), và SB-656933 ngăn chặn chất chủ đã được kiểm tra trong thử nghiệm giai đoạn II vận gây điều chỉnh tăng CD11b trên bạch cầu của COPD, cho thấy sự cải thiện trong chỉ số khó đa nhân trung tính ở máu ngoại vi của các đối thở chuyển tiếp, nhưng không cải thiện chức năng tượng khỏe mạnh, một hiệu ứngtương quan với phổi hoặc tình trạng sức khỏe của bệnh nhân được sự ức chế bạch cầu đa nhân trung tính cảm ứng điều trị (39). ABX-CXCL8 chỉ nhận ra chemokine với ozone(47). Những phát hiện này là dấu hiệu tự do (40), nhưng không nhận ra dạng hoạt hóa của cho thấy tiềm năng của các thuốc đối vận thụ chemokine gắn với proteo-glycans trên bề mặt thể CXCR2 trong điều trị bệnh nhân COPD. Tuy nội mô (41). Đây có thể là một lời giải thích có thể nhiên, hiệu ứng trên nhiều tác động của CXCL8 cho sự thất bại trên lâm sàng của kháng thể này. và chemokine có liên quan tác động đến thụ thể Ngoài ra trong một nỗ lực để khắc phục vấn đề CXCR2 phải được theo dõi cẩn thận vì bạch cầu này, người ta đã đề xuất để nhắm mục tiêu điều đa nhân trung tính là yếu tố cần thiết để bảo vệ trị đến hệ thống chemokine bằng cách ngăn chặn cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh, và ức chế tương tác phối tử - thụ thể với các kháng thể hoặc miễn dịch không mong muốn chắc chắn là tác các chất ức chế phân tử nhỏ để ngăn chặn việc thu dụng bất lợi đáng lo ngạinhất của việc sử dụng nhận và hoạt hóa bạch cầu do chemokines gây ra các hợp chất này cho con người(48). 74 Hô hấp số 17/2018
Dịch CX3CL1 có một số vai trò sinh lý quan trọng, bao gồm cảm ứng hoạt động chống ung thư và bảo vệ chống lại các rối loạn thoái hóa thần kinh(54). Tác động của CC-chemokine tại receptor CCR2 cũng đã được chứng minh là có liên quan đến COPD (54). Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng CCR2 đóng một vai trò quan trọng trong lưu lượng bạch cầu đơn nhân và đại thực bào hướng đến các vị trí viêm. Một số thuốc đối vận thụ thể CCR2 được lựa chọn và kháng thể đơn dòng mAb kháng CCR2 (MLN-1202) đang được Hình 2. Sơ đồ biểu diễn các chemokine và các thụ thể chemokine là các mục tiêu tiềm năng cho các loại thuốc mới nghiên cứu (bảng 2); Tất cả đang chứng minh có dành cho những bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính các hoạt động tiền lâm sàng hứa hẹn (54,55). Tuy (COPD). nhiên, sự tương đồng về hậu quả thấp của CCR2 Ngoài ra CXCR3, một thụ thể chemokine và phối tử giữa loài người và các loài thấp hơn khác hiện diện nhiều hơn trong đường hô hấp có nghĩa rằng một trong những câu hỏi chính là ngoại vi của người hút thuốc và bệnh nhân COPD liệu việc ngăn chặn CCR2 có thể tạo hiệu quả lâm (49) , là một mục tiêu tiềm năng cho các thuốc đối sàng đầy đủ ở bệnh nhân COPD hay không (56). vận các phân tử nhỏ hoặc các kháng thể. Sự phong Các chất ức chế NF-kB: tỏa thụ thể CXCR3 phòng ngừa các tế bào viêm Một lượng lớn bằng chứng đã chứng minh một xâm nhập các vị trí viêm và do đó làm giảm bớt cách thuyết phục vai trò rõ ràng của các yếu tố bệnh. Một số chất đối vận các phân tử nhỏ của phiên mã NF-kB và các men kinase báo hiệu CXCR3 đã được báo cáo (bảng 2). của chúng trong cả thể ổn định và kịch phát của CX3CL1, tồn tại dưới hai dạng: một protein COPD (hình 3) (57). Chất ức chế nhóm protein NF- liên kết màng tế bào và một chemokine hòa tan, kB (IkB) điều chỉnh sự phiên mã phụ thuộc NF- có thể làm trung gian kết dính bạch cầu và có kB bằng cách ức chế sự gắn kết DNA và định vị chức năng như một chất hấp thụ hóa học hiệu quả các yếu tố này với tế bào chất. Các protein IkB (50) . Nó chỉ liên kết và là phối tử duy nhất của thụ được phosphoryl hóa bởi phức hợp IkB kinase thể chemokine CX3C 1 (CX3CR1). Trong mô bao gồm ít nhất ba protein, các chất ức chế kB hình chuột bị khí phế thũng do khói thuốc lá, có kinase (IKK)α IKKβ và IKKγ. IKKα và IKKβ một dòng tế bào + CX3CR1 đi vào phổi (51). Hơn là hai tiểu đơn vị xúc tác, trong khi IKKγ là một nữa, sự hiện diện CX3CL1 được điều chỉnh tăng tiểu đơn vị điều tiết (Chất điều chỉnh cơ bản NF- lên trong mô phổi của những người hút thuốc bị kB; NEMO). Thử nghiệm nhắm mục tiêu gen cho COPD (52). Điều này làm cho cặp thụ thể-phối thấy rằng nhiều kích thích tiền viêm cần tiểu đơn tử này trở thành một mục tiêu điều trị hấp dẫn vị IKKβ để hoạt hóa NF-kB (58), trong khi IKKα (53) . Các kháng thể hoặc các phân tử nhỏ có thể chỉ đóng vai trò đáp ứng với những kích thích được sử dụng để ngăn chặn tương tác CX3CL1- nhất định và trong một số ít các loại tế bào. CX3CR1 (bảng 2). Chúng có thể làm giảm hoặc Có thể có một số cách tiếp cận để ức chế ngăn chặn sự xâm nhập/tích tụ bạch cầu, tái cấu NFkB. Chúng bao gồm sự chuyển gen của IkB, trúc/phá hủy cấu trúc và suy giảm chức năng IKK, kinase cảm ứng NF-kB và ligase ubiquitin- trong sự phát triển và tiến triển của COPD (54). Tuy IkB, điều hòa tác động của NF-kB và các thuốc ức nhiên, việc phát triển điều trị các chất đối vận thụ chế sự thoái hóa của IkB (59). Một số thuốc loại này thể CX3CR1 phải được nghiên cứu thận trọng vì đang được phát triển (bảng 2) (60). BMS-345541 là 75 Hô hấp số 17/2018
Dịch một chất ức chế chọn lọc cao của IKK với các đặc yếu tố phiên mã, gắn kết cạnh tranh các hợp chất tính dược động học tốt (khả dụng sinh học đường nhị trùng NF-kB tự do do đó ngăn cản sự tương uống 100%, thời gian bán hủy đường truyền tĩnh tác của chúng với các vị trí tác động cis trong mạch 2,2 h). Nó ức chế sự hiện diện của IL-6, IL-8 vùng promoter. Các tác nhân antisense sử dụng và eotaxin cảm ứng TNF-α phụ thuộc liều trong oligonucleotide phosphothionate ổn định để liên các tế bào cơ trơn đường dẫn khí(61).Trong các tế kết với bổ thể mRNA, do đó ngăn chặn sự dịch bào cơ trơn đường thở của con người, cùng thời mã.Các tác nhân siRNA là axit nucleic dựa trên gian ủ với BMS-345541 ức chế rõ ràng sự chuyển đó nhắm mục tiêu mRNA củaNFkB thông qua vị NF-kB thành hạt nhân gây ra bởi TNF-α và IL- quá trình can thiệp RNA và giảm sự phong phú 13 (62). PS-1145 có thểgây ức chế phụ thuộc liều sự của nó. phosphorl hóa IkBα và hoạt hóa NF-kB, do đó làm giảm sự biểu hiện của các yếu tố viêm bao gồm Tuy nhiên, một mối quan ngại về sự ức chế các phân tử bám dính, cytokine và chemokines lâu dài của NF-kB là các chất ức chế hiệu quả có trên các tế bào cơ trơn đường dẫn khí(63). thể gây ức chế miễn dịch và làm giảm sự bảo vệ của cơ thể. Tuy nhiên, có những con đường thay Các phát triển khác bao gồm NF-kB “đoạn thế hoạt hóa NF-kB, thông qua kinaza khác với mồi” (decoy) oligonucleotides (64) và antisense IKK, có thể quan trọng hơn trong việc điều hòa và các tác nhân can thiệp RNA nhỏ (siRNA) bệnh viêm (28). (57) . Các đoạn mồi oligonucleotide, trong đó các oligonucleotide chuỗi xoắn kép DNA được sử (Còn tiếp trên TCHH số 19) dụng để hoạt động như các đoạn mồi cho các Tài liệu tham khảo (xem bản gốc) 76 Hô hấp số 17/2018