DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN- CHẨN ĐOÁN- ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH
Hơn 400 triệu ngưiời trên thế giới nhiễm siêu vi B, đây là một trong những bệnh
gan phổ biến , và khả năng đưa đến xơ gan , ung thư gan rất cao. Vì vậy vấn đề
tìm hiểu diễn tiến bệnh , chẩn đoán và điều trị là điều đáng quan tâm. Trong những
năm qua nhờ tiến bộ của khoa học , nhất là sinh học phân tử đã giúp cho việc chẩn
đoán và điều trị viêm gan B mãn tính rất hiệu quả
I.DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN TÍNH
Diễn tíên tự nhiên của những người nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) đựơc
chia làm 3 giai đoạn: giai đoạn dung nạp miễn dịch, giai đoạn có phản ứng miễn
dịch, giai đoạn người mang mang mầm bệnh không hoạt động . Đối với những cá
thể đã tiếp xúc với HBV ở lúc bé, giai đoạn dung nạp miễn dịch có thể kéo dài
nhiều thập niên, trong khi ở những người bị nhiễm khi lớn, giai đoạn này thường
thì không có. Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, người bị nhiễm có men gan
bình thường hay tăng nhẹ và sự viêm hoại tử tế bào gan thường không hay ít thấy
ở sinh thiết gan. Những người như vậy có HBVDNA cao (> 105 copies/ml) và
HBeAg được phát hiện nhưng họ không triệu chứng lâm sàng. Sau nhiều năm hay
thập niên, những người này sẽ tiến tới một giai đoạn hoạt động hơn của bệnh,
được chuyển sang giai đoạn hoạt động miễn dịch. Ở giai đoạn hoạt động miễn dịch,
bệnh nhân có ALT tăng và có sự viêm hoại tử tế bào gan thấy ở sinh thiết gan.
Bệnh nặng và kéo dài trong giai đoạn hoạt động miễn dịch (ALT tăng và tăng
viêm và hoại tử tế bào gan) quyết định nguy cơ những biến chứng gan. Việc đảo
ngược huyết thanh từ HBeAg thành anti – HBe, tự nhiên hay do điều trị thì đều
liên quan cụ thể với việc giảm HBVDNA đến mức thấp ( < 105 copies/ml), bình
thường hoá men gan, sự tiêu tan hoạt động viêm hoại tử trên mô gan. Sau cùng
của những sự kiện này là biểu hiện của thời kỳ chuyển tiếp tới giai đoạn không
hoạt động.
Có ghi nhận sự gia tăng một nhóm nhỏ những người đã mất HBeAg và có được
anti –HBe vẫn tiếp tục có bất thường về men gan và mô học và HBVDNA tăng
tồn tại; thêm vào đó, những bệnh nhân này có thể trở lại từ anti-HBe thành HBeAg
một lần nữa trườc khi đến giai đoạn không hoạt động. Đột biến thường gặp nhất ở
bệnh HBV HBeAg (-) là đột biến tiền nhân (G1896A), nó là kết quả của một bộ
mã dừmg tiền trưởng thành ngăn cản sự sao mã của protein tiền nhân, bằng cách
đó HBeAg được sản xuất. Sự đột biến khác ở HBV HBeAg (-) là đột biến basic
core promoter (BCP), một đột biến ghép đôi ngẫu nhiên tại vị trí A 1762T và
G1764A, nó làm ngắn mRNA tiền nhân và sản phẩm HBeAg. Mức HBVDNA
thấp hơn có liên quan với HBeAg (-) cùng với những đột biến tiền nhân và BCP so
sánh với HBV mạn tính HBeAg (+). Những người này không thường xuyên bệnh
chuyển tới thời kỳ không hoạt động và xuất hiện một nguy cơ lớn hơn của những
biến chứng gan.
1.DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN TÍNH: ĐIỀU GÌ MỚI? SỰ
PHÂN BỔ CỦA ĐỒNG NHIỄM (HCV, HIV) ĐẾN NGUY CƠ CỦA NHỮNG
BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN GAN ĐÃ ĐƯỢC CHÚ Ý Ở NHỮNG NGHIÊN
CỨU GẦN ĐÂY.
Đồng nhiễm viêm gan virus C cấp ở người mang HBV mạn tính (đã nhiễm ở lúc ít
tuổi) có liên quan với những thời kỳ vàng da là 34% và chết là 10% số bệnh nhân.
Suốt một giai đoạn 1 – 21 năm, những bệnh nhân đồng nhiễm HCV có một tỉ lệ
cao hơn có ý nghĩa thống kê về xơ gan (48% vào lúc 10 năm) và HCC (14% lúc
10 năm, 21 % lúc 15năm, 32% lúc 20 năm) so sánh với những bệnh nhân đồng
nhiễm viêm gan virus D hay viêm gan virus B mạn không đồng nhiễm. Điều kỳ lạ
là sự thải trừ HBsAg xuất hiện sớm hơn đối với những bệnh nhân đồng nhiễm với
HCV, nhưng viêm gan vẫn tiếp tục, do HCV và tiên lượng thì xấu hơn những bệnh
nhân viêm gan B mạn mà không đồng nhiễm.
Ở một nghiên cứu khác từ Ý, giữa 837 bệnh nhân HBsAg (+) thực hiện tiền cứu ở
14 trung tâm Ý, xơ gan được biểu hiện ở 15,1% với HBV một mình, 43% với
đồng nhiễm HDV, và với 28% với đồng nhiễm HCV.
Những cá thể với việc đồng nhiễm HBV/ HIV có một nguy cơ gia tăng tử vong
liên quan đến gan. trong khi việc ức chế miễn dịch của việc nhiễm HIV có thể
được ước đoán là sẽ tăng cao sự nhân đôi của HBV.
2.ẢNH HƯỞNG QUAN TRỌNG CỦA VIỆC ĐIỀU TRỊ KHÁNG VIRUS
THÀNH CÔNG TRÊN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG ĐÃ ĐƯỢC XÁC NHẬN Ở
HAI NGHIÊN CỨU CỘNG ĐỒNG GẦY ĐÂY
165 bệnh nhân HBeAg (+) từ Netherland được điều trị với interferon, 52% đáp
ứng làm mất HBsAg được so sánh với 9% những người không đáp ứng
(P < .001), với vịêc giảm quá trình xơ hóa ở những người đáp ứng. Những phân
tích với nhiều thông số đã cho thấy sự sống còn được cải thiện có ý nghĩa thống kê
và giảm nguy cơ phát triên HCC ở những người đáp ứng.
Tương tự, qua một thời gian theo dõi 101 bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-)
được điều trị interferon 24 tháng, bệnh gan tiến triển không gặp ở bệnh nhân nào
có đáp ứng điều trị trong khi đó có xảy ra 22% ở những người thất bại điều trị;
HCC phát triển với tần xuất tương tự ở cả hai nhóm (7%).
3.SỐ LƯỢNG VIRUS CAO BIỂU HIỆN MỘT YẾU TỐ NGUY CƠ HCC
Trong một nghiên cứu gần đây của 73 bệnh nhân HBV mạn tính (chẩn đoán bởi
sinh thiết và những xét nghiệm chức năng gan bị tăng), 64% số những người này
là HBeAg (+), DNA HBV > 106 gEq/ml là một tiên đoán nguy cơ HCC.
4.TỈ LỆ NHIỄM HBV MẠN TÍNH HBeAg (-) ĐANG GIA TĂNG
Tỉ lệ của những thay đổi tiền nhân và BCP HBV ở những HBV mạn tính HBeAg
(-) ở MỸ đã hơn tăng qua một nghiên cứu toàn quốc gia gần đây. Giữa những
ngừơi với HBV mạn tính HBeAg (-), những bị virus biến đổi tiền nhân và BCP đã
được phát hiện là 37% và 48%, đặc biệt là 19% bệnh nhân có cả hai sự thay đổi.
Sự liên hệ giữa đột biến tiền nhân và BCP với đáp ứng điều trị lamivudine đãlà
trọng điểm của những nghiên cứu. Sự chuyển đổi của đột biến precore/ core
promoter A 1762T/ G176A và G1896A đối với điều trị lamivudine đã được báo
cáo là tăng lên 33% ở những bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-).
Ciano và cộng sự đã xác định việc tìm thấy 25 đến 29% của nhữngbệnhh nhân
HBV mạn tính HBeAg (-) có chuyển đổi từ đột biến virus sang dạng hoang dã
trong quá trình điều trị lamivudine , không ai trong số những bệnh nhân trở thành
HBeAg (+) (ngưộc lại kết quả của những báo cáo đầu tiên), và không có sự thay
đổi trong tình trạng lâm sàng liên quan đến việc trở lại.
Ở một nghiên cứu khác, sự biểu hiện của những đột biến tiền nhân và /hay BCP tại
thời điểm ban đầu hay trong qúa trình đìêu trị có một ảnh hưởng đặc biệt đối với
đáp ứng điều trị lamivudine. Asahina và những cộng sự đã thấy sự mất HBeAg
sớm với điều trị lamivudine ở những bệnh nhân genotype C có đột biến tiền nhân
và BCP hay đột biến BCP một mình tại thời điểm đầu tiên và tỉ lệ thấp của HBeAg
(-) ở những bệnh nhân không có những đột biến này ở thời điểm đầu tiên.
II.NHỮNG XÉT NGHIỆM VIRUS HỌC – TEST HBV DNA
Việc gia tăng số lượng DNA HBV là quan trọng và được coi như chỉ ra tình trạng
sao chép của cả có hay không điều trị. HBeAg là dấu ấn huyết thanh truyền thống
được dùng để chỉ việc sao chép virus đang hoạt động với mức DNA HBV nói
chung > 105 copies/ml. Tuy nhiên, có sự gia tăng được ghi nhân về HVB mạn tính
mà HBeAg (-) bởi đột biến ở tiền nhân và những vị trí BCP và được biểu hiện bởi
mức DNA HBV cao và mức men gan tăng cao. Số lượng DNA HBV thì hữu ích
trong việc đánh giá chính xác việc sao chép của virus, mức DNA HBV thì liên
quan chặt chẽ trong những quyết định của điều trị HBV. Thêm nữa, những nghiên
cứu lâm sàng với những chất kháng virus không phải interferon, việc ức chế lâu
dài DNA HBV là quan trọng trong việc kết thúc điều trị hơn là làm mất HBeAg,
và là việc xảy ra sau cùng không thường xuyên lắm trong năm đầu điều trị.
Những bệnh nhân HBV mạn HBeAg (+) thường có số lượng virus HBV > 105
copies/ml. Mức DNA HBV > 104-5 thì hữu ích trong việc phân biệt những người
mang HBeAg (-) không hoạt động và viêm gan B mạn tính HBeAg (-), mặc dù
vậy sự thay đổi bình thường của những mức DNA HBV ở một cá nhân gợi ý rằng
virus hoạt động và có giá trị để xác định chính xác hoạt động của bệnh
Số lượng trong những nghiên cứu đầu tiên của việc dùng interferon và lamivudine
tiêu chuẩn phân tích với một độ nhạy cảm 105 -106 copies/ml, trong khi những
nghiên cứu lâmsàng gần đây hơn của HBV, những chất được dùng làm xét nghiệm
PCR số lượng, có khả năng phát hiện giới hạn 102 – 103 copies/ml. Những xét
nghiệm virus để xác định genotype và những thay đổi virus thông thường (tiền
nhân, basic core promoter) và những đột biến liên quan đến điều trị (YMDD) đã
được phát triển.Một vài phòng xét nghiệm thương mại cung cấp những xét nghiệm
này cho sử dụng lâm sàng. Chưa có một điều gì được chứng minh bởi FDA Mỹ
(the US Food and Drug Administration), nhưng có nhiều nghiên cứu để đánh giá
sự liên quan giữa những genotype HBV và hiệu quả lâm sàng, bao gồm sự nổi lên
của những thay đổi ở virus.
Có 8 genotype của HBV, được chia từ A đến H, dựa vào sự khác biệt nhiều hơn
8% của nulceoide trên toàn bộ gen. Sự phân bổ genotype HBV khác nhau theo địa
lý (bảng 1). Ở Mỹ, genotype A và C là hay gặp nhất; genotype A thì hay gặp ở
người da trắng và người Mỹ gốc phi, và genotype C và C thì thường gặp hơn ở
người Mỹ gốc châu á. Có một mối liên quan gần gũi giữa genotype và sự hiện diện
của những thay đổi ở tiền nhân và core promoter. Genotype B HBV thì liên quan
hay gặp nhất đối với đột biến tiền nhân, trong khi đó genotype C HBV thì liên