Bài giảng Điều trị tích cực kháng kết tập tiểu cầu kép ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Điều Trị Tích Cực Kháng Kết Tập Tiểu Cầu Kép ở Bệnh Nhân Hội Chứng Mạch Vành Cấp Cập Nhật từ ESC và ACC 2016

GS.TS.BS. VÕ THÀNH NHÂN

Disclosure

Speaker name: Võ Thành Nhân

I have the following potential conflicts of interest to report:

 Consulting

 Employment in industry

 Stockholder of a healthcare company

 Owner of a healthcare company

 Speaker’s Honoraria: from Astra Zeneca, Bayer, Boehringer, Gedeon Richter, GSK, Menarini, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi, Servier

 I do not have any potential conflict of interest

Cơ chế gốc HC Mạch vành cấp

Nứt rộng

Lõi lipid

Huyết khối gây tắc mạch hoàn toàn (NMCTSTC)

Đại thực bào

Lực căng Yếu tố bên trong

Nứt nhỏ

Lực kéo Yếu tố bên ngoài

Nứt

Huyết khối không gây tắc mạch hoàn toàn (ĐTNKỔĐ/ NMCTKSTC)

Mãng xơ vữa Vỡ mãng xơ vữa

Huyết khối

Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46

ĐTNKÔĐ: đau thắt ngực không ổn định NMCTKSTC: nhồi máu cơ tim không có đọan ST chênh lên NMCTSTC: nhồi máu cơ tim có đọan ST chênh lên

Liệu pháp kháng tiểu cầu kép Nền tảng của điều trị HCMVC và trong PCI

1 Chọn lựa thuốc UCKTTC thứ 2 nào cho BN HCMVC?

Sử dụng thuốc UCKTTC thứ 2 khi nào?

2 Thời gian điều trị thuốc UCKTTC thứ 2 bao lâu?

3 Hiệu quả của liệu pháp UCKTTC kép trên tỷ lệ tử vong ở BN HCMVC

• N/c GRACE: PCI tiên phát và clopidogrel đã giúp giảm tỷ lệ tử vong trong

bệnh viện ở cả STE-ACS và NSTE-ACS1,2

• Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong 6 tháng vẫn còn cao (>4%) ở BN STE-ACS

 Nhu cầu cải thiện điều trị để giảm tỷ lệ tử vong cho BN HCMVC2

Tử vong trong bệnh viện2

10 10

Tử vong trong 6 tháng2 1999

2005 1999 2005

P<0.01

)

%

P=0.04

P=0.64

6 6

( y t i l

4 4

P=0.02

a t r o M

2 2

0 0

PCI, percutaneous coronary intervention

1. Goodman SG et al. Am Heart J 2009;158:193‒201; 2. Fox KA et al. JAMA 2007;297:1892‒1900

STE-ACS NSTE-ACS STE-ACS NSTE-ACS

Alen giảm chức năng enzym CYP2C19

Phần trăm dân số có alen giảm chức năng enzym CYP2C19

Mega J et al. JAMA 2010;304:1821-1830

Clopidogrel: Giảm chức năng CYP2C19 gây

tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng

Meta-analysis: − 9 trials − 9685 patients

Huyết khối trong stent: HR 2.61; 95% CI 1.61-4.37, P<0.00001

Mega LJ. JAMA 2010;304(16):1821-1830

Tất cả biến cố tim mạch nặng: HR 1.57; 95% CI 1.13-2.16, P=0.006

Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn tiêu chí hiệu quả chính trên BN PCI

Liều chuẩn Clopidogrel

15% RRR

4 0

Liều gấp đôi Clopidogrel

3 0

n ồ d

g n ộ c t

2 0

ấ u s

n ầ T

1 0

HR 0.85 95% CI 0.74-0.99 P=0.036

Tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ

Days

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med. 2010;363:930-942

Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn tăng biến cố xuất huyết chung

Clopidogrel

95% CI

Liều chuẩn

Liều gấp đôi

Giá trị p

Tỉ số nguy cơ

N= 8684

N=8548

Xuất huyết chung TIMI1

0.5

1.06

0.70-1.61

0.79

Xuất huyết chung CURRENT2

1.1

1.6

1.44

1.11-1.86 0.006

Xuất huyết nặng CURRENT3

0.8

1.1

1.39

1.02-1.90 0.034

Tử vong

0.15

0.07

0.47

0.18-1.23 0.125

Xuất huyết nội sọ

0.035

0.046

1.35

0.30-6.04

0.69

Truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu

0.91

1.35

1.49

1.11-1.98 0.007

Xuất huyết liên quan CABG

0.1

1.69

0.61-4.7

0.31

1ICH, Hb drop ≥ 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal 2Severe bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units 3Fatal or ↓Hb ≥ 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of ≥ 4 units

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med. 2010;363:930-942

Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong

Điều trị

Nghiên cứu

Tiêu chí chính RR (95% CI)

Tử vong (Tiêu chí phụ) RR (95% CI)

Xuất huyết nặng (Tiêu chí an toàn chính) RR (95% CI)

0.80 (0.72–0.90); P<0.001 Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS

CURE

Clopidogrel + ASA versus ASA

Tử vong chung: No data

1.38 (1.13–1.67); P=0.001

0.75 (0.56–1.00); P=0.047

1.12 (0.70–1.78); P=0.64

PCI -CURE

Clopidogrel + ASA versus ASA

Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS Tử vong chung: No data

No RR available; P=0.64

Tử vong TM: no data Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); P=0.49

0.64 (0.53–0.76); P<0.001

CLARITY-TIMI 28

Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis

0.59 (0.43–0.81); P=0.001

No RR available; P=0.21

PCI-CLARITY

Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS Tử vong chung: No data

Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis

0.93 (0.83–1.05); P=0.22

1.25 (0.97–1.61); P=0.09

Clopidogrel + ASA versus ASA

Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68 Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); P=0.90

CHARISMA

0.94 (0.83–1.06); P=0.30

1.24 (1.05–1.46); P=0.01

Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57 Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); P=0.61

CURRENT

Standard dose versus high-dose clopidogrel

NS, not significant; RR, risk reduction 1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533; 3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232; 5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942

Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong

Prasugrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong

TRITON-TIMI 38 – Tỷ lệ tử vong và an toàn (15 tháng)

Tiêu chí *HR (95% CI) P value Prasugrel, n (%) (N=6813) Clopidogrel, n (%) (N=6795)

643 (9.9%) 781 (12.1%) 0.81 (0.73‒0.90) <0.001

Tiêu chí chính (Tử vong TM, NMCT, hoặc đột quỵ)

Tử vong TM 133 (2.1%) 150 (2.4%) 0.89 (0.70‒1.12) 0.31

NMCT 475 (7.3) 620 (9.5) 0.76 (0.67–0.85) <0.001

Tử vong chung

188 (3.0%)

197 (3.2%)

0.95 (0.78‒1.16)

Đột quỵ 61 (1.0) 60 (1.0) 1.02 (0.71–1.45) 0.93

0.64

*HR <1 favours prasugrel Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015

146 (2.4%) 111 (1.8%) 1.32 (1.03–1.68) 0.03 Tiêu chí an toàn chính (Xuất huyết nặng)

Nhu cầu thuốc ức chế thụ thể P2Y12 mới ?

Đặc tính

Ức chế thụ thể P2Y12

Hiệu lực khởi phát NHANH

Chuyển hóa

Hiệu lực khởi phát tác dụng UCKTTC

Thời gian tác dụng

Hiệu lực UCKTTC MẠNH

Hiệu lực UCKTTC (IPA)

Hiệu lực UCKTTC tối đa

Không có

Đáp ứng thay đổi theo kiểu gen CYP2C19 trên từng bệnh nhân

Cải thiện tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân HCMVC

Đặc tính của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12

TICAGRELOR CLOPIDOGREL PRASUGREL

NHÓM HÓA HỌC

Thienopyridine

CPTP Cyclopentyltriazolopyrimidine

ỨC CHẾ TỀU CẦU Có hoạt tính trực tiếp

Có

Không

Ức chế P2Y12

Có hồi phục

Không hồi phục

24 giờ

2-4 giờ

Duy trì nồng độ thuốc có hoạt tính trong huyết tương

Không có dữ liệu

TÁC ĐỘNG QUA ADENOSIN

Có (Tăng nồng độ Adenosin)

Ức chế vận chuyển ENT-1

Khởi phát tác dụng

Nhanh (trong 30ph)

Chậm

IPA

>80%

40-60%

>80%

Đề kháng

Không

Có

Không

Angioliillo D . Expert Rev. Cardiovasc. T 158 her. 8(2), (2010)

Ticagrelor giảm biến cố tim mạch & không tăng xuất huyết nặng chung so với Clopidogrel

Tiêu chí an toàn chính (Xuất huyết nặng chung)

BIẾN CỐ TIM MẠCH (Tử vong TM/NMCT/đột quỵ) (N=18.624)

)

11.7%

12

Clopidogrel

%

(

)

9.8%

%

11.6%

10 Ticagrelor

8 11.2%

Clopidogrel

g n u h c g n ặ n

6 ( n ồ d g n ộ c

5 Giảm 16%

4 P= 0,43 HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13)

2 t ấ u s n ầ T

t ế y u h t ấ u X

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), P<0.001

0

0 60 120 180 240 300 360

0

2

4

8

10

12 Ngày

6 Tháng

Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057

Ticagrelor: UCKTTC duy nhất chứng minh giảm nguy cơ tử vong tim mạch so với Clopidogrel

HR (95% CI) P

Ticagrelor (n=9,333)

Clopidogrel (n=9,291)

Tiêu chí chính, n (%/năm)

Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001

Tiêu chí phụ, n (%/năm)

Tử vong chung + NMCT + đột quỵ 901 (10.2) 1,065 (12.3) 0.84 (0.77–0.92) <0.001

<0.001 1,290 (14.6) 1,456 (16.7) 0.88 (0.81–0.95)

Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ thiếu máu + TIA + biến cố huyết khối động mạch

Nhồi máu cơ tim 504 (5.8) 593 (6.9) 0.84 (0.75–0.95) 0.005

Tử vong tim mạch 353 (4.0) 442 (5.1) 0.79 (0.69–0.91) 0.001

Đột quỵ 125 (1.5) 106 (1.3) 1.17 (0.91–1.52) 0.22

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Both groups included aspirin. The percentages presented are Kaplan-Meier estimates of the rate of the endpoint at 12 months.

Tử vong chung 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) <0.001

Chiến lược điều trị KTC trong HCMVC: Nghệ thuật của sự cân bằng

Lựa chọn phù hợp với bệnh nhân: Tuổi, giới, cân nặng, tiền sử xuất huyết, suy thận, bệnh lý đi kèm…

Biến chứng xuất huyết

Lợi ích lâm sàng của thuốc Giảm biến cố huyết khối tái phát (tử vong tim mạch, huyết khối trong stent, NMCT,…)

Phát triển của các thuốc UCKTTC qua các thử nghiệm lâm sàng

Aspirin

Clopidogrel + ASA

-22%

Prasugrel + ASA

Ticagrelor + ASA

-20%

Clopidogrel + ASA

-19%

-15%

+44%

+32%

No↑

+38%

+60%

Placebo

CURE

TRITON-TIMI

PLATO

APTC

Không điều trị Kháng tiểu cầu

đơn trị Kháng kết tập tiểu cầu kép

Kháng kết tập tiều cầu kép với IPA cao hơn

CURRENT OASSIS7 Kháng kết tập tiểu cầu kép với liều gấp đôi Clopidogrel

Nguy cơ xuất huyết

Biến cố tim mạch

Antithrombotic Trialists’ Collaboration, BMJ 2002;324:71-86; Mehta S et al. lancet 2001;358:527-533 Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-15; Wallentin L et al. NEJM 2009;361:1045-57

Nghiên cứu quan sát thực tế lâm sàng

Nghiên cứu SWEDEHEART: Dữ liệu quan sát thực tế lâm sàng trên BN HCMVC ở Thụy Điển

1. Mục tiêu:

Đánh giá kết cục lâm sàng của ticagrelor hoặc clopidogrel trên thực tế lâm sàng điều trị cho dân số lớn BN HCMVC ở Thụy Điển (Dữ liệu sổ bộ SWEDEHEART) từ 2010-2013

2. Tiêu chí đánh giá chính:

Tỷ lệ tử vong, tái nhập viện do NMCT hoặc đột quỵ trong 2 năm

3. Tiêu chí đánh giá phụ:

Tiêu chí thành phần của tiêu chí chính

Nghiên cứu SWEDEHEART: Tỷ lệ sử dụng loại thuốc UCKTTC thứ 2 thay đổi dần qua thời gian

n= 45,073

Introduction of Ticagrelor

n=11,954

n=33,119

Nghiên cứu SWEDEHEART: Ticagrelor giảm tỷ lệ biến cố tim mạch & tử vong trên BN HCMVC so với Clopidogrel

Nghiên cứu SWEDEHEART: Kết quả nghiên cứu đồng nhất với nghiên cứu PLATO

Ticagrelor* Clopidogrel*

Unadjusted HR (95% CI) Adjusted HR (95%Cl)

Tiêu chí chính

Tử vong+NMCT+đột quỵ

11.7%

22.3%

0.49 (0.46-0.53)

0.85 (0.78-0.93)

Tiêu chí thứ phát

Tử vong 5.8% 12.9% 0.43 (0.39-0.47) 0.83 (0.75-0.92)

NMCT 6.1% 10.8% 0.52 (0.47-0.58) 0.89 (0.78-1.01)

Đột quỵ 1.8% 38% 0.53 (0.44-0.63) 0.81 (0.65-1.01)

Biến cố xuất huyết

Nhập viện với xuất huyết 5.5% 5.2% 1.0 (0.92-1.20) 1.20 (1.04-1.40)

*Cumulative probability of events per 100 patient-years at 24 months

3.7% 2.7% 1.40 (1.20-1.60) 1.57 (1.30-1.90) Xuất huyết trong bệnh viện liên quan đến PCI

1 Chọn lựa thuốc UCKTTC thứ 2 nào cho BN

HCMVC?

Sử dụng thuốc UCKTTC thứ 2 khi nào?

2 Thời gian điều trị thuốc UCKTTC thứ 2 bao lâu?

3 Lợi ích và nguy cơ của điều trị sớm phụ thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng & thời điểm chụp mạch vành

G. Montalescot and M.S.Sabatine. 2015 European Heart journal, doi: 10.1093/eurheartj/ehv377

Ích lợi và nguy cơ khi điều trị sớm kháng kết tập tiểu cầu kép

 Giảm NMCT quanh thủ thuật.

 Giảm huyết khối trong stent sớm (trong và sau thủ thuật).

 Giảm tái tắc (nếu dùng tiêu sợi huyết).

 Giảm nguy cơ biến cố cho BN khi chờ CABG (đặc biệt nếu trì hoãn

dài).

 Giảm nhu cầu cần GP IIb/IIIa (liên quan nguy cơ xuất huyết & giá

thành).

 Nguy cơ xuất huyết quanh thủ thuật cao hơn (nếu qua đường ĐM

đùi).

 Nguy cơ xuất huyết liên quan CABG cao hơn nếu cần giải phẫu phẫu

thuật và cấp cứu.

 Kéo dài thời gian nằm viện (chi phí, bệnh tật) nếu cần CABG do cần thời gian thải thuốc ức chế P2Y12 và bệnh nhân không ổn định trước phẫu thuật.

 Chi phí điều trị (tối thiểu).

Dirk Sibbing, Adnan Kastrati, Peter B.Berger. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv717

ESC/EACTS 2014 về tái tưới máu Thuốc UCKTTC kép trên BN HCMVC ST chênh được PCI tiên phát

Mức độ

Khuyến cáo

I

A

Aspirin cho mọi bệnh nhân nếu không có chống chỉ định Liều nạp 150-300 mg (đường uống) hoặc 80-150 mg (đường tĩnh mạch), liều duy trì 75-100 mg/ngày bất kể chiến lược điều trị.

I

A

Thuốc ức chế P2Y12 phối hợp với aspirin, dùng duy trì 12 tháng, trừ khi có chống chỉ định hoặc chảy máu nặng. Các lựa chọn bao gồm:

I

B

• Prasugrel (liều nạp 60 mg, liều duy trì 10 mg/ngày) nếu không có chống chỉ định

I

B

• Ticagrelor (liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 lần/ngày) nếu không có chóng chỉ định

I

B

• Clopidogrel (liều nạp 600 mg, liều duy trì 75 mg lần/ngày), chỉ dùng khi không có Prasugrel hay Ticagrelor, hoặc có chống chỉ định

I

B

Khuyến cáo nên dùng thuốc ức chế P2Y12 ngay lần tiếp xúc y tế đầu tiên

Windecker S et al. Eur. H. Journal, August 29, 2014

1 Chọn lựa thuốc UCKTTC thứ 2 nào cho BN HCMVC?

Sử dụng thuốc UCKTTC thứ 2 khi nào?

2 Thời gian điều trị thuốc UCKTTC thứ 2 bao lâu?

3 Huyết khối muộn và rất muộn trong stent vẫn tăng đều theo thời gian

50% bệnh nhân HCMVC bị biến cố thứ phát không do động mạch thủ phạm ban đầu Dữ liệu từ nghiên cứu PROSPECT (n=697 BN HCMVC)

)

%

25 í

Tất cả biến cố

20.4%

20

15 i

Biến cố liên quan ĐMV thủ phạm

12.9% 11.6%

10 Biến cố liên quan đến ĐM không phải là ĐMV thủ phạm

5 Biến cố không xác định

( h n h c ố c n ế b c á c n ồ d g n ộ c

2.7%

ệ

l

0 ỷ T

0

1

2

3 Thời gian kể từ khi PCI (năm)

ACS, acute coronary syndromes; MACE, major adverse cardiac events; PCI, percutaneous coronary intervention; PROSPECT, Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree. Stone GW, et al. N Engl J Med 2011;364:226–235.