Cập nhật điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân nặng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:15

Thêm vào BST

Báo xấu

37
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày được các kiến thức cơ bản và các điểm cập nhật về phương pháp chẩn đoán, các biện pháp điều trị nhiễm nấm candida xâm lấn, chẩn đoán được các thể bệnh nhiễm nấm candida xâm lấn (viêm phúc mạc do nấm candida, nhiễm nấm ở bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cập nhật điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân nặng

BÀI 7 CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN Ở BỆNH NHÂN NẶNG PGS.TS. Bùi Văn Mạnh Mục tiêu - Trình bày được các kiến thức cơ bản và các điểm cập nhật về phương pháp chẩn đoán, các biện pháp điều trị nhiễm nấm candida xâm lấn - Chẩn đoán được các thể bệnh nhiễm nấm candida xâm lấn (viêm phúc mạc do nấm candida, nhiễm nấm ở bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt) - Thể hiện thái độ tích cực trong chẩn đoán, điều trị nhiễm nấm candida xâm lấn; tư vấn được cho bệnh nhân hợp tác điều trị và dự phòng tái phát nhiễm nấm xâm lấn. I. ĐẠI CƯƠNG Tỷ lệ nhiễm nấm candida xâm lấn, cũng như các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác ở bệnh nhân nằm viện đã gia tăng trong những thập kỷ gần đây do gia tăng sử dụng các biện pháp điều trị, các can thiệp y tế và phẫu thuật. Các nhóm bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn là nhóm bệnh nhân nặng (chủ yếu là bệnh nhân sau phẫu thuật, bệnh nhân tại các khoa hồi sức tích cực...), chủ yếu nhiễm nấm Candida chiếm tỉ lệ 11-18,5%. Viêm phúc mạc do Candida xếp thứ 2 trong các loại nhiễm nấm xâm lấn do canddida. Tình trạng này được xác định bằng cách phân lập Candida trong một mẫu dịch màng bụng thu được thông qua phẫu thuật nội soi hoặc chọc dò dịch ổ bụng qua da ở bệnh nhân có triệu chứng và có các yếu tố nguy cơ. Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng tăng là do bệnh nhân độ tuổi ngày càng tăng, việc sử dụng thuốc kháng sinh phổ rộng, bệnh nhân có bệnh kết hợp và hậu quả của các thủ thuật chẩn đoán và điều trị. Hậu quả của nhiễm nấm Candida xâm lấn rất nghiêm trọng. Nhiễm nấm xâm lấn làm kéo dài thời gian nằm viện và tăng nguy cơ tử vong gấp đôi so với nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc Candida xâm lấn đã có xu hướng giảm các bệnh nhân bị rối loạn huyết học nhờ dùng các thuốc nhóm azole. II. CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN Nấm Candida xâm lấn vẫn là một thách thức lâm sàng đáng kể do tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ mắc bệnh kết hợp và tỉ lệ tử vong cao và yêu cầu về các phương pháp chẩn đoán nhanh chóng để đảm bảo bắt đầu điều trị đón đầu hoặc điều trị theo căn nguyên. Việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn bao gồm từ việc xây dựng các chiến lược điều trị 87
và thiết lập sơ đồ chẩn đoán điều trị dựa trên sự kết hợp giữa các thang điểm và các công cụ chẩn đoán vi sinh. Sự phát triển của nhiễm nấm xâm lấn có liên quan đến sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ (mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng, tuổi cao hoặc trẻ sơ sinh,điều trị bằng corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác, sử dụng kéo dài các thiết bị xâm lấn, giảm bạch cầu trung tính kéo dài, ghép tạng đặc, dùng kháng sinh phổ rộng, sử dụng thuốc chống nấm trước đây, suy thận, viêm tụy, v.v.), mà chủ yếu là sự hình thành các cụm nấm Candida. Có nhiều chỉ số dự đoán lâm sàng khác nhau để xác định nguy cơ phát triển Candida xâm lấn. trong đó được sử dụng rộng rãi nhất trong số đó là thang điểm Candida. Thang điểm này dùng để đánh giá các bệnh nhân đã nhập viện ít nhất 7 ngày tại khoa hồi sức và sử dụng 4 thông số: - Số khuẩn lạc: 1 điểm - Có phẫu thuật: 1 điểm - Dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa: 1 điểm - Nhiễm trùng huyết nặng: 2 điểm Nếu số điểm lớn hơn 3, bệnh nhân có xác suất nhiễm nấm xâm lấn cao (với độ nhạy 77,6% và độ đặc hiệu là 66,2%). Thang điểm này được coi là công cụ sàng lọc nhiễm nấm. Những bệnh nhân có điểm số Candida> 3 nên được chỉ định điều trị kháng nấm sớm và là nguyên nhân góp phần gây tử vong 20-40%. Mục tiêu chẩn đoán cần xác định được nấm càng sớm càng tốt bằng các kỹ thuật vi sinh để việc điều trị đón đầu bắt đầu sớm và việc điều trị xuống thang an toàn. Các kỹ thuật hiện tại để chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn vẫn là cấy máu, mặc dù kỹ thuật có độ nhạy trung bình (50%- 75%), một phần là do sự hiện diện thoáng qua của nấm trong máu ngoại vi và tốc độ tăng trưởng và nhân lên chậm của nấm. Các hệ thống xét nghiệm tự động mới đã làm giảm thời gian tăng trưởng của nấm men (2-3 ngày). Tuy nhiên, cần tăng số lần cấy máu để làm tăng tỷ lệ chẩn đoán (ví dụ cấy máu nhiều lần mỗi lần cách nhau 2-3 ngày nếu nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn). Nhuộm Gram có thể cung cấp kết quả sơ bộ trong vài phút sau khi quan sát các cấu trúc nấm giống như nấm men dưới kính viễn vọng quang học; tuy nhiên để khẳng định cần ít nhất 48-72 giờ. Để khắc phục nhược điểm này, 2 kỹ thuật vi sinh mới để chẩn đoán sớm đã được phát triển: phương pháp giải hấp phụ bằng laser/ khử ion hóa (MALDI- TOF-MS ) và PNA-FISH Yeast Traffic Light. Kỹ thuật MALDI-TOF-MS sử dụng phương pháp phổ khối thông qua quá trình ion hóa và thực hiện phân tích sự phát triển các khuẩn lạc được nuôi cấy trên đĩa nuôi cấy rắn (trên đó đã thực hiện các bước nuôi cấy máu). Kỹ thuật cũng thực hiện phân tích môi trường lỏng của chai cấy máu, cho kết quả dương tính. Quy trình này xác định nấm men trong khoảng 30 phút đến 2 giờ, có tương quan tương đối chặt chẽ với các 88
phương pháp thông thường (95,9% đối với Candida albicans và 86,5% đối với Candida spp.) với độ nhạy 94% độ đặc hiệu 100% và dương tính giá trị tiên đoán 94%. Kỹ thuật này cũng giúp phát hiện (trong khoảng 15 giờ) sự hiện diện của các chủng nấm men có đột biến FKS làm giảm tính nhạy cảm với caspofungin và có thể tối ưu hóa việc điều trị kháng nấm theo quy định. Kỹ thuật PNA-FISH Yeast Traffic Light sử dụng các đầu dò đặc trưng cho loài peptide nucleic acid (PNA) lai với DNA tại chỗ của một số loài Candida. Kỹ thuật xác định nấm men một cách đơn giản và nhanh chóng (trong khoảng 90 phút), tùy thuộc vào màu sắc phát ra trong kính hiển vi huỳnh quang (màu xanh lá cây đối với C. albicans và Candida parapsilosis, màu vàng cho Candida tropicalis và màu đỏ cho Candida krusei) và có độ nhạy 99% , độ đặc hiệu 98% và giá trị tiên đoán dương là 99%. Kỹ thuật này cũng có ưu điểm là xác định các loài nấm men có xác suất cao về tính nhạy cảm với fluconazole nếu biết bản đồ dịch tễ học địa phương và có thể được sử dụng hiệu quả cho các chương trình tối ưu hóa liệu pháp chống nấm. Do đó, dường như việc xác định nấm men trực tiếp từ cấy máu có thể cung cấp thông tin nhanh, chất lượng cao và hoạt động như một công cụ chẩn đoán sớm cho bệnh nấm. Một nghiên cứu được tiến hành gần đây đã so sánh nhuộm Gram, MALDI-TOF-MS và PNA- FISH Yeast Traffic. Nghiên cứu cho thấy kết quả tốt hơn với PNA-FISH (96%) so với MALDI-TOF-MS (78%) hoặc nhuộm Gram (72%). Nhược điểm chính của PNA-FISH là giá thành cao gấp nhiều lần so với MALDI-TOF-MS và nhuộm Gram. Ngoài việc cấy máu khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn, nên gửi tất cả các chất lỏng và/ hoặc các mô liên quan đến việc tiêm truyền này để thực hiện nuôi cấy trong môi trường thích hợp tại phòng thí nghiệm vi sinh. Mặc dù phương pháp nuôi cấy có kết quả chậm (lên đến 21 ngày) và có độ nhạyvà độ đặc hiệu thấp (30%) (chúng không phải lúc nào cũng cho phép phân biệt giữa tạp nhiễm và nhiễm trùng), nhưng rất cần để phân lập mầm bệnh và nghiên cứu tính nhạy cảm với các loại khác nhau. Quan sát trực tiếp dưới kính hiển vi bằng cách sử dụng các phương pháp nhuộm khác nhau (Gram, KOH và/ hoặc lactophenol) cũng nên được thực hiện bất cứ khi nào có thể để giúp chẩn đoán nhanh chóng hơn. 89
Sơ đồ 1. Cách tiếp cận chẩn đoán sớm bệnh nấm candida xâm lấn ở bệnh nhân trong khoa ICU Việc đánh giá kết quả cần dựa trên cách lấy bệnh phẩm. Với chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn phúc mạc cần lấy mẫu qua nội soi ổ bụng hoặc chọc hút qua thành bụng. Việc lấy đúng mẫu bệnh phẩm và vận chuyển mẫu trong vòng 2 giờ đầu là những điểm chính để thực hiện chẩn đoán chính xác. Việc thu thập mẫu chất lỏng vào chai cấy máu hoặc ống vô trùng cũng rất cần thiết, vì nó làm tăng thể tích mẫu cần xử lý và tăng tải lượng vi sinh vật. Các nấm men phân lập từ dịch dẫn lưu trong ổ bụng cũng cần được đánh giá cẩn thận, vì trong nhiều trường hợp, chúng chỉ đại diện cho các khuẩn lạc. Một công cụ quan trọng khác trong phòng thí nghiệm vi sinh để thực hiện chẩn đoán là các phương pháp nuôi cấy vi sinh độc lập trong đó các dấu ấn huyết thanh học của nấm đóng vai trò chính: phát hiện và định lượng các kháng thể ống mầm (Candida IFA IgG Vircell), phát hiện bệnh nhân kháng nguyên mannan và kháng thể mannan (Platelia® Candida), phát hiện và định lượng 1,3-- D-glucan (Glucatell ©) và phát hiện axit nucleic của nấm. Một mẫu huyết thanh bệnh nhân có thể giúp xác định nhiễm trùng mà không cần có bằng chứng lâm sàng về bệnh, cho phép họ sử dụng làm công cụ chẩn đoán sớm và điều trị phòng ngừa. Phát hiện và định lượng kháng thể ống mầm trong huyết thanh (Candida IFA IgG, Vircell), phát hiện kháng thể (thông qua miễn dịch huỳnh quang) chống lại các kháng nguyên của giai đoạn sợi nấm (CAGTA), giúp phân biệt giữa nhiễm khuẩn nấm bề mặt và nhiễm nấm candida xâm lấn với độ nhạy 84,4% và độ đặc hiệu (96%) cho tất cả các loài nấm Candida. Chẩn đoán được thực hiện với hiệu giá kháng thể dương tính lớn hơn 1: 160, cho phép theo dõi đáp ứng điều trị. Xét nghiệm hóa phát quang gián tiếp (VirCLIA, Vircell) gần đây đã được cung cấp trên thị trường với cùng nền tảng kỹ thuật và định dạng đơn giản với các thuốc thử sẵn có. Xét 90
nghiệm có quy trình đơn giản và tự động, không cần kính hiển vi và cho kết quả nhanh chóng trong vòng chưa đầy 1 giờ và có thể hữu ích cho các mẫu khẩn cấp. Kết hợp phát hiện kháng nguyên mannan và kháng thể mannan (Platelia® Candida) bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch liên quan đến enzyme (ELISA) phát hiện dư lượng mannose gắn với liên kết α của mannan (kháng nguyên chính và miễn dịch của thành tế bào Candida trong hầu hết tất cả các cá nhân, thể hiện một khả năng cao trong việc tạo ra các cấu trúc và tạo thành các phức hợp truyền vào máu). Việc giải phóng mannan của các phức hợp miễn dịch là bước quan trọng nhất của kỹ thuật và cùng với sự xuất hiện thoáng qua của mannan trong máu, là nguyên nhân của thử nghiệm này có độ nhạy thấp. Phát hiện và định lượng 1,3-β-D-glucan © sử dụng ELISA động học. Glucan là một thành phần của thành tế bào nấm, được giải phóng trong quá trình nhiễm trùng và có thể được phát hiện trong dịch sinh học (chủ yếu là huyết thanh) của các bệnh nhân mắc nhiều loại mycose khác nhau như Candida, Aspergillus và Pneumocystosis (glucan không được phát hiện trong bệnh cryptococcosis hoặc zyeimycosis). Glucan được sử dụng như một dấu ấn của nhiễm nấm xâm lấn nhưng không thể xác định được giữa các loài với độ nhạy và độ đặc hiệu từ 83,3% - 86,2%. Điểm quan trọng nhất của kỹ thuật này là xác định được điểm cắt để xác định kết quả thử nghiệm (thay đổi từ 80 pg/ mL theo khuyến nghị của nhà sản xuất bộ xét nghiệm Glucatell ©, Associates của Cape Cod Inc., US đến 120 pg/ mL và thậm chí lên tới 158 pg/ mL). Giá trị tiên đoán của kỹ thuật lớn hơn 90% là ưu điểm chính của kỹ thuật. Điều này rất hữu ích để loại trừ nhiễm trùng xâm lấn và ngừng thuốc điều trị kháng nấm một cách an toàn, đặc biệt nếu được kết hợp với phát hiện kháng thể ống mầm (CAGTA). Kỹ thuật phát hiện axit nucleic sử dụng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có độ nhạy lý thuyết cao nhưng chưa được xác nhận trong thực hành lâm sàng, có lẽ do thiếu tiêu chuẩn hóa và phương pháp nghiên cứu được sử dụng. Hiện có các kỹ thuật được cung cấp trên thị trường như SeptiFast (Roche Diagnostic, Hoa Kỳ) và FilmArray (BioFire DX, US) sử dụng phương pháp PCR đa pha thời gian thực hoặc microarrays DNA mật độ thấp, có thể phát hiện ra các chủng nấm Candida trong máu toàn phần hoặc trong chất lỏng vô trùng. Cuối cùng và đại diện cho sự khởi đầu của một giai đoạn mới trong chẩn đoán phân tử của nấm Candida xâm lấn, là kỹ thuật Automated Platform (T2Dx) phát hiện DNA của nấm men liên kết với các hạt nano kim loại bằng cách sử dụng cộng hưởng từ magiê trên toàn bộ máu mẫu (xét nghiệm T2 Candida, T2 Biosystems, Inc., US), với độ nhạy 96,4%, thời gian xét nghiệm ngắn (4 h) và không cần nuôi cấy hoặc chuẩn bị mẫu trước. 91
Những năm gần đây đã có nhiều phát triển kỹ thuật chẩn đoán nấm với độ nhạy, độ đặc hiệu và chi phí khác nhau. Những khó khăn hiện tại bao gồm việc tích hợp chúng với bệnh cảnh lâm sàng để đưa ra chẩn đoán sớm với chi phí hợp lý, hiệu quả cao và từ đó tối ưu hóa việc điều trị bằng thuốc chống nấm, tạo điều kiện thuận lợi cho việc điều trị sớm và ngừng điều trị đúng. III. DỊCH TỄ VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHÚC MẠC DO CANDIDA 3.1. Dịch tễ học Tỷ lệ viêm phúc mạc do Candida dao động từ 13% - 33% ở bệnh nhân viêm phúc mạc sau phẫu thuật so với 7-23% trong viêm phúc mạc do mắc phải tại cộng đồng. Tỷ lệ này tăng lên 70% ở những bệnh nhân bị bệnh nặng phải phẫu thuật trong các khoa hồi sức tích cực và là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập. Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nhiễm nấm Candida tùy thuộc vào nguồn gốc của viêm phúc mạc, với tỷ lệ mắc cao hơn ở bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa trên (41%) so với viêm phúc mạc nguồn gốc từ đường tiêu hóa dưới (35% ruột non, 12% đại trực tràng và
Một nghiên cứu được thực hiện bởi Montravers và cộng sự đã quan sát thấy rằng tiên lượng viêm phúc mạc do nấm Candida phụ thuộc vào nguồn gốc của bệnh nhiễm trùng tại cộng đồng hay bệnh viện. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân bị viêm phúc mạc do nấm có nguồn gốc do nhiễm khuẩn bệnh viện. Trong nghiên cứu này, nguồn gốc của viêm phúc mạc ở đường tiêu hóa trên và phân lập được Candida trong dịch màng bụng là các yếu tố nguy cơ độc lập gây tử vong ở những bệnh nhân bị viêm phúc mạc có nguồn gốc nhiễm trùng bệnh viện. Nghiên cứu của Dupont và cộng sự đã phân tích bệnh phẩm bệnh nhân bị viêm phúc mạc phải nhập viện trong các khoa hồi sức tích cực, có 30,6% trong số đó viêm phúc mạc do Candida. Loài được phân lập thấy nhiều nhất là C. albicans (74%), tiếp theo là C. glabrata (17%). Phân tích đa biến cho thấy các yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến tỷ lệ tử vong gồm: điểm APACHE II> 17 (OR=28.4), suy hô hấp (OR= 10.6), viêm phúc mạc ở đường tiêu hóa trên (OR= 7.8) và phân lập Candida trực tiếp từ dịch màng bụng (OR= 4.7). 3.2. Các yếu tố nguy cơ Candida là một phần của hệ vi sinh vật của da, màng nhầy, đường tiêu hóa và bộ máy sinh dục và tiết niệu của con người. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến viêm phúc mạc do nấm Candida. Các yếu tố nguy cơ chính là những yếu tố thúc đẩy sự xâm nhập của Candida và suy giảm khả năng miễn dịch của vật chủ. Các yếu tố liên quan nhất bao gồm nguồn gốc của viêm phúc mạc (thủng đường tiêu hóa trên), loại viêm phúc mạc (viêm phúc mạc ở bệnh nhân phẫu thuật nhiều lần), viêm tụy cấp nặng, mức độ bệnh nghiêm trọng (điểm APACHE> 25 điểm, sốc nhiễm trùng), viêm ruột liệt kéo dài, dinh dưỡng toàn phần đường tĩnh mạch, điều trị bằng kháng sinh kéo dài, thời gian nằm tại khoa hồi sức kéo dài, còn các ống thông và/ hoặc các dẫn lưu và dùng thuốc điều trị giảm tiết dạ dày (thuốc ức chế bơm proton, chống H2). Thực tế là tỷ lệ tử vong do nhiễm nấm xâm lấn vẫn còn cao mặc dù việc sử dụng thuốc chống nấm tích cực. Một nghiên cứu tiến cứu quan sát được thực hiện từ năm 2013 đến 2015 với những bệnh nhân bị bệnh nấm candida nhập viện trong các khoa điều trị tích cực cho thấy sự hiện diện của một thể miễn dịch đặc biệt ở loại bệnh nhân này, được xác định bằng sự cạn kiệt tế bào T, phản ứng tế bào T bị suy yếu chống lại mầm bệnh và giảm đồng thời trong các phân tử đồng kích thích, rất cần thiết cho hoạt hóa tế bào T. Tương tự như vậy, một nghiên cứu tiến hành ở bệnh nhân nặng sau phẫu thuật cho thấy mối liên quan giữa sự hiện diện của một số hình thái (rs1800629) của yếu tố hoại tử khối u-a và sự gia tăng tính nhạy cảm với bệnh nấm Candida trong ổ bụng. Những phát hiện này có thể giúp giải thích thực tế rằng bệnh nhân bị nhiễm nấm xâm lấn có tỷ lệ tử vong cao mặc dù điều trị bằng thuốc 93
chống nấm thích hợp. Việc thực hiện các biện pháp nhằm tăng khả năng miễn dịch của vật chủ có thể được sử dụng để cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân. . Sơ đồ 2. Tóm tắt sơ đồ điều trị nhiễm nấm phúc mạc [Nguồn: “Maseda et al; Rev Iberoam Micol.2016; 33:196-205”] Điều trị Tỷ lệ tử vong do viêm phúc mạc do nấm rất cao, khoảng 20-70%. Việc kiểm soát điều trị tập trung và xác định nhiễm nấm và thiết lập điều trị kháng nấm sớm và thích hợp. Sự phân bố của các loài nấm có sự khác biệt đáng kể theo phân vùng địa lý vì vậy việc hiểu rõ tình hình dịch tễ học tại địa phương của các loài gây ra bệnh nấm Candida là rất cần thiết khi thiết lập một phương pháp điều trị chống nấm theo kinh nghiệm do sự khác biệt rõ rệt về tính mẫn cảm với thuốc chống nấm giữa các loài khác nhau. Hiện nay kết quả các nghiên cứu đã có vẫn thiếu các bằng chứng để chứng minh hiệu quả của việc sử dụng thuốc kháng nấm theo kinh nghiệm cho bệnh nhân bị viêm phúc mạc thứ phát do nhiễm trùng đường tiêu hóa dưới. Hiện nay cũng chưa có bằng chứng rõ ràng về việc sử dụng hiệu quả các thuốc kháng nấm theo kinh nghiệm ở bệnh nhân viêm phúc mạc và nhiễm nấm sau thủng đường tiêu hóa trên (trên góc Treitz), mặc dù các chuyên gia đã khuyến cáo nên điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm trong một số trường hợp cụ thể: có bệnh lý tuyến tụy, điều trị ức chế miễn dịch, ung thư đường tiêu hóa trên, điều trị bằng kháng sinh trước đó (5 ngày trở lên), sốc nhiễm trùng và điều trị lâu dài với thuốc ức chế bơm proton hoặc thuốc các thuốc đối kháng thụ thể histamine-H2. Ngược lại, hiện nay đã có nhiều bằng chứng ủng hộ 94
việc sử dụng thuốc kháng nấm theo kinh nghiệm cho bệnh nhân viêm phúc mạc thứ phát có nguồn gốc từ bệnh viện. Việc lựa chọn thuốc kháng nấm Echinocandin để điều trị cho bệnh nhân bị viêm phúc mạc nghiêm trọng do nấm được chỉ định trong các trường hợp sau: tình trạng bệnh nhân nhiễm nấm không ổn định, trước đó đã điều trị bằng azole, phân lập có Candida kháng fluconazole (dịch màng bụng) hoặc bệnh nhân có chỉ định điều trị thay thế thận. Các tài liệu cho thấy bằng chứng rằng Echinocandin có thể làm giảm tỷ lệ tử vong khi so sánh với các phương pháp điều trị bằng thuốc chống nấm khác. Một nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu về nhiễm trùng phẫu thuật của Hiệp hội Gây mê, hồi sức và giảm đau Tây Ban Nha (SEDAR) bao gồm 139 bệnh nhân mắc bệnh ung thư các tạng trong ổ bụng phải nhập viện trong các khoa điều trị tích cực sau phẫu thuật trong ít nhất 24 giờ và được điều trị bằng Anidulafin. Nghiên cứu cho thấy viêm phúc mạc là biểu hiện phổ biến nhất (77,7%), với tỷ lệ cao bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng (67,6%). Các tác nhân chính gây nhiễm trùng là C. albicans (52,8%), tiếp theo là C. glabrata (27.8%). Điều trị bằng Anidulafungin (liều tải 200 mg sau đó là 100 mg mỗi ngày) cho những bệnh nhân này chủ yếu theo kinh nghiệm (59,7%), sau đó là điều trị đích (20,9%). Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng tốt đã đạt được ở 79,1% bệnh nhân (76,6% ở bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng), cũng như tỷ lệ tử vong trong ICU là 25,9% (28,7% ở bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng). Nghiên cứu này là nghiên cứu có số bệnh nhân lớn nhất bị viêm phúc mạc do nhiễm nấm Candida được điều trị bằng Anidulafungin, với kết quả rất tốt và an toàn, ngay cả với phân nhóm bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng, mà không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc gan. Điều trị theo kinh nghiệm ban đầu ở những bệnh nhân trưởng thành bị suy nhược và nhiễm nấm Candida xâm lấn nên được thực hiện với Echinocandins. Điều trị xuống thang từ Echinocandin thành azole nên được xem xét ở những bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng thuốc chống nấm sớm, các chủng nhạy cảm với azole và cải thiện lâm sàng tốt sau phẫu thuật. IV. DỊCH TỄ HỌC VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN Ở BỆNH NHÂN Ở GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH Trong hơn 2 thập kỷ qua, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân có rối loạn huyết học do sử dụng thường xuyên các azole trong điều trị dự phòng. Trong các nghiên cứu gần đây, chỉ có 1,9% bệnh nhân dùng posaconazole trong điều trị dự phòng các dạng nấm Candida xâm lấn. Tuy nhiên, chưa thấy các nghiên cứu tương tự ở những bệnh nhân có khối u rắn, là nhóm có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn. Mặc dù hiện nay đã có các chất chống nấm mới, nhưng nhiễm trùng xâm lấn do Candida vẫn có tỷ lệ tử vong cao (từ 20% đến 50% ở các nghiên cứu khác nhau và tùy thuộc vào đặc điểm bệnh nhân. Dịch tễ học, các yếu tố rủi ro và điều trị 95
nhiễm nấm xâm lấn cho bệnh nhân mắc bệnh về huyết học và đặc biệt ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu đã được cập nhật gần đây. 4.1. Dịch tễ học Một nghiên cứu tiến cứu mới nhất được thực hiện ở Tây Ban Nha về bệnh nấm Candida xâm lấn trong giai đoạn 2010-2011 (CANDIPOP) đã ghi nhận 752 lượt nhiễm nấm Candida ở 729 bệnh nhân, với tỷ lệ mắc là 8,1 trường hợp/100.000 người/năm. Trong số 752 trường hợp, 238 (32,6%) tương ứng với bệnh nhân mắc bệnh ung thư máu: 195 (82%) trường hợp được ghi nhận ở bệnh nhân có khối u rắn, và 43 (18%) trường hợp được ghi nhận ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính37. Các loài nấm thường gặp nhất là C. albicans (41,6%), tiếp theo là C. parapsilosis (19,3%), C. glabrata (17,7%), C. tropicalis (10,3%), C. krusei (2,9%), C. guilliermondii (2,5%) và các loài khác (5,8%). Các loài C. albicans khác nhau (C. tropicalis và C. guilliermondii) gặp phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh huyết học so với những người mắc bệnh ung thư (71,6% so với 55,6%). Tỷ lệ nhiễm C. albicans thấp hơn so với các loài non- albicans cũng đã được xác nhận trong các nghiên cứu khác, được cho là do sử dụng thuốc dự phòng, chủ yếu là với các azole. Có 67 trong số 243 (27,6%) lượt bệnh nhân nhiễm nấm có biểu hiện kháng nhẹ hoặc nhạy cảm với Fluconazole, không có sự khác biệt giữa bệnh nhân mắc bệnh huyết học và những người mắc bệnh ung thư (28,9% so với 27,3%). Kết quả này cho thấy thực tế rằng các yếu tố khác, bao gồm tình trạng tiếp xúc với thuốc trước đây, có thể góp phần vào việc tạo ra các chủng kháng thuốc (liều không tối ưu, thời gian điều trị, v.v.). Các yếu tố nguy cơ của nhiễm nấm xâm lân ở bệnh nhân mắc bệnh ung thư máu được chia thành 3 nhóm: liên quan đến vật chủ (viêm niêm mạc, nhiễm khuẩn trước đó do Candida), liên quan đến bệnh và liên quan đến điều trị (giảm bạch cầu, có ống thông tĩnh mạch trung tâm , nuôi dưỡng đường tĩnh mạch, có phẫu thuật bụng, dùng steroid) và liên quan đến bệnh (bệnh ghép chống vật chủ, nhiễm Cytomegalo Virus, v.v.). Khi các yếu tố nguy cơ trong quần thể bệnh nhân bị ung thư máu trong nghiên cứu CANDIPOP được phân tích, người ta thấy rằng các bệnh nhân mắc bệnh về huyết học thường đã được điều trị hóa trị liệu hoặc điều trị bằng corticosteroid trong tháng trước đó. Những bệnh nhân này là người có giảm bạch cầu trung tính và viêm niêm mạc khi bắt đầu bị nhiễm nấm Candida xâm lấn và là người mang các ống thông tĩnh mạch trung tâm kéo dài. Ngược lại, những bệnh nhân mắc bệnh ung thư lại có tuổi cao hơn, thường xuyên được tiêm tĩnh mạch hoặc đã trải qua phẫu thuật bụng trước đó (trong vòng 3 tháng). Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh Candida liên quan đến ống thông (37,2% so với 36,4%) nhưng tỉ lệ các đợt bùng phát nhiễm nấm Candida xâm lấn tăng cao hơn (42,9%). Các đợt bùng 96
phát nhiễm nấm Candida xâm lấn gặp phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu, suy nhược và rối loạn hàng rào niêm mạc (viêm niêm mạc). Do đó, có thể thấy rằng có sự dịch chuyển nấm từ đường tiêu hóa vào máu, có thể là nguồn gốc của nhiễm Candida xâm lấn. Các loài nấm kháng Fluconazole được phân lập trong hầu hết các trường hợp, đặc biệt là C. krusei, liên quan đến những bệnh nhân sử dụng azole. Điều trị Lựa chọn điều trị sẽ phụ thuộc vào dịch tễ học nấm tại khu vực, mức độ nghiêm trọng lâm sàng của bệnh nhân, tình trạng bệnh kèm theo (bệnh nhân mắc bệnh về huyết học, cấy ghép hoặc có ống thông tĩnh mạch trung tâm) và sử dụng các azole điều trị dự phòng trước đó. Tuy nhiên, do sự gia tăng các chủng vi khuẩn Candida non-albicans có độ nhạy cảm thấp với Fluconazole, vì vậy nên bắt đầu điều trị bằng Echinocandin cho đến khi có xét nghiệm độ nhạy cảm với thuốc chống nấm. Bảng 1 cho thấy các loại thuốc chống nấm khác nhau với mức độ bằng chứng đưa ra trong 3 hướng dẫn gần đây nhất (hướng dẫn ESCMID, hướng dẫn của Hội nghị về nhiễm trùng, bệnh bạch cầu và ghép tủy và hướng dẫn của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [IDSA]). Trong hướng dẫn mới nhất của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) năm 2016, 3 nhóm thuốc Echinocandin có cùng mức độ bằng chứng trong điều trị bệnh nhân bị giảm bạch cầu và nhiễm nấm candida. Trong một báo cáo được trình bày tại Đại hội Hiệp hội huyết học châu Âu năm 2014 ở 46 bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính được điều trị bằng Anidulafungin, có kết quả lâm sàng và vi sinh tương đương với những kết quả thu được từ các Echinocandin khác trong các nghiên cứu. Tỉ lệ có đáp ứng điều trị là 56,5%, với sự khác biệt rõ ràng ở nhóm những người mà tình trạng giảm bạch cầu trung tính đã hồi phục (80% so với 53,8%). Có 3 điểm cần cân nhắc để xem xét khi sử dụng thuốc ở những bệnh nhân này. Trước tiên là cần rút hay không rút các ống thông? Ở những bệnh nhân không bị giảm bạch cầu, có bằng chứng cho thấy việc rút ống thông sớm có tác động đến tỉ lệ tử vong. Đối với những bệnh nhân bị giảm bạch cầu, kết quả này chưa thực sự rõ ràng vì nguồn gốc của bệnh nấm Candida có thể là sự chuyển vị ở ruột. Theo hướng dẫn của IDSA, việc chỉ định rút ống thông nên được cá nhân hóa (khuyến cáo mạnh mẽ, mức độ bằng chứng thấp). Nếu ống thông không được rút, bệnh nhân nên được điều trị bằng Echinocandin hoặc Liposomal Amphotericin B do có hiệu quả tác động đối với màng sinh học (biofilm). Trong nghiên cứu CANDIPOP, rút ống thông sớm (
Vấn đề thứ hai cần xem xét là, cả bệnh nhân có hay không bị giảm bạch cầu hạt (cũng được chứng minh bằng một nghiên cứu khác của CANDIPOP), việc điều trị bằng Echinocandin trong 72 giờ đầu tiên của bệnh nhân bị bệnh Candida do C. parapsilosis (phổ biến thứ hai) và giảm nhạy cảm với Echinocandin không có tác động đến đáp ứng lâm sàng của bệnh nấm Candida. Điểm thứ ba cần xem xét là, một khi các đặc tính và tính mẫn cảm với thuốc chống nấm đã được biết, điều trị xuống thang nên được xem xét nếu điều kiện bệnh nhân cho phép. Một nghiên cứu gần đây bao gồm 250 bệnh nhân với các dạng nhiễm nấm xâm lấn khác nhau (chỉ có 9 bệnh nhân trong số đó cho thấy có giảm bạch cầu trung tính) đã so sánh đáp ứng giữa những người tiếp tục dùng Anidulafungin trong suốt quá trình điều trị và những người, do tình trạng lâm sàng đã chuyển sang điều trị azole, bắt đầu vào ngày thứ năm. Tỉ lệ đáp ứng chung của nhóm này là 83,7%, không liên quan đến loài Candida. Ngoài ra, việc loại bỏ tác nhân vi sinh trong nghiên cứu này trung bình là 2 ngày, một kết quả khả quan ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính. Do đó, khi có thể, điều trị xuống thang cấn lựa chọn hợp lệ, kinh tế hơn và giảm tỉ lệ kháng thuốc. Bảng 1. Điều trị nhiễm nấm máu và nhiễm nấm candida xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính Bệnh bạch cầu (theo Hội nghị nhiễm trùng ở châu Âu; Hiệp hội vi sinh lâm sàng và nhiễm trùng Châu Âu (ESCMID), Hướng dẫn của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA). ECI L-5 ESC MID IDSA Caspofungin AII AII Strong recommendation Moderate- quality evidence Micafungin AII AII Strong recommendation Moderate- quality evidence Anidulafungin AIII BII Strong recommendation Moderate-quality evidence Posaconazole DIII Voriconazole BII1 CII Weak recommendation Low-quality evidence Itraconazole DIII Fluconazole CIII CII Weak recommendation 1,2 Low-quality evidence 98
Liposomal AII BII Strong recommendation Moderate- amphotericin B quality evidence Amphotericin B BII CIII colloidal dispersion Amphotericin B lipid complex BII CII Amphotericin B deoxycholate CII DIII 4.2. Kết quả điều trị và tỷ lệ tử vong Trong nghiên cứu của Tây Ban Nha trên bệnh nhân mắc bệnh ung thư máu, tỷ lệ tử vong tích lũy là 12,2% vào ngày 7 và 31,5% vào ngày 30; không có sự khác biệt giữa bệnh nhân mắc bệnh ung thư và những người mắc bệnh về huyết học, kết quả tương tự với dữ liệu tổng thể của nghiên cứu CANDIPOP. Trong nghiên cứu của Tây Ban Nha, tỷ lệ tử vong có liên quan đến các bệnh lý đi kèm. Khi phân tích đa biến và sau khi hiệu chỉnh kết quả cho thấy: phương pháp điều trị kết hợp (dùng thuốc kháng nấm phù hợp cộng với rút ống thông) trong 48 giờ đầu tiên có liên quan đến tỷ lệ tử vong sau 7 ngày (OR=0,05; 95% CI 0,01-0,42). Những dữ liệu này phù hợp với hướng dẫn của Châu Âu nhưng không thể đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân bị giảm bạch cầu, vì trong nghiên cứu của Tây Ban Nha, giảm bạch cầu trung tính chỉ được phát hiện ở 6,3% bệnh nhân. Khi nghiên cứu các yếu tố liên quan đến tỷ lệ tử vong sau 30 ngày, rút ống thông sớm kết hợp với sử dụng thuốc chống nấm hiệu quả một lần nữa cho thấy có liên đến tử vong thấp hơn, trong đó nhiễm Candida tiên phát (OR= 3,47; 95% CI 2.05-5,89) và phân lập có C. krusei (OR=12,59; 95% CI 2.46-64.48) được coi là yếu tố tiên lượng TV. KẾT LUẬN Các yếu tố chính liên quan đến nhiễm nấm xâm lấn là sự gia tăng chuyển vị của nấm (ống thông tĩnh mạch trung tâm, viêm niêm mạc) và giảm độ thanh thải của nó (giảm bạch cầu trung tính). Các loài Candida thường phân lập được trong viêm phúc mạc do Candida là C. albicans và C. glabrata. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính, loài nấm thường phân lập được là C. parapsilosis (hay gặp thứ 2). Các kỹ thuật vi sinh học mới để chẩn đoán sớm độc lập nuôi cấy (kháng thể ống mầm, kháng nguyên mannan và kháng thể, phát hiện 1,3-β-D-glucan, MALDI-TOF và PNA-FISH) đã rút ngắn thời gian chẩn đoán cho nhiễm nấm Candida xâm lấm, tạo điều kiện thuận lợi cho cả hai yếu tố bao gồm dùng thuốc chống nấm sớm và rút ngắn thời gian dùng các thuốc chống nấm. Khi 99
phối hợp với các phác đồ lâm sàng, các kỹ thuật này có nhạy cao và giá trị tiên đoán âm tính tốt, tối ưu hóa liệu pháp chống nấm. Liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm ban đầu cho bệnh nhân trưởng thành mắc nấm candida có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính nên là Echinocandin; điều trị xuống thang khi đã xác định được tính nhạy cảm với thuốc chống nấm được biết đến, nếu bệnh nhân điều kiện lâm sàng cho phép. Mặc dù đã có những tiến bộ về chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ tử vong do nhiễm nấm Candida xâm lấn không giảm đáng kể ở những bệnh nhân có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính. Câu hỏi ôn tập 1. Trình bày các phương pháp chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn? 2. Trình bày các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn? 3. Trình bày yếu tố nguy cơ viêm phúc mạc do nấm Candida? 4. Trình bày các biện pháp điều trị viêm phúc mạc do nấm Candida? 5. Trình bày các biện pháp điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính? 100
Tài liệu tham khảo 1. Zaragoza R, Ramírez P, et al. Rev Iberoam Micol 2016; 33 (3): 145-151. 2. Gorton RI, Ramnarain P, Barker K, et al. Mycoses 2014; 57: 592-601. 3. Pemán J y Quindós G. Aspectos actuales de las enfermedades invasoras causadas por Candida y otros hongos levaduriformes. Rev Iberoam Micol 2016; 33: 133-9. 4. Pazos C, Moragues MD, Quindós G. Pontón et al. Diagnostic potential of 1,3- β-D- glucan and anti-Candida albicans germ tube antibodies for the diagnosis and therapeutic monitoring of invasive candidiasis in neutropenic adult patients. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 209-15. 5. Cornely OA. Can we start or stop antifungal therapy based on biomarkers detection? 25th ECCMID, Copenhagen, Denmark, 25-28 September 2015. 6. Phaller MA, Wolk DM and Lowery TJ. T2MR and T2Candida: novel technology for the rapid diagnosis of candidemia and invasive candidiasis. Future Microbiol 2015: 11: 103-17. 7. Montravers P, Mira JP, Gangneux J P, Leroy O, Lortholary O. A multicentre study of antifungal strategies and outcome of Candida spp. peritonitis in intensive care units. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1061-7. 8. Spec A, Shindo Y, Burnham CA, et al. T cells from patients with Candida sepsis display a suppressive immunophenotype. Cuidado Crit. 2016; 20: 15. 9. Wójtowicz A, Tissot F, Lamoth F, et al. Polymorphisms in tumor necrosis factor-α increase sus- ceptibility to intra-abdominal Candida infection in high risk surgical ICU patients. Crit Care Med 2014; 42: e304-e308. 10. Kollef M, Micek S, Hampton N et al. Septic shock attributed to Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012 ; 54: 1739-46 11. Maseda E, Rodríguez AH, Aguilar G et al. Recommendations on invasive candidiasis in patients with complicated intra abdominal infection and surgical patients with ICU extended stay. Rev Iberoam Micol. 2016; 33: 196-205. 101