Đánh giá biểu hiện không đồng nhất của HER2 trong ung thư dạ dày

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> ĐÁNH GIÁ BIỂU HIỆN KHÔNG ĐỒNG NHẤT CỦA HER2<br /> TRONG UNG THƯ DẠ DÀY<br /> Phan Đặng Anh Thư*, Ngô Quốc Đạt*, Thái Anh Tú**, Nguyễn Vũ Thiện, Hứa Thị Ngọc Hà*,<br /> Lý Thanh Thiện*, Đặng Hoàng Minh*, Đoàn Thị Phương Thảo*, Nguyễn Sào Trung*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: HER2 là một trong các thụ thể tăng trưởng biểu mô, có biểu hiện và ý nghĩa trong nhiều loại<br /> ung thư, trong đó có carcinôm tuyến dạ dày. Sự biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày không đồng nhất<br /> với tỉ lệ khá cao và có thể ảnh hưởng đến kết quả biểu hiện tình trạng HER2 trong mô u.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả, cắt ngang. Đánh giá tình trạng HER2 và biểu hiện<br /> không đồng nhất của HER2 bằng hóa mô miễn dịch (HMMD) và lai tại chỗ trên 208 trường hợp bệnh phẩm mổ<br /> carcinôm tuyến dạ dày tại Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược TP.HCM.<br /> Kết quả và Kết luận: Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 là 15,9% (33/208), tỉ lệ biểu hiện quá mức protein<br /> HER2 là 24,5% (51/208). Mối tương quan giữa kết quả hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ là 91,3% (hệ số kappa =<br /> 0,74, p = 0,001). Biểu hiện không đồng nhất thụ thể HER2 là 68,6% và của gen HER2 là 57,6 %. Sự không<br /> đồng nhất HER2 biểu hiện ở nhóm mô học dạng lan tỏa và ở nhóm HMMD HER2 2+ khá cao. Không có mối<br /> liên quan nào giữa biểu hiện không đồng nhất HER2 và các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tuyến dạ dày.<br /> Từ khóa: Protein HER2, khuếch đại gen HER2, ung thư dạ dày, hóa mô miễn dịch, lai tại chỗ gắn huỳnh<br /> quang, lại tại chỗ gắn bạc hai màu, biểu hiện không đồng nhất HER2.<br /> ABSTRACT<br /> A STUDY OF HER2 HETEROGENEITY IN GASTRIC CANCER<br /> Phan Dang Anh Thu, Ngo Quoc Dat, Thai Anh Tu, Nguyen Vu Thien, Hua Thi Ngoc Ha,<br /> Ly Thanh Thien, Dang Hoang Minh, Doan Thi Phuong Thao, Nguyen Sao Trung<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 124 - 130<br /> <br /> Introduction: Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) related to the pathogenesis and poor<br /> outcome of numerous types of carcinomas, including gastric carcinoma. Gastric cancer patients with HER2<br /> positivity have become potential candidates for targeted therapy with trastuzumab. Intratumoral heterogeneity<br /> of HER2 expression may potentially contribute to inaccurate assessment of HER2 status.<br /> Material and Methods: 208 gastric cancer specimens were investigated the HER2 status and its<br /> heterogeneity by immunohistochemistry (IHC), FISH and Dual ISH. We also investigated the concordance<br /> between IHC and ISH.<br /> Results and Conclusions: 15.9% (33/208) and 24.5% (51/208) of gastric cancers showed HER2 gene<br /> amplification and protein overexpression, respectively. A high level of concordance between ISH and IHC<br /> analyses (91.3%, κ =0.76) was found. Heterogeneous HER2 protein expression was demonstrated in 68.6% of<br /> IHC-positive cases, while gene expression heterogeneity was found in 57.6% of FISH- positive cases.<br /> Intratumoral heterogeneity showed high frequency in diffuse histologic type and in IHC-2+ positive cases. No<br /> relation was found between HER2 heterogeneity and clinicopathologic parameters.<br /> <br /> * Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y dược TP. HCM<br /> ** Khoa Giải Phẫu Bệnh - Bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: ThS. Phan Đặng Anh Thư ĐT: 0947877908 Email: phandanganhthu@gmail.com<br /> <br /> 124 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Keywords: Protein HER2, gastric cancer, immunohistochemistry, gene amplification, fluorescence in situ<br /> hybridisation (FISH), silver in situ hybridisation (Dual ISH), Intratumoral heterogeneity<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ định tương quan giữa kết quả hóa mô miễn<br /> dịch và lai tại chỗ.<br /> Ung thư dạ dày (UTDD) (trong đó 95% là<br /> carcinôm tuyến dạ dày) là ung thư thường gặp ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> thứ năm trên toàn thế giới chỉ sau ung thư phổi, Nghiên cứu trên 208 trường hợp mẫu<br /> vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt, ước tính có carcinôm tuyến dạ dày được phẫu thuật tại<br /> 952.000 ca mới mắc (chiếm 6,8% tổng số ung Bệnh viện Đại học Y Dược TP. HCM và các<br /> thư)(6). Ở Việt Nam, theo thống kê của Bệnh viện bệnh viện khác gửi mẫu đến bộ môn Giải Phẫu<br /> Ung bướu TP.HCM năm 2004, carcinôm tuyến Bệnh, đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh từ năm<br /> dạ dày đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư 2012 đến 2015. Các mẫu nghiên cứu là bệnh<br /> ở nam giới, đứng thứ năm trong các loại ung phẩm dạ dày có ung thư được cố định tức thì<br /> thư ở nữ giới(15). Hiện nay liệu pháp trúng đích trong dung dịch Formol đệm trung tính 10%, tối<br /> phân tử có thể áp dụng trên UTDD giai đoạn đa 30 phút sau khi lấy u ra khỏi cơ thể bệnh<br /> tiến xa, và ngày càng trở thành mối quan tâm và nhân, và cố định trong khoảng 8-48 giờ.<br /> chọn lựa cho nhiều bác sĩ ngoại khoa và bác sĩ Mô u được khảo sát đại thể, và cắt lọc từ 2-3<br /> ung thư trong quá trình điều trị ung thư dạ dày. mẫu ở các vị trí khác nhau, và ghi nhận số hạch<br /> HER2 hay CerbB-2 là một thành viên của bóc tách được từ các nhóm hạch ở bờ cong lớn,<br /> gia đình thụ thể tăng trường biểu mô gồm 4 bờ cong nhỏ, mạc nối. Mẫu mô u sẽ được xử lý,<br /> thành viên EGFR, erbB-2, erbB-3 và erbB-4, một đúc khối paraffin, cắt mỏng 5µm, sau đó khảo<br /> gen tiền ung thư nằm trên nhánh dài nhiễm sắc sát mô bệnh học trên tiêu bản nhuộm H&E,<br /> thể 17, băng 21 (17q21), mã hóa một protein thụ biểu hiện quá mức protein HER2 trên tiêu bản<br /> thể xuyên màng thuộc nhóm thụ thể men nhuộm hóa mô miễn dịch, tình trạng gen HER2<br /> tyrosine- kinase. Theo các nghiên cứu trên thế bằng phép lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH)<br /> giới, tỉ lệ khuếch đại gen HER2 trong UTDD và gắn bạc hai màu (Dual – ISH). Ghi nhận đầy<br /> dao động từ 7–34%(7,18,19). Tại Việt Nam, nghiên đủ thông tin lâm sàng, tuổi, giới, đại thể, kích<br /> cứu biểu hiện HER2 trên UTDD của B. C. Viết thước u, mô bệnh học (theo phân loại Lauren),<br /> và CS(4), N. V. Thành và CS(12) ghi nhận tỉ lệ độ biệt hóa, mức độ xâm nhập của ung thư, tình<br /> khuếch đại gen HER2 là 12,9 và 12%. Hiện nay trạng di căn hạch, tình trạng xâm nhập mạch<br /> hóa trị liệu kết hợp với thuốc kháng HER2, máu- mạch lymphô (MM-ML) biểu hiện protein<br /> trastuzumab có hiệu quả trong việc cải thiện HER2, và khuếch đại gen HER2.<br /> tiên lượng sống của bệnh nhân khá tốt và đã Quá trình nhuộm hóa mô miễn dịch: được<br /> được FDA chấp nhận điều trị cho UTDD (2010). thực hiện trên máy nhuộm tự động của hãng<br /> Biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ Ventana, Benchmark XT (Ventana Medical<br /> dày thường không đồng nhất và biểu hiện với tỉ Systems, Tucson, AZ, USA) với kháng thể HER2<br /> lệ khác nhau trong các dạng mô học khác nhau. Ventana CONFIRM, 4B5. Tiêu bản chứng âm<br /> Điều này ảnh hưởng rất nhiều đến quá trình không nhỏ kháng thể, sử dụng tiêu bản chứng<br /> đánh giá biểu hiện HER2 giúp cho kết quả dương là tiêu bản ung thư dạ dày dương tính<br /> chính xác. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh với HER2.<br /> giá tình trạng HER2 và biểu hiện không đồng Biểu hiện HER2 được đánh giá như sau: 3+<br /> nhất của HER2 trong UTDD bằng phương pháp (bắt màu trên màng bào tương > 10% tế bào u,<br /> hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ đồng thời xác bắt màu đậm, hoàn toàn), 2+ (bắt màu màng bào<br /> tương >10% tế bào u, hoàn toàn, cường độ nhẹ-<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016 125<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> trung bình); 1+ (bắt màu màng bào tương >10% vào gen HER2) và Ventana ultraView Red ISH<br /> tế bào u, không hoàn toàn, nhạt); 0 (không bắt digoxigenin/ DIG Detection Kit (gắn vào tâm<br /> màu). Trong xét nghiệm HER2 bằng hóa mô động của nhiễm sắc thể 17 - CEP17). Đoạn dò<br /> miễn dịch, 0 và 1+ được xem là âm tính; 2+ và 3+ gắn DNP và DIG sẽ lai cùng với chuỗi DNA<br /> được xem là dương tính (Theo Hoffman(7)). đích trong tế bào u. Nhờ bộ kit phát hiện tín<br /> Đánh giá biểu hiện không đồng nhất thụ thể hiệu đoạn dò gắn DNP của HER2 là ultraView<br /> HER2: < 50% tế bào u có HMMD dương tính(20). SISH DNP Detection Kit, và bộ kit phát hiện tín<br /> Quá trình lai tại chỗ: Tìm và chọn vùng hiệu đoạn dò gắn DIG của tâm động nhiễm sắc<br /> nhiều tế bào u dựa trên tiêu bản H&E và tiêu thể 17 (CEP17) là ultraView Red ISH DIG<br /> bản nhuộm Hóa mô miễn dịch (ít nhất hai vị trí Detection Kit. Nhuộm tương phản với<br /> khác nhau). Đối với các trường hợp có biểu hiện Hematoxylin II (Ventana Medical Systems). Kết<br /> HMMD (1+, 2+ và 3+): Đánh dấu vùng tế bào u quả lai cho tín hiệu HER2 màu đen và tín hiệu<br /> có bắt màu, so sánh với khối nến ban đầu, và CEP 17 màu đỏ. Tín hiệu sẽ được quan sát bằng<br /> tinh chọn khối nến tương ứng với vùng đã đánh kính hiển vi quang học BX51.<br /> dấu để thực hiện phép lai tại chỗ (lấy ít nhất hai Thực hiện việc đánh giá tình trạng gen<br /> vị trí). Đối với các trường hợp không biểu hiện HER2 trên vùng ung thư xâm lấn và đếm ít nhất<br /> HMMD (0): Chọn hai vùng bất kỳ có nhiều tế 20 tế bào u. Đánh giá tình trạng gen HER2 bằng<br /> bào u để thực hiện phép lai tại chỗ. cách tính tỉ lệ tín hiệu gen HER2 và tín hiệu tâm<br /> -Lai tại chỗ gắn huỳnh quang: sử dụng đoạn động của nhiễm sắc thể 17 (CEP 17) (Bảng 1).<br /> dò PathVysion HER-2 DNA probe kit (Vysis Bình thường trong tế bào sẽ có 1 tín hiệu CEP 17<br /> Abbott, Abbott Park, IL, USA) theo hướng dẫn và một tín hiệu HER2. Nếu tỉ lệ nằm trong<br /> của nhà sản xuất). Cắt mỏng mẫu mô 3-5µm, khoảng 1,8-2,2 thì cần đánh giá thêm 20 tế bào<br /> đặt vào lam sạch có điện tích, khử paraffin, phủ nữa. Đánh giá biểu hiện không đồng nhất gen<br /> dung dịch tiền xử lý 10 phút, rửa nước 3 phút. HER2: < 50% tế bào u có tỉ lệ HER2/CEP17 ≥ 2(20).<br /> Ngâm tiêu bản trong dung dịch protease 37℃ Bảng 1: Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng gen HER2<br /> 10-60 phút, rửa nước 3 phút, đun trong EtOH ở bằng lai tại chỗ(21)<br /> nhiệt độ 70℃, 85℃, và 100℃. 10 µL đoạn dò Đánh giá kết quả lai<br /> Tín hiệu<br /> DNA được đun nóng đến 70℃, trong 5 và thực tại chỗ<br /> - Tỉ lệ HER2/CEP17 ≥ 2<br /> hiện lai ở 37℃ trong 18 giờ. Rửa bằng dung dịch Khuếch đại - Số bản sao gen HER2 ≥ 6 tín<br /> SSC/0.3% Np-40, PH 7-7,5 ở nhiệt độ phòng và ở hiệu/tế bào<br /> 72℃, làm khô tiêu bản trong phòng tối, phủ 10 Không khuếch đại - Tỉ lệ HER2/CEP17 < 2<br /> µL 4’,6-diamidino- 2-phenylindole (DAPI), dán - Tỉ lệ HER2/CEP17 1,8 - 2,2<br /> Nghi ngờ - Số bản sao gen HER2 ≥ 4 tín<br /> lamen và trữ ở nhiệt độ -20℃. Kết quả lai cho tín hiệu/tế bào và < 6 tín hiệu/tế bào<br /> hiệu HER2 màu hồng/ màu đỏ và tín hiệu CEP<br /> Xử lý số liệu: Số liệu được nhập và xử lý<br /> 17 màu xanh lục. Quan sát tín hiệu bằng kính<br /> bằng phần mềm Excel 2007 và SPSS 15. Đánh<br /> hiển vi huỳnh quang BX51, chụp và lưu hình<br /> giá sự tương quan giữa biểu hiện HER2 và các<br /> bằng phần mềm Spectral Imaging.<br /> đặc điểm tuổi, giới, giải phẫu bệnh bằng phép<br /> -Lai tại chỗ gắn bạc hai màu (Dual-ISH): thực kiểm χ2.<br /> hiện trên máy nhuộm tự động Benchmark XT<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> của hãng Ventana (Ventana Medical Systems,<br /> Tucson, AZ, USA), sử dụng đoạn dò INFORM Tình trạng HER2 trong carcinôm tuyến dạ<br /> HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail (Ventana dày<br /> Medical Systems) kết hợp Ventana ultraView Trong 208 trường hợp carcinôm tuyến dạ<br /> SISH dinitrophenyl/ DNP Detection Kit (gắn<br /> <br /> <br /> 126 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> dày, tỉ lệ biểu hiện protein HER2 như sau: dạng ruột chiếm 69,7% (23 trường hợp), 12,1%<br /> dương tính 24,5% (51/208) (trong đó tỉ lệ 3+ là dạng hỗn hợp (4 trường hợp), 18,2% dạng lan<br /> 13,4% (28/208), tỉ lệ 2+ là 11,1% (23/208)) , tỉ lệ 0 tỏa (6 trường hợp, trong đó 1 trường hợp dạng<br /> và 1+ là 75,5% (157/208)). tế bào nhẫn, 1 trường hợp dạng nhầy). Không<br /> Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 cũng được ghi có trường hợp nào đa bội nhiễm sắc thể 17.<br /> nhận như sau: 33 trường hợp có khuếch đại gen Tương quan giữa kết quả HMMD và lai tại chỗ<br /> (15,9%) (4 trường hợp thực hiện bằng Dual- ISH; là 91,3% (hệ số kappa = 0,74, p = 0,001) (Hình 1).<br /> 29 trường hợp thực hiện bằng FISH). Trong đó<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B C<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> D E F<br /> Hình 1: Biểu hiện protein HER2 trên carcinôm tuyến dạ dày bằng hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ:<br /> A. HMMD âm tính; B. Không khuếch đại gen (FISH); C. Không khuếch đại gen (Dual ISH); D. HMMD dương tính 3+; E.<br /> Khuếch đại gen (FISH); F. Khuếch đại gen (Dual ISH).<br /> Biểu hiện không đồng nhất (KĐN) của Biểu hiện thụ thể HER2 trong carcinôm<br /> HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày tuyến dạ dày không đồng nhất (KĐN), tỉ lệ % tế<br /> bào u biểu hiện HER2 thay đổi từ 10% đến 80%.<br /> Bảng 2: Tỉ lệ biểu hiện không đồng nhất của thụ thể<br /> Trong đó đa số các trường hợp có < 50% tế bào u<br /> HER2 và gen HER2<br /> Biểu hiện ĐN thụ Biểu hiện KĐN thụ Tổng<br /> biểu hiện thụ thể HER2 chiếm 35 trường hợp<br /> HMMD<br /> thể HER2TH (%) thể HER2 TH (%) số (68,6%). Biểu hiện khuếch đại gen HER2 trong<br /> 16 (31,4) 35 (68,6)<br /> 51 carcinôm tuyến dạ dày cũng không đồng nhất,<br /> (100)<br /> đa số các trường hợp có tỉ lệ tế bào u có khuếch<br /> Lai tại Biểu hiện ĐN gen Biểu hiện KĐN gen<br /> chỗ HER2 TH (%) HER2 TH (%) đại tín hiệu gen HER2 thấp < 50% tế bào (19<br /> 14 (42,4) 19 (57,6)<br /> 33 trường hợp, 57,6 %) và các trường hợp này có tỉ<br /> (100)<br /> lệ HER2/CEP17 từ 2,3 - 3,3 (Bảng 2, Hình 2).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016 127<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> <br /> Khuếch đại gen HER2<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Không khuếch<br /> HMMD 0 đại gen HER2<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A HMMD 3+<br /> B<br /> <br /> Hình 2: Biểu hiện không đồng nhất của HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày: (A) Biểu hiện không đồng nhất<br /> trong HMMD (MSGPB: B14-20883 X400); (B) Biểu hiện không đồng nhất trong FISH (MSGPB: B14-13498<br /> X1000).<br /> Sự biểu hiện không đồng nhất thụ thể HER2 HMMD 3+ (100% so với 42,9%). Và đồng thời<br /> hiện diện trong tất cả các loại mô học, tuy nhiên các trường hợp HMMD 2+ cũng có tỉ lệ KĐN<br /> dạng lan tỏa có biểu hiện KĐN thụ thể HER2 gen HER2 cao hơn nhóm HMMD 3+ (100% so<br /> cao hơn dạng ruột (75% so với 67,6%) và biểu với 48,1%). Đồng thời, tính không đồng nhất<br /> hiện KĐN gen HER2 cao hơn dạng ruột (66,7% của thụ thể HER2 và gen HER2 không liên<br /> so với 52,2%) (Bảng 4). quan đến các đặc điểm giải phẫu bệnh của<br /> Ngoài ra, những trường hợp HMMD 2+ carcinôm tuyến dạ dày.<br /> có biểu hiện KĐN HER2 cao hơn nhóm<br /> Bảng 4: Tính không đồng nhất của HER2 trong các dạng mô học<br /> HMMD Biểu hiện ĐN thụ thể HER2 TH (%) Biểu hiện KĐN thụ thể HER2 TH (%) Tổng số<br /> - Dạng ruột 11 (32,4) 23 (67,6) 34 (100)<br /> - Dạng lan tỏa 3 (25) 9 (75) 12 (100)<br /> - Dạng hỗn hợp 2 (40) 3 (60) 5 (100)<br /> Biểu hiện ĐN gen HER2 TH (%) Biểu hiện KĐN gen HER2 TH (%)<br /> - Dạng ruột 11 (47,8) 12 (52,2) 23 (100)<br /> - Dạng lan tỏa 2 (33,3) 4 (66,7) 6 (100)<br /> - Dạng hỗn hợp 1 (25) 3 (75) 4 (100)<br /> <br /> BÀN LUẬN Các nghiên cứu cũng ghi nhận tỉ lệ tương<br /> hợp giữa lai tại chỗ gắn huỳnh quang và hóa<br /> Các nghiên cứu trên thế giới ghi nhận tỉ lệ<br /> mô miễn dịch khá cao dao động từ 87% -<br /> biểu hiện quá mức protein HER2 trên UTDD<br /> 98%(4,12,22), cho thấy sự tương hợp khá cao giữa<br /> dao động trong khoảng 8,2-34%(1,2,18) và tỉ lệ<br /> biểu hiện protein HER2 và tình trạng khuếch<br /> khuếch đại gen HER2 trong carcinôm tuyến<br /> đại gen HER2. Nghiên cứu của chúng tôi có sự<br /> dạ dày dao động từ 7–34%(7,12,18,19). Nghiên cứu<br /> tương hợp giữa HMMD và kết quả lai tại chỗ là<br /> của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ HMMD HER2<br /> 91,3%. Tỉ lệ tương hợp cao giữa HMMD và lai<br /> dương tính là 24,5% và tỉ lệ khuếch đại gen là<br /> tại chỗ trong những năm gần đây có thể là do sự<br /> 15,9%. Tỉ lệ này phù hợp với một số nghiên<br /> tiến bộ của kỹ thuật và hóa chất cũng như kinh<br /> cứu trong nước như N. V. Thành(12), B.C.<br /> nghiệm thực hiện các xét nghiệm HMMD và lai<br /> Viết(4) và của các nghiên cứu nước ngoài như<br /> tại chỗ đặc biệt là lai tại chỗ gắn huỳnh quang.<br /> Hoffman(7), Zhang(24).<br /> <br /> <br /> 128 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Năm 2009, hội Giải phẫu bệnh Mỹ (CAP) đã cần phải xét nghiệm HER2 trong carcinôm<br /> ghi nhận biểu hiện không đồng nhất của HER2 tuyến dạ dày trên bao nhiêu khối nến có u là đủ<br /> trên ung thư vú và định nghĩa ít nhất 5 % - < [9]. Đối với bệnh phẩm sinh thiết dạ dày,<br /> 50% nhân tế bào u có tỉ lệ HER2/CEP17 > 2(20) và khuyến cáo cần phải lấy ít nhất 6-8 mẫu sinh<br /> khuyến cáo áp dụng HMMD để khu trú vùng tế thiết dạ dày để thực hiện xét nghiệm HER2(16).<br /> bào u giúp đánh giá khuếch đại bằng phép lai Tính không đồng nhất của biểu hiện HER2<br /> tại chỗ chính xác hơn. Nghiên cứu của Yang J(23) cả trên HMMD và lai tại chỗ hiện vẫn là một ẩn<br /> và Nishida(13) ghi nhận tỉ lệ không đồng nhất số về mặt sinh học. Hiện vẫn chưa giải thích<br /> trong biểu hiện thụ thể HER2 cao hơn trong được vì sao có vùng không biểu hiện quá mức<br /> biểu hiện gen. Nghiên cứu của chúng tôi cũng HER2 dù có khuếch đại gen HER2 tương đối<br /> cho thấy tỉ lệ biểu hiện không đồng nhất của thụ đồng nhất hay có những cụm tế bào u biểu hiện<br /> thể HER2 cao hơn trong biểu hiện gen HER2 HER2 trên những vùng u hầu như hoàn toàn<br /> (68,6% so với 57,6%). Đồng thời, Nghiên cứu không biểu hiện yếu tố này. Quan trọng hơn,<br /> của chúng tôi ghi nhận nhóm HMMD 2+ có mối liên quan giữa biểu hiện không đồng nhất<br /> biểu hiện không đồng nhất HER2 cao hơn của HER2 và đáp ứng điều trị thuốc trúng đích<br /> nhóm HMMD 3+ (100% so với 42,9%). Kết quả như thế nào vẫn còn là một ẩn số.<br /> này cũng tương tự các nghiên cứu của Kim(8) và<br /> KẾT LUẬN<br /> Nishida(13). Do đó, các trường hợp HMMD 2+<br /> cần phải làm xét nghiệm lai tại chỗ để xác định Trong nghiên cứu này, tỉ lệ khuếch đại gen<br /> lại tình trạng gen HER2 vì biểu hiện không HER2 là 15,9%, tỉ lệ biểu hiện quá mức protein<br /> đồng nhất của HER2 khá cao. HER2 là 24,5% (trong đó dương tính 3+ là<br /> Nghiên cứu của Lee(10) ghi nhận loại mô học 13,4%). Mối tương quan giữa kết quả hóa mô<br /> dạng lan tỏa và dạng hỗn hợp (phân loại miễn dịch và lai tại chỗ là 91,3% (hệ số kappa =<br /> Lauren) có khuynh hướng biểu hiện HER2 0,74, p = 0,001). Biểu hiện không đồng nhất thụ<br /> không đồng nhất hơn. Nghiên cứu của thể HER2 là 68,6% và của gen HER2 là 57,6 %.<br /> Nishida(13) lại cho thấy nhóm carcinôm biệt hóa Sự không đồng nhất HER2 biểu hiện ở nhóm<br /> kém có tỉ lệ biểu hiện không đồng nhất cao hơn. mô học dạng lan tỏa và ở nhóm HMMD HER2<br /> Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy nhóm 2+ khá cao. Không có mối liên quan nào giữa<br /> mô học dạng lan tỏa có biểu hiện HER2 không biểu hiện không đồng nhất HER2 và các đặc<br /> đồng nhất nhiều hơn so nhóm mô học dạng điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tuyến dạ dày.<br /> ruột (75% so với 67,6%). Các ghi nhận này rất TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> hữu ích cho việc đánh giá kết quả trong xét 1. Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al (2000). c-erbB-2 is of<br /> nghiệm HER2, giúp bác sĩ giải phẫu bệnh có thể independent prognostic relevence in gastric cancer amd is<br /> associated with the expression of tumor- associated protease<br /> dự đoán được tình trạng biểu hiện không đồng systems. J Clin Oncol; 18: 2201-2209.<br /> nhất HER2 dựa trên hình thái mô học đơn 2. Aoyagi K, Kohfuji K, Yano S, et al (2001). Evaluation of<br /> epidermal growth factor receptor (EGFR) and e-erbB-2 in<br /> thuần.<br /> superspreading – type and penetration- type gastric<br /> Cũng do biểu hiện không đồng nhất của carcinoma. Kurume Med J; 48:197-200.<br /> 3. Asioli S, Maletta F, di Cantogno LV, Satolli MA, Schena M, et<br /> HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày khá cao, các al (2012). Approaching heterogeneity of human epidermal<br /> chuyên gia khuyến cáo thực hiện xét nghiệm frowth factor receptor 2 in surgical specimen of gastric<br /> HER2 trên mẫu bệnh phẩm mổ giúp lấy được cancer. Human pathology (2012), 43, 2070-2079.<br /> 4. Bùi Chí Viết, Đoàn Trọng Nghĩa, Nguyễn Văn Thành (2014).<br /> nhiều mô u hơn và khuyến cáo thực hiện lai tại “Góp phần nghiên cứu về mối liên hệ giữa sự biểu lộ quá<br /> chỗ trực tiếp trên vùng tế bào u có biểu hiện thụ mức Her2 với đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong ung<br /> thư dạ dày”. Y dược lâm sàng 108, tập 9, số đặc biệt, tháng 8,<br /> thể HER2/ HMMD để giảm thiểu tỉ lệ âm tính<br /> 2014, p. 143-149<br /> giả, tuy nhiên chưa có khuyến cáo nào cho thấy<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016 129<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> 5. Falck VG, Gullick WJ (1989). C-erbB-2 oncogene product gastric cancer: A method comparison study of two patient<br /> staining in gastric adenocarcinoma. An cohorts”. American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal<br /> immunohistochemical study. Journal of pathology, vol 159: Cancers Symposium (Orlando, FL, USA, 22–24 January):<br /> 107-111 Abstract 17.<br /> 6. Ferlay J, Soerjomataram I I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, 17. Ruschoff J, Dietel M, Baretton G, et al (2010). HER2<br /> Mathers C, Rebelo M M, Parkin DM, Forman D, Bray F. diagnostics in gastric camcer guideline validation and<br /> Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and development of standardized immunohistochemical testing.<br /> Prevalence Worldwide in 2012. GLOBOCAN 2012 v1.0, Virchow Arch; 457:229-307<br /> Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC 18. Takehana T, Kunitomo K, Kono K, Kitahara F, Iizuka H,<br /> CancerBase No. 11 Matsumoto Y, Fujino MA, Ooi A (2002). Status of c-erbB-2 in<br /> 7. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al (2008). Assessment of a gastric adenocarcinoma: a comparative study of<br /> HER2 scoring system for gastric cancer: results from a immunohistochem- istry, fluorescence in situ hybridization<br /> validation study. Histopathology; 52:797-805 and enzyme-linked immuno-sorbent assay. Int J Cancer 2002;<br /> 8. Kim KC, Koh YW, Chang HM et al (2011). “Evaluation of 98: 833-837<br /> HER2 protein expression in gastric carcinomas: comparative 19. Tanner M, Hollmén M, Junttila TT, Kapanen AI, Tommola S,<br /> analysis of 1,414 cases of whole tissue sections and 595 cases Soini Y, Helin H, Salo J, Joensuu H, Sihvo E, Elenius K, Isola J<br /> of tissue microarrays”. Ann Surg Oncol, 18:2833-2840. (2005). Amplification of HER-2 in gastric carcinoma:<br /> 9. Koltz BR, Hicks DG, Whitney-Miller CL (2012). “HER2 association with Topoisomerase IIalpha gene amplification,<br /> testing in gastric and gastroesophageal junction cancer: new intestinal type, poor prognosis and sensitivity to<br /> diagnostic challenges arising from new therapeutic options”. trastuzumab. Ann Oncol 2005; 16: 273-278<br /> Biotechnic Histochemistry; 87(1):40-5. 20. Vance GH, Barry TS, Bloom KJ, Fitzgibbons PL, Hicks DG,<br /> 10. Lee S, de Boer WB, Fermoyle S, Platten M, Kumarasinghe MP Jenkins RB, et al (2009). “Genetic heterogeneity in HER2<br /> (2011). “Human epidermal growth factor receptor 2 testing in testing in breast cancer: panel summary and guidelines”.<br /> gastric carcinoma: issues related to heterogeneity in biopsies Arch Pathol Lab Med.; 133 (4):611–2.<br /> and resections”. Histopathology 59, 832-840. 21. Wolff AC, Hammond ME, et al (2013). Recommendations for<br /> 11. Marx AH, Tharun L, Muth J, et al (2009). HER-2 human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast<br /> amplification is highly homogenous in gastric cancer. Hum cancer: American Society of Clinical Oncology/College of<br /> Pathol. 2009; 40(6):769–777. American Pathologists clinical practice guideline update. J<br /> 12. Nguyễn Văn Thành, Thái Anh Tú, Âu Nguyệt Diệu, Phạm Clin Oncol 31:3997–4013, 2013.<br /> Xuân Dũng (2014). “Khảo sát tình trạng HER2 trong ung thư 22. Yan SY, Hu Y, Fan JG et al (2011). Clinicopathologic<br /> vú – ung thư dạ dày bằng phương pháp hóa mô miễn dịch significance of HER2/neu protein expression and gene<br /> và lai tại chỗ huỳnh quang”. Y dược lâm sàng 108, tập 9, số amplification in gastric carcinoma. World J Gastroenterol;<br /> đặc biệt, tháng 8, 2014, p. 266-274. 17(11):1501-1605.<br /> 13. Nishida Y, Kuwata T, Nitta H., Denis E., et al (2015). “A 23. Yang J, Luo H, Li Y, Li J, Cai Z, Su X, et al (2012).<br /> novel gene–protein assay for evaluating HER2 status in “Intratumoral heterogeneity determines discordant results of<br /> gastric cancer: simultaneous analyses of HER2 protein diagnostic tests for human epidermal growth factor receptor<br /> overexpression and gene amplification reveal intratumoral (HER) 2 in gastric cancer specimens”. Cell Biochem Biophys.;<br /> heterogeneity”. Gastric Cancer; 18:458–466. 62(1):221–8.<br /> 14. Park DI, Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ, Cho YK, et al 24. Zhang, Xiu Li, Yun Sheng Yang, Dong Ping Xu and et al<br /> (2006). HER- 2/neu amplification is an independent (2009), "Comparative Study on Overexpression of Her2/Neu<br /> prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci. 2006;51:1371– and Her3 in Gastric Cancer." World J Surg 3: p. 2112-18.<br /> 9<br /> 15. Phan Tuấn Thuận, Vũ Văn Vũ và Trần Nguyên Hà (2009).<br /> "Điều trị carcinôm dạ dày giai đoạn tiến xa." Y học TP. Hồ Chí Ngày nhận bài báo: 01/03/2016<br /> Minh 13(1): p. 152-59.<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/03/2016<br /> 16. Powell WC, Zielinski D, Ranger-Moore J, Nagelmeier I, Stoss<br /> O, Ruschoff J, et al (2010). “Determining the HER2 status in Ngày bài báo được đăng: 25/03/2016<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 130 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016<br />