T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
135
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP
TIỀN TUỶ BÀO VỚI PHÁC ĐỒ CÓ ARSENIC TRIOXIDE
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP. HỒ CHÍ MINH
Đinh Gia Khánh1,2, Nguyễn Oanh Thuỳ Linh2, Trịnh Thuỳ Dương2,
Nguyễn Ngọc Quế Anh2, Trần Quốc Tuấn1,2
TÓM TẮT14
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá đặc điểm
sinh học, đáp ứng điều trị, thời gian sống còn và
biến chứng trong điều trị Bạch cầu cấp tiền tuỷ
bào bằng phác đồ có Asenic trioxide.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt
ca, hồi cứu.
Đối tượng nghiên cứu: 22 bệnh nhân (BN)
thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu với tuổi trung vị là 41
tuổi, được điều trị bằng phác đồ có Asenic
trioxide tại khoa Huyết học người lớn tại Bệnh
viện Truyền máu Huyết Học từ tháng 01/2012 –
5/2023.
Kết quả: Có 45,4% BN được phân nhóm
nguy cơ cao, và đến 59,1% có điểm DIC từ 5
điểm trở lên. Triệu chứng lâm sàng nổi bật là
thiếu máu (95,5%) và xuất huyết (91,5%). Xuất
huyết da là phổ biến nhất, xuất huyết nội sọ là
4,5%. Tín hiệu đột biến Nhiễm sắc thể khác trên
FISH kèm theo chiếm 22,7%. Toàn bộ BN đạt lui
bệnh sau giai đoạn tấn công và tăng cường về
huyết học và sinh học phân tử. Chúng tôi ghi
nhận thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian
sống không bệnh (DFS) sau 6 năm đều là 80%.
1Đại Học Y Dược TP. HCM
2Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP. HCM
Chịu trách nhiệm chính: Đinh Gia Khánh
SĐT: 0387870506
Email: gkhanh94@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 27/8/2024
Một trường hợp tái phát muộn và tử vong do xuất
huyết não. Tỉ lệ Hội chứng biệt hoá do điều trị là
22,7%, biến cố thường gặp nhất do điều trị là
tăng transaminase gan, chủ yếu độ I – II.
Kết luận: Phác đồ điều trị BCCTTB có ATO
là một phương án cho tỉ lệ lui bệnh cao về mặt
huyết học và sinh học phân tử bất kể nhóm nguy
cơ, Với biến cố bất lợi ít hơn so với hoá trị liệu
truyền thống, những độc tính ghi nhận được khi
sử dụng ATO đa phần không ảnh hưởng đến cục
diện nói chung, thể chấp nhận và kiểm soát được.
Từ khóa: Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào, chuyển
đoạn t(15;17), PML-RARa, Asenic trioxide
SUMMARY
PRELIMINARY ASSESSMENT OF THE
TREATMENT EFFECTIVENESS OF
ACUTE PROMYELOCYTIC
LEUKEMIA WITH ARSENIC
TRIOXIDE PROTOCOL AT THE
BLOOD TRANSFUSION AND
HEMATOLOGY HOSPITAL HCMC
Objective: Evaluate the biological
characteristics, treatment response, survival time,
and complications in the treatment of Acute
Promyelocytic Leukemia (APL) using a regimen
containing Arsenic Trioxide.
Methods: Descriptive case series,
retrospective study of 22 patients who met the
sampling criteria with a median age of 41 years,
treated with an Arsenic Trioxide regimen at the
Adult Hematology Department of the Blood
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
136
Transfusion Hematology Hospital from January
2012 to May 2023.
Results: 45.4% of patients were classified as
high-risk, and 59.1% had a DIC score of 5 or
higher. Prominent clinical symptoms were
anemia (95.5%) and hemorrhage (91.5%). Skin
hemorrhage was the most common, with
intracranial hemorrhage in 4.5%. Additional
chromosomal mutation signals on FISH were
present in 22.7% of cases. All patients achieved
remission after the induction and consolidation
phases both hematologically and molecularly.
We recorded an overall survival (OS) and
Disease-free survival (DFS) rate of 80% after 6
years. There was one case of late relapse and
death due to cerebral hemorrhage. The incidence
of differentiation syndrome due to treatment was
22.7%, and the most common adverse event from
treatment was elevated liver transaminases,
mainly grade I-II. Conclusion: The ATO-
containing treatment regimen for APL results in
a high remission rate both hematologically and
molecularly, regardless of the risk group. With
fewer adverse events compared to traditional
chemotherapy, the toxicities observed with ATO
are generally manageable and acceptable, not
significantly impacting the overall outcome..
Keywords: Acute Promyelocytic Leukemia,
t(15;17) translocation, PML-RARa, Arsenic
Trioxide.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào (BCCTTB) là
phân nhóm riêng của Bạch cầu cấp dòng tuỷ,
có biểu hiện lâm sàng và phương pháp điều
trị khác biệt với các nhóm còn lại. Bệnh
được gây ra bởi chuyển vị giữa nhiễm sắc thể
15 và 17 tạo tổ hợp gene PML-RARa, sản
phẩm của tổ hợp này ngăn chặn sự biệt hóa
các tế bào dòng tủy tại giai đoạn tiền tủy bào.
Bệnh có thể diễn tiến nhanh và gây tử vong
sớm trong những ngày đầu mới chẩn đoán do
có thể gây xuất huyết nghiêm trọng đặc biệt
là trong bối cảnh Đông máu nội mạch lan
toả.
Những tiến bộ trong y học hiện đại, với
sự ra đời của ATRA (All-Trans Retinoic
Acid) đã đưa nhóm bệnh từng được coi là có
tỉ lệ tử vong cao này trở nên có khả năng
chữa khỏi hoàn toàn. Bên cạnh đó, sự tham
gia của ATO (Asenic trioxide) trong các
chương trình điều trị BCCTTB ngày nay đã
đem lại nhiều hiệu quả vượt trội và tỉ lệ biến
cố thấp hơn.
Tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học
Hồ Chí Minh, từ những năm 2007 đã bắt đầu
áp dụng điều trị ATRA kết hợp
Anthracycline cho những người bệnh được
chẩn đoán BCCTTB. Nhưng trên thế giới nói
chung và tại Việt Nam nói riêng, sự khả
dụng của ATO vẫn còn giới hạn và vẫn chưa
thật sự ứng dụng rộng rãi trong điều trị
thường quy. Dữ liệu lâm sàng của ATO còn
hạn chế và đặc biệt ở Việt Nam vẫn chưa có
công bố khoa học cụ thể nào về hiệu quả của
tác nhân này trong điều trị BCCTTB, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu
trọng tâm là đáp ứng điều trị, thời gian sống
còn và biến chứng trong điều trị.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
22 bệnh nhân được chẩn đoán BCCTTB
thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu, được điều trị bằng
phác đồ có Asenic trioxide (ATO) tại khoa
Huyết học người lớn tại Bệnh viện Truyền
máu Huyết Học từ tháng 01/2012 – 5/2023.
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu.
Phương pháp nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn mẫu
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
137
Tất cả các tiêu chuẩn sau: Tuổi ≥ 16;
chẩn đoán xác định là bạch cầu cấp tiền tuỷ
bào với hình thái M3 theo FAB [1]; Có đột
biến t(15;17) trên Nhiễm sắc thể đồ và/hoặc
trên FISH và/hoặc có tổ hợp PML/RARA
dựa trên RT-PCR; Được điều trị phác đồ có
ATO.
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhi có bất kỳ 1 tiêu chuẩn nào sau
đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu: BCCTTB tái
phát, từng được hoá trị bất kỳ trước ngày đầu
nhập viện; Mắc bệnh lý ác tính khác đồng
thời;
Phương pháp điều trị
• Đối với nhóm BC< 10k/ul: (phác đồ
Lo. Coco [3]):
o Giai đoạn tấn công: ATRA: 45 mg/m2/
ngày và ATO 0,15mg/kg/ ngày, đến khi đạt
lui bệnh.
o Giai đoạn củng cố: ATO
0,15mg/kg/ngày x 5 ngày/tuần x 4 tuần, cách
4 tuần x 4 chu kì; ATRA 45mg/m2/ngày x 2
tuần cách 2 tuần x 7 chu kì.
• Đối với nhóm BC >10k/uL (phác đồ
APML 4 [8]).
o Giai đoạn tấn công: ATRA 45 mg/m2/
ngày (N1-N36); ATO 0,15 mg/kg ngày (N9-
N36); Idarubicin 6-12 mg/m2/ngày (N2, N4,
N6, N8) (Tuổi < 60: Idarubicin
12mg/m2/ngày, Tuổi 60 - 70: Idarubicin
9mg/m2/ngày, tuổi > 70: Idarubicin 6 mg/m2
/ngày; Chúng tôi sử dụng Daunorubicin liều
45mg/m2 hoặc Mitoxantrone 10mg/m2 trong
trường hợp Idarubicin không khả dụng)
o Giai đoạn tăng cường 1: ATRA
45mg/m2/ ngày x 28 ngày, ATO 0,15 mg/kg/
ngày x 28 ngày.
o Giai đoạn tăng cường 2: ATRA 45
mg/m2/ngày x 7 ngày x tuần 1, 3, 5; ATO
0,15 mg/kg/ngày x 5 ngày/tuần x 5 tuần.
• Đánh giá bệnh, điều trị dự phòng và bổ
trợ:
o Nhóm nguy cơ cao: Prednisone 1
mg/kg/ngày N1 đến khi BC < 1000 /uL hoặc
đến khi Hội chứng biệt hoá ổn định.
o Hydroxyurea khi có tăng bạch cầu do
sử dụng ATO (0,5 g/ ngày khi BC < 50 x
109/uL, 1g/ ngày khi BC > 50 x 109/uL)
o Tuỷ đồ đánh giá lui bệnh vào ngày 28
cuả giai đoạn tấn công.
o Tuỷ đồ và kiểm tra PML-RARa (Định
tính hoặc định lượng) sau khi kết thúc điều
trị Tăng Cường.
• Điều trị duy trì kéo dài 24 tháng (áp
dụng cho nhóm nguy cơ cao):
o ATRA 45mg/m2/ngày x 15 ngày đầu
mỗi 3 tháng; Methotrexate: 15mg/m2/tuần;
Mercaptopurine: 75mg/m2/ngày.
• Đánh giá đáp ứng điều trị [6]:
o Lui bệnh hoàn toàn (Complete
Remission): Mật độ tế bào tuỷ bình trung
bình - khá, ba dòng tế bào tuỷ bình thường,
tế bào non dưới 5% tế bào có nhân trên xét
nghiệm tuỷ đồ. Số lượng tiểu cầu ≥ 100 x
109/L, số lượng tuyệt đối của Neutrophil ≥ 1
x 109/L.
o Lui bệnh sinh học phân tử: Kết quả
định tính PML-RARa bằng phương pháp
RT-PCR âm tính (sau điều trị tăng cường)
o Tái phát: Tuỷ đồ ghi nhận ≥ 5% tế bào
non trong tuỷ và/hoặc RT-PCR (Tổ hợp
PML/RARa) dương tính 2 lần liên tiếp cách
nhau 4 tuần sau sau khi đã đạt lui bệnh sinh
học phân tử.
Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
Các thông tin được thu thập bao gồm
thông tin hành chính, đặc điểm lâm sàng,
sinh học, thông tin trong và sau quá trình
điều trị. Dữ liệu được nhập, phân tích bằng
Microsoft Excel 365 và phần mềm R 4.1.0.
Biến số chính của nghiên cứu:
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
138
• Thời gian sống toàn bộ (OS): Thời gian
tính bằng năm, từ lúc bệnh nhân bắt đầu điều
trị đến khi tử vong vì bất kỳ nguyên nhân
nào, mất theo dõi hoặc kết thúc nghiên cứu .
• Thời gian sống không bệnh (DFS):
Thời gian tính bằng năm, từ lúc bệnh nhân
đạt được lui bệnh sinh học phân tử đến khi
tái phát huyết học hay tái phát sinh học phân
tử hoặc tử vong do bệnh BCCTTB.
• Điểm DIC: Theo thang điểm của hội
Huyết khối đông máu và tắc mạch thế giới
ISTH [6]
• Hội chứng biệt hoá :thường xuất hiện
trong những ngày hoặc tuần đầu tiên điều trị
BCCTTB, xác định khi xuất hiện ≥ 3 trong
các triệu chứng (Được xếp độ nặng khi có từ
4 triệu chứng trở lên): sốt không rõ nguyên
nhân, khó thở, tràn dịch màng phổi, thâm
nhiễm phổi, tăng cân, phù ngoại biên, suy
thận hay hạ huyết áp [6].
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung
Từ tháng 01/2012 – 5/2023, 22 bệnh
nhân thoả điều kiện chọn mẫu. Có độ tuổi
trung vị là 41 tuổi (Khoảng dao động từ 19 -
75 tuổi). Tỉ lệ nam/nữ là 1/1,2.
Bảng 5. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
Đặc điểm
Số lượng (n)
Tỉ lệ
Tuổi
Nhỏ hơn 40 tuổi
7
31,8%
Từ 40 – 60 tuổi
13
59,1%
Trên 60 tuổi
2
9,1%
Tổng
22
100%
Triệu chứng lâm sàng
Thiếu máu
21
95,5%
Xuất huyết
20
91%
Nhiễm trùng
6
27,3%
Vị trí xuất huyết
Da
14
63,6%
Nướu răng
5
22,7%
Âm đạo
3
13,6%
Tiêu hoá
2
9,1%
Kết mạc mắt
1
4,5%
Xuất huyết não
1
4,5%
FISH xác định chuyển
vị t(15;17)
Chuyển vị chuẩn
17
72,3%
Có kèm bất thường tín hiệu khác
5
22,7%
Tổng
22
100%
Điểm gãy trên gene
PML
Đoạn dài gồm bcr1, bcr2
6
27,3%
bcr2
3
13,6%
bcr3
13
59,1%
Tổng
22
100%
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
139
Đặc điểm đông máu
Bảng 6. Đặc điểm rối loạn đông máu của nhóm nghiên cứu
Chỉ số
Trung vị
Khoảng giá trị
PT (giây)
14,9
10,5 – 18,0
aPTT (giây)
27,5
23,0 – 32,0
Fibrinogen (g/l)
1,7
0,7 – 5,2
DIC (điểm)
4,0
2 - 7
Phân nhóm nguy cơ
Bệnh nhân nguy cơ cao và DIC mất bù chiếm tỉ lệ cao trong mẫu nghiên cứu (Hình 1)
Hình 1. Phân nhóm nguy cơ (Trái), và phân nhóm điểm DIC (Phải) của nhóm nghiên cứu
Đáp ứng điều trị và thời gian sống còn
Đáp ứng điều trị
Tỉ lệ đáp ứng với phác đồ điều trị ATRA
+ATO, có hoặc không có Anthracyclines cho
kết quả lui bệnh về mặt huyết học là 100%
lui bệnh về sinh học phân tử là 100% bất kể
nhóm nguy cơ.
Thời gian sống toàn bộ (OS) và sống
không bệnh (DFS)
Với thời gian theo dõi trung vị là 70,5
tháng (5,8 năm). Chúng tôi ghi nhận OS-6
năm và DFS-6 năm của mẫu nghiên cứu đều
là 80% (KTC 95%: 51,6 – 100%). Một
trường hợp tái phát muộn và tử vong sau đó
vài ngày.
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
030 60 90 120
Thời gian (tháng)
Xác suất sống toàn bộ (OS)
Hình 2. Thời gian OS (Trái) và DFS (Phải) của mẫu nghiên cứu