Các hóa chất trung gian trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nhìn từ khía cạnh sinh lý học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> <br /> CÁC HÓA CHẤT TRUNG GIAN TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH<br /> NHÌN TỪ KHÍA CẠNH SINH LÝ HỌC<br /> Lê Quốc Tuấn*, Nguyễn Thị Lệ*<br /> <br /> MỞ ĐẦU trúc trên đường dẫn khí được hoạt hóa để sản<br /> sinh các gốc ROS như: neutrophil, eosinophil,<br /> Hiện nay, nhiều hóa chất trung gian đã được đại thực bào, và tế bào biểu mô. Anion<br /> biết liên quan đến COPD như: lipid, gốc tự do, superoxide (O2-) được tạo thành dưới sự xúc tác<br /> cytokine, chemokine, yếu tố tăng trưởng. Các của enzyme NADPH oxidase, sau đó được<br /> hóa chất trung gian này có nguồn gốc từ các tế chuyển thành hydrogen peroxide (H2O2) bởi<br /> bào cấu trúc, cũng như các tế bào viêm trong enzyme superoxide dismutase (SOD). H2O2 sau<br /> phổi, và tương tác với nhau một cách phức tạp(1). đó được chuyển thành nước nhờ enzyme<br /> HÓA CHẤT TRUNG GIAN LÀ LIPID catalase. Anion superoxide và hydrogen<br /> Các hóa chất trung gian thuộc nhóm lipid peroxide có thể tham gia phản ứng gốc hydroxyl<br /> (prostaglandins và leukotrienes) tăng cao trong (HO.) có tính phản ứng mạnh khi có sự hiện diện<br /> COPD. Người ta ghi nhận một sự tăng đáng kể của ion sắt tự do. Superoxide O2- cũng có thể kết<br /> PGE2 , PGF2α , LT B4 (nhưng không phải các hợp với NO tạo thành gốc peroxynitrite, cũng là<br /> leukotriene cysteinyl). Điều này khác biệt với một nguồn tạo ra gốc hydroxyl. Stress oxy hóa<br /> trong hen suyễn, với sự tăng chủ yếu là dẫn đến oxy hóa acid arachidonic tạo thành một<br /> thromboxane và các leukotriene cysteinyl. Sự loạt các hóa chất trung gian prostanoid mới, gọi<br /> tăng sản sinh các prostanoid trong COPD dường là isoprostane, gây tác động đáng kể lên sự co<br /> như là thứ phát từ sự kích thích enzyme thắt phế quản và xuất tiết.<br /> cyclooxygenase-2 (COX2) bởi các cytokine Sự sản sinh các chất oxy hóa bình thường<br /> viêm(2,3). Enzyme COX2 tăng biểu hiện trong các được bảo vệ bởi các cơ chế chống oxy hóa trên<br /> đại thực bào phế nang ở bệnh nhân COPD. đường dẫn khí. Các chất chống oxy hóa nội bào<br /> Nồng độ LT B4 cũng tăng trong đàm, nhất là các chủ yếu trên đường dẫn khí bao gồm enzyme<br /> đợt cấp của bệnh. LT B4 có tính hóa ứng động catalase, SOD, và glutathione (được tạo thành<br /> cao với các bạch cầu neutrophil, thông qua ái lực dưới sự xúc tác của 2 enzyme γ-glutamyl<br /> cao của thụ thể BLT1. Chất đối vận với thụ thể cysteine synthetase, và glutathione synthetase).<br /> BLT1 làm giảm hoạt tính hóa ứng động Tại phổi, hầu hết các chất chống oxy hóa ở ngoại<br /> neutrophil trong đàm khoảng 25%. Gần đây, bào, các chất chống oxy hóa nội bào biểu hiện ở<br /> người ta đã tìm thấy thụ thể BLT1 trên tế bào nồng độ tương đối thấp(6). Yếu tố phiên mã Nrf2<br /> lympho T. Điều này cho thấy LT B4 cũng có khả đóng vai trò then chốt trong việc mở khóa một<br /> năng tham gia vào sự huy động lymho T. số gen quy định các chất chống oxy hóa. Gây<br /> knock-out gen này ở chuột gây tiến triển nhanh<br /> STRESSOXYHÓA(OXIDATIVE STRESS)<br /> đến khí phế thủng khi tiếp xúc với khói thuốc.<br /> Stress oxy hóa xảy ra khi các gốc oxy phản Các chất chống oxy hóa ngoại bào, nhất là<br /> ứng (ROS) được tạo ra quá mức so với cơ chế glutathione peroxidase được tăng biểu hiện<br /> bảo vệ chống oxy hóa, đưa đến sự tổn thương đáng kể trong đáp ứng với khói thuốc và stress<br /> các đại phân tử lipid, protein, và DNA. Ngày oxy hóa. Các chất chống oxy hóa ngoại bào cũng<br /> càng có nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan bao gồm các chất cung cấp từ thức ăn như<br /> trọng của stress oxy hóa trong bệnh lý COPD vitamin C (acid ascorbic), vitamin E (α –<br /> (4,5). Nhiều tế bào viêm, cũng như các tế bào cấu tocopherol), acid uric, lactoferrin, enzyme SOD<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 1 7<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> ngoại bào (SOD3). SOD3 cũng biểu hiện nhiều giảm đáp ứng với thuốc corticosteroid. Điều này<br /> trong phổi, nhưng vai trò trong COPD vẫn còn có thể được gây nên trực tiếp hoặc gián tiếp bởi<br /> chưa rõ ràng. stress oxy hóa, thông qua tác động của H2O2 lên<br /> Các gốc ROS có nhiều ảnh hưởng trên đáp các tế bào.<br /> ứng viêm tại đường dẫn khí và nhu mô phổi. STRESSNITRATE HÓA(NITRATIVE STRESS)<br /> ROS hoạt hóa yếu tố nhân NF- κB, làm mở nhiều<br /> Sự tăng khí NO trong khí thở ra ở bệnh nhân<br /> gen liên quan đến viêm, gây khuếch đại quá<br /> COPD thấp hơn ở bệnh nhân hen suyễn, một<br /> trình viêm. Con đường phân tử mà từ đó stress<br /> phần là do khói thuốc lá làm giảm khí NO. Nitric<br /> oxy hóa hoạt hóa NF- κB vẫn còn chưa sáng tỏ,<br /> oxide trong khí thở ra hiện nay được chia thành<br /> nhưng chắc chắn phải trải qua các giai đoạn<br /> 2 phần: phần trung ương và phần ngoại biên.<br /> nhạy cảm oxy hóa khử. Stress oxy hóa kích hoạt<br /> Người ta nhận thấy NO giảm trong không khí ở<br /> enzyme histone acetyltransferase, làm mở cấu<br /> phế quản, nhưng lại tăng trong phần ngoại biên<br /> trúc xoắn của chromatin, gây tăng cường phiên<br /> (gồm đường dẫn khí nhỏ và nhu mô phổi). Sự<br /> mã nhiều gen viêm. Các chất oxy hóa ngoại sinh<br /> gia tăng của khí NO ngoại biên trên bệnh nhân<br /> cũng có thể góp phần làm bệnh nặng thêm. Khói<br /> COPD phản ánh sự tăng biểu hiện của enzyme<br /> thuốc lá bản thân nó có chứa nồng độ cao các gốc<br /> iNOS (inducible NO synthase) trong tế bào biểu<br /> ROS. Các tế bào viêm như neutrophil và đại thực<br /> mô và đại thực bào (5). NO và anion superoxide<br /> bào được hoạt hóa cũng sản sinh ROS. Một vài<br /> (O2-) kết hợp với nhau tạo thành gốc<br /> marker của stress oxy hóa có thể được phát hiện<br /> peroxynitrite, gây nitrate hóa thành phần<br /> tăng trong hơi thở như: H2O2, 8-isoprostane, và<br /> tyrosine trong các protein. Các nghiên cứu ghi<br /> ethane, đặc biệt là trong đợt cấp.<br /> nhận có sự tăng biểu hiện 3-nitrotyrosine trong<br /> Stress oxy hóa trong biểu mô phổi đóng đại thực bào và nhu mô phổi. Sự nitrate hóa<br /> vai trò quan trọng trong sự khuếch đại đáp tyrosine trong HDAC2 gây suy giảm hoạt động<br /> ứng viêm COPD. Điều này phản ánh sự kích và thủy phân enzyme này, gây đề kháng với<br /> hoạt yếu tố phiên mã NF- κB và AP-1, gây nhóm kháng viêm corticosteroid.<br /> tăng hoạt động viêm trong neutrophil bằng<br /> cách tăng biểu hiện các CXC-chemokine, TNF-<br /> CÁC CYTOKINE GÂY VIÊM<br /> α , và MMP-9(7). Stress oxy hóa cũng làm suy Cytokine là các hóa chất trung gian trong<br /> giảm chức năng của các antiprotease như: α1- quá trình viêm mạn tính. Hiện nay, nhiều<br /> antitrypsin và SLPI (secretory leukoprotease cytokine đã biết có liên quan đến COPD.<br /> inhibitor), do đó đẩy nhanh tốc độ phân hủy Người ta nhận thấy có sự tăng nồng độ TNF-α<br /> elastin trong nhu mô phổi. trong đàm bệnh nhân COPD giai đoạn ổn<br /> Corticosteroid thường có hiệu quả trong định, và cao hơn nữa trong các đợt cấp (2,6).<br /> COPD hơn hen suyễn, nhưng không làm giảm TNF-α là một sản phẩm từ bạch cầu đơn nhân<br /> sự tiến triển và tỉ lệ tử vong của bệnh. Đại thực ngoại biên cũng tăng trong bệnh nhân COPD,<br /> bào phế nang tỏ ra giảm đáng kể với các đáp<br /> cũng như có liên quan đến tình trạng suy<br /> ứng kháng viêm của corticosteroid trên bệnh<br /> nhược, chết tế bào cơ theo chương trình. TNF-<br /> nhân COPD, so với người hút thuốc lá không<br /> α có khả năng hoạt hóa mạnh đối với NF-κB,<br /> triệu chứng và người không hút thuốc. Trên<br /> bệnh nhân COPD có sự giảm đáng kể hoạt động gây khuếch đại đáp ứng viêm. Tuy nhiên, liệu<br /> của enzyme HDAC2, cũng như giảm biểu hiện pháp kháng TNF lại không được chứng minh<br /> enzyme này trong các đại thực bào phế nang và có hiệu quả ở bệnh nhân COPD. IL-1β và IL-6<br /> mô phổi ngoại biên; tương quan chặt chẽ với cũng là các cytokine tiền viêm có thể làm<br /> việc tăng biểu hiện các cytokine gây viêm và khuếch đại phản ứng viêm trong COPD.<br /> <br /> <br /> 8 Chuyên Đề Nội Khoa 1<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> CÁC CHEMOKINES eosinophil trên đường dẫn khí lớn.<br /> Chemokine là các phân tử cytokine hóa ứng Như đã đề cập, thụ thể CXCR3 tăng biểu<br /> động nhỏ đóng vai trò then chốt trong việc huy hiện tại lympho Tc1 và Th1 ở bệnh nhân COPD,<br /> động và hoạt hóa các tế bào viêm thông qua các đi kèm với gia tăng các ligand của chúng như:<br /> thụ thể chemokine đặc hiệu. CXCL9, CXCL10, và CXCL11.<br /> Một số chemokine đã được biết có liên YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG (GROWTH<br /> quan đến COPD. Thụ thể của chemokine FACTORS)<br /> chính là các thụ thể liên kết với protein G (G- Một số yếu tố tăng trưởng đã được khám<br /> protein coupled receptor). Nồng độ của phá có liên quan đến COPD, làm trung gian cho<br /> CXCL8 tăng trong đàm bệnh nhân COPD, sự biến đổi cấu trúc của đường dẫn khí. Yếu tố<br /> nhất là trong các đợt cấp. CXCL8 được tiết ra TGF-β1 tăng biểu hiện trong các đại thực bào<br /> từ đại thực bào, lympho T, tế bào biểu mô, và phế nang và tế bào biểu mô đường dẫn khí nhỏ<br /> neutrophil. Chemokine CXCL8 hoạt hóa ở bệnh nhân COPD. TGF-β được tạo thành ở<br /> neutrophil nhờ các thụ thể đặc hiệu có ái lực dạng tiềm ẩn, sau đó bị kích hoạt bởi nhiều yếu<br /> thấp CXCR1, và gây hóa ứng động neutrophil tố khác, trong đó có MMP-9. Yếu tố TGF-β đóng<br /> nhờ các thụ thể có ái lực cao CXCR2 (CXCR2 vai trò quan trọng trong xơ hóa quanh phế quản<br /> cũng được hoạt hóa bởi các chemokine CXC ở đường dẫn khí nhỏ, có thể trực tiếp hoặc gián<br /> liên quan như XCXL1). Nồng độ chemokine tiếp thông qua yếu tố tăng trưởng mô liên kết<br /> XCXL1 cũng tăng đáng kể trong đàm và dịch (CTGF: connective tissue growth factor). Ngoài<br /> BAL của bệnh nhân COPD, có thể đóng vai trò ra, TGF-β còn làm giảm biểu hiện thụ thể β2-<br /> là một chất hóa ứng động quan trọng hơn adrenergic bằng cách ức chế sự phiên mã gen,<br /> CXCL8, được hoạt hóa nhờ thụ thể CXCR2. làm giảm đáp ứng dãn phế quản với các thuốc<br /> Thụ thể CXCR2 biểu hiện cả trên neutrophil đồng vận β của cơ trơn đường dẫn khí. TGF-β<br /> và các bạch cầu đa nhân. CXCL1 có tính gây cũng là một phân tử kháng viêm mạnh(9). Sự<br /> hóa ứng động đáng kể đối với bạch cầu đơn khiếm khuyết TGF-β1 ở chuột gây chết do ức chế<br /> nhân trên bệnh nhân COPD so với nhóm hút mạnh đáp ứng viêm. Ngược lại, sự khiếm<br /> thuốc lá không triệu chứng(8). Điều này phản khuyết Smad3, phân tử truyền tín hiệu của TGF-<br /> ánh sự phục hồi nhanh thụ thể CXCR2 trên β, lại đề kháng với quá trình tiến triển của bệnh<br /> bạch cầu đơn nhân ở bệnh nhân COPD. phổi xơ hóa, nhưng gây khí phế thủng tự phát.<br /> Chemokine CXCL5 cũng biểu hiện tăng đáng<br /> Đại thực bào phế nang sản sinh TGF-α nhiều<br /> kể tại các tế bào biểu mô đường dẫn khí trong<br /> hơn TGF-β. Điều này gây hoạt hóa mạnh các thụ<br /> đợt cấp, thường kết hợp với tang biểu hiện thụ<br /> thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR:<br /> thể CXCR2 của biểu mô.<br /> epithelial growth factor receptor). Các EGFR<br /> Chemokine CCL2 tăng nồng độ trong đàm đóng một vai trò then chốt trong việc bài tiết chất<br /> và dịch BAL của bệnh nhân COPD, có vai trò nhầy đáp ứng với nhiều tác nhân kích thích,<br /> gây hóa ứng động bạch cầu đơn nhân thông trong đó có khói thuốc lá. Khói thuốc gây kích<br /> qua hoạt hóa thụ thể CCR2. Chemokine CCL2 hoạt men chuyển TNF-α (TNF- α converting<br /> phối hợp với CXCL1 trong việc huy động đơn enzyme) trên biểu mô đường hô hấp dẫn đến<br /> nhân vào phổi. Chemokine CCL5 (RANTES) phóng thích TGF-α và kích hoạt thụ thể EGFR,<br /> cũng tăng biểu hiện trên đường dẫn khí bệnh làm tăng bài tiết chất nhầy.<br /> nhân COPD trong đợt cấp, gây kích hoạt thụ<br /> VEGF là chất điều hòa chủ yếu đối với sự<br /> thể CCR5 tại tế bào T và thụ thể CCR3 tại<br /> phát triển mạch máu, tham gia vào sự tái cấu<br /> eosinophil, dẫn đến tăng lượng lympho T và<br /> trúc mạch máu trong phổi. VEGF tăng biểu hiện<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 1 9<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> trong cơ trơn mạch máu phổi ở các bệnh nhân học sau cùng dẫn đến sự tái cấu trúc đường dẫn<br /> COPD mức độ nhẹ và trung bình, nhưng giảm khí, tắc nghẽn, và khí phế thủng. Sự khác biệt<br /> một cách nghịch lý trong COPD nặng có khí giữa những người hút thuốc lá có và không có<br /> thủng. Sự ức chế chọn lọc thụ thể VEGF ở chuột COPD chính là sự hiện diện của đáp ứng miễn<br /> gây chết tế bào nội mô phế nang theo chương dịch mắc phải thông qua các lympho bào CD4,<br /> trình (apoptosis), đưa đến khí thủng. Điều này CD8, B. Có nhiều yếu tố điều hòa ở cả mức độ<br /> dường như được thúc đẩy bởi stress oxy hoá qua gen (genetic), và mức độ trên gen (epigenetic),<br /> trung gian ceramide sphingolipid. Bên cạnh đó, như sự acetyl hóa histone, cùng tham gia vào<br /> VEGF cũng là một cytokine viêm quan trọng dòng thác của bệnh lý viêm.<br /> được chế tiết bởi các tế bào biểu mô, nội mô, đại TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> thực bào, và lympho bào T hoạt hóa. VGEF làm 1. FabbriL M, Romagnoli M, Corbetta L,Casoni G, Busljetic<br /> tăng tính thấm của tế bào nội mô, tăng biểu hiện K,Turato G, et al (2003). Diff erences in airway inflammation<br /> các phân tử bám dính nội mô, và gây hóa ứng in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or<br /> chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care<br /> động đối với các bạch cầu đơn nhân. VEGF cũng Med 167:418 – 24.<br /> kích thích sự biểu hiện của chemokine CXCL10 2. Franklin WA,Veve R, Hirsch FR, et al (2002). Epidermal<br /> growth factor receptor family in lung cancer and<br /> và thụ thể CXCR3. Như vậy, yếu tố VEGF hoạt<br /> premalignancy. Semin Oncol 29:3 – 14.<br /> động như một khâu trung gian giữa quá trình 3. Gamble E, GrootendorstDC, Hattotuwa K, O’ShaughnessyT,<br /> viêm (qua cơ chế miễn dịch tế bào) và phản ứng Ram FS, Qiu Y, et al (2007). Airway mucosal inflammation in<br /> COPD is similar in smokers and ex-smokers: A pooled<br /> tân tạo mạch máu (angiogenesis). analysis. Eur Respir J30: 467 – 71.<br /> CÁC ENZYME PROTEINASE 4. Jeffery PK (2000). Comparison of the structural and infl<br /> ammatory features of COPD and asthma. Chest 117:251S –<br /> Sự mất cân bằng giữa proteinase và anti- 260S.<br /> 5. Miki H, MioT, NagaiS, HoshinoY, NagaoT, Kitaichi M, et al<br /> proteinase đã được chứng minh trong COPD. (2000). Fibroblast contractility: Usual interstitial pneumonia<br /> Vậy proteinase nào là chính yếu trong tiến trình and nonspecific interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care<br /> khí phế thủng? Sự chú ý trước đây tập trung vào Med 162:2259 – 64.<br /> 6. Mio T, Nagai S, Kitaichi M, Kawatani A, Izumi T (1992).<br /> NE, trong khi gần đây vai trò của MMP-9 đã Proliferative characteristics of fibroblast lines derived from<br /> ngày càng sáng tỏ(9). MMP-9 đóng vai trò then open lung biopsy specimens of patients with IPF (UIP). Chest<br /> 102:832 – 37.<br /> chốt trong sự thoái hóa các sợi elastin ở nhu mô<br /> 7. Papi A, Romagnoli M, BaraldoS, Braccioni F, Guzzinati I,<br /> phổi. Trên bệnh nhân COPD, phần lớn MMP-9 Saetta M, et al (2000). Partial reversibility of airflow limitation<br /> được tiết ra từ đại thực bào phế nang. MMP-9 and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in<br /> chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care<br /> cũng gây hoạt hóa TGF- β dẫn đến phá hủy và Med 162:1773 – 77.<br /> xơ hóa đồng thời nhu mô phổi. Ở chuột, MMP- 8. Rogers DF (2005). The role of airway secretions in COPD:<br /> 12 đóng vai trò chính trong sinh bệnh học khí Pathophysiology, epidemiology and pharmacotherapeutic<br /> options. COPD2:341 – 53.<br /> phế thủng, gây huy động các đại thực bào. Vai 9. Willemse BW, Hacken NH, RutgersB, Lesman-Leegte IG,<br /> trò của MMP-1 cũng đang được nghiên cứu trên Postma DS, Timens W (2005). Effect of 1-year smoking<br /> cessation on airway inflammation in COPD and<br /> người và động vật.<br /> asymptomatic smokers.Eur Respir J26: 835 – 45.<br /> KẾT LUẬN<br /> Như vậy, tiếp xúc với khói thuốc lá gây nên Ngày nhận bài báo: 24/11/2015<br /> một đáp ứng viêm trong mô phổi, liên quan đến Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2015<br /> nhiều tế bào viêm và nhiều hóa chất trung gian. Ngày bài báo được đăng: 15/02/2016<br /> Quá trình tương tác phức tạp trong sinh bệnh<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 10 Chuyên Đề Nội Khoa 1<br />