Giáo trình dược lý - Chương 3

Chia sẻ: Nguyễn Huy Hoàng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:0

Thêm vào BST

Báo xấu

461
lượt xem 244
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tham khảo tài liệu 'giáo trình dược lý - chương 3', y tế - sức khoẻ, y dược phục vụ nhu cầu học tập, nghiên cứu và làm việc hiệu quả

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình dược lý - Chương 3

1 Chương 3. THUỐC KHÁNG SINH 3.1. 3.1. KHAÙI NIỆM Vuillemin (1889) đã đề cập đến từ “antibiosis” với ý nghĩa là sự kháng giữa các sinh vật sống. Đến năm 1942, Waksman định nghĩa “antibiotics” là những chất được tạo bởi các vi sinh vật, nó chống lại sự phát triển hoặc tiêu diệt các vi sinh vật khác ở một nồng độ nhỏ. Xét về mặt từ ngữ, “antibiotics“ có nghĩa là kháng sinh (anta = kháng, bios = sinh vật). Ý nghĩa này quá rộng, có thể bao gồm cả thuốc sát trùng đồng thời không nêu lên được tác động chuyên biệt trên vi sinh vật gây bệnh và tính không độc cho cơ thể sinh vật hữu nhũ ở liều điều trị. Theo quan niệm mới ngày nay, thuốc kháng sinh là tất cả những chất hoá học, không kể nguồn gốc (chiết xuất từ môi trường nuôi cấy vi sinh vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn (bacteriostatic) hoặc tiêu diệt vi khuẩn (bactericidal) bằng cách tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển hoá cần thiết của vi sinh vật. Với định nghĩa này, nhiều thuốc trước đây xếp vào loại chất kháng khuẩn tổng hợp (như sulfamid, quinolon) bây giờ cũng được xếp vào loại kháng sinh. 3.2. 3.2. PHÂN LOẠI 3.2.1. Theo cấu trúc hoá học (1) Nhóm beta-lactam: penicillin, ampicillin, amoxcillin, cephalosporin. (2) Nhóm Aminoglycosid: streptomycin, gentamycin, kanamycin, neomycin, Amikacin, Tobramycin, Spectinomycin. (3) Nhóm Polypeptid: colistin, bacitracin, polymyxin. (4) Nhóm Tetracyclin: tetracyclin, oxytetracyclin, chlotetracyclin, doxycyclin. (5) Nhóm Phenicol: chloramphenicol, thiamphenicol, florphenicol (6) Nhóm Macrolid: erythromycin, spiramycin, tylosin, Tiamulin, Josamycin (7) Nhóm kháng sinh gần gũi với macrolid: lincomycin, virginamycin. (8) Nhóm Sulfamid: sulfaguanidin, sulfacetamid, sulfamethoxazol, Sulfadimidin, Sulfacloropyridazin, Sulfaclozin, Sulfaquinoxalin. (9) Nhóm Diaminopyrimidin: trimethoprim, diaveridin, ormethoprim, pyrimethamin (10) Nhóm Quinolon: acid nalidixic, flumequin, norfloxacin, enrofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, marbofloxacin...
2 (11) Nhóm Nitrofuran: nitrofurazol, furazolidon, furaltadon... (12) Các nhóm khác: Glycopeptid, Pleuromutilin, Polyether ionophore... 3.2.1. Theo cơ chế tác động 3.2.1.1. Tác động lên thành tế bào vi khuẩn Tất cả các tế bào sống (vi khuẩn và động vật hữu nhũ) đều có màng tế bào có cấu trúc lipid phức tạp, do đó đều bị tiêu huỷ bởi chất sát trùng. Nhưng khác với tế bào động vật hữu nhũ, tế bào vi khuẩn có áp suất thẩm thấu bên trong tế bào cao hơn nên chúng còn có thành tế bào bên ngoài màng tế bào. Thành tế bào này có cấu tạo từ chất peptidoglycan (= Mucopeptid = Murein) gồm nhiều dây polysaccharid thẳng dọc và những đoạn ngang pentapeptid. Polysaccharid gồm nhiều phân tử đường mang amin: N-acetyl-glucosamine và N-acetyl- muramic (chỉ có ở vi khuẩn) - Tiến trình hình thành thành tế bào bắt đầu bằng sự chuyển đổi L-alanin thành D- alanin, sau đó 2 D-alanin kết hợp với nhau. Cycloserin ức chế cạnh tranh giai đoạn này nên nó tác động đến cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương. - Tiếp đến D-alanin dipeptid nối với 3 acid amin khác và 1 đường N-acetyl muramic acid để tạo thành đường pentapeptid. Đến lượt nó, nó lại cặp đối với một đường mang amin khác là N- etylglucosamin. Toàn bộ cấu trúc này lại kết hợp với 1 phân tử mang lipid là Isoprenyl phosphate rồi di chuyển từ tế bào chất ra ngoài màng tế bào. Tại đây chúng kết hợp với nhau để kéo dài thành chuỗi peptidoglycan. Bacitracin ngăn cản tiến trình này bằng cách gắn với Isoprenyl phosphate tạo phức hợp vô dụng. Vancomycin ngăn cản sự di chuyển đường pentapeptid thành chuỗi đa phân tử bên ngoài màng tế bào. - Giai đoạn cuối là hình thành dây ngang giữa các dây peptidoglycan bằng cách nối D-alanin của 1 chuỗi với diaminopimelic acid của chuỗi kế cận nhờ enzym transpeptidase. Penicillin ức chế giai đoạn này do cấu trúc của nó giống D-alanylalanin (1 vị trí trên peptidoglycan mà enzym gắn vào) 3.2.2.2. Kháng sinh tác động lên màng tế bào chất (màng bào tương) - Màng này có nhiệm vụ bao bọc và ngăn cách dịch tương bào với vỏ tế bào. Nó có tính thấm chọn lọc, điều hoà sự trao đổi với môi trường bên ngoài. Cả tế bào động vật và tế bào vi khuẩn đều có các yếu tố như protein, lipid nhưng lipid của vi khuẩn là phospholipid còn nấm mốc là sterol.
3 - Kháng sinh thuộc nhóm Polypeptid (Colistin, Polymycin) và Polyens (chất kháng nấm) gắn kết trên các chất hoá học riêng biệt làm xáo trộn chức năng thẩm thấu khiến các chất trong bào tương như Mg++, K+, Ca++ thoát ra ngoài (tác động như một chất tẩy loại Cation) 3.2.1.2. Kháng sinh tác động lên sự tổng hợp acid nucleic - Sự nhân đôi DNA bắt đầu bằng phản ứng tách hai chuỗi DNA ra, mỗi chuỗi là một khuôn để gắn các nucleotid thích hợp theo nguyên tắc bổ sung. DNA polymerase xúc tác sự tổng hợp các liên kết giữa các nucleotid; DNA gyrase giúp nới các DNA trong quá trình tổ hợp và tạo thành các vòng xoắn. - Sự sao mã là quá trình tổng hợp RNA do DNA làm khuôn theo nguyên tắc bổ sung nhờ enzym RNA polymerase và ion Mg2+ - Quá trình tổng hợp acid nucleic bắt đầu từ việc tổng hợp acid folic rồi thành purin nhờ vào một số enzym: Dihydroteroat synthetase, dihydrofolat reductase... - Quinolon (A.nalidixic, Norfloxacin: Fluor hoá Quinolon...) ức chế mạnh sự tổng hợp DNA trong giai đoạn nhân đôi do ức chế DNA gyrase. - Rifampin ức chế tổng hợp RNA do ức chế RNA polymerase . - Sulfamides đối kháng cạnh tranh với PABA (p-aminobenzoic acid) một tiền chất để tổng hợp acid folic (động vật hữu nhũ dùng folat có sẵn trong thực phẩm còn vi khuẩn phải tổng hợp folat). PABA kết hợp với pteroic acid hoặc glutamic acid để tạo pteroylglutamic acid (PGA), chất này giống như 1 coenzym trong sự tổng hợp Purin và Timin. PGA cũng là 1 phần của phân tử B12 có liên quan đến sự biến dưỡng acid amin và purin. Do đó khi thiếu PABA sẽ gây thiếu purin, acid nucleic. Điều này cũng giải thích tại sao các vi khuẩn tự tổng hợp được PABA thì đề kháng với Sulfamid và tại sao Thymin, Purin, Methionin, và một số acid amin khác lại đối kháng với hiệu quả Sulfamid. Sulfamides chỉ có tác động kìm khuẩn. - Trimethoprim ức chế dihydrofolat reductase ngăn quá trình chuyển hoá dihydrofolat thành tetrahydrofolat (dạng hoạt động của ac id folic) 3.2.1.3. Kháng sinh tác động đến quá trình tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn Quá trình này xảy ra thông qua việc chuyển giao thông tin di truyền đã được mã hoá trên mRNA. Đơn vị chức năng của quá trình này là Ribosom. Khác với tế bào động vật (Ribosom 80S), tế bào vi khuẩn có Ribosom 70S, gồm 2 tiểu đơn vị 30S và 50S.
4 * Giai đoạn khởi đầu: nhờ nhiều yếu tố khởi đầu khác nhau mà tiểu đơn vị 30S sẽ gắn với mRNA và tRNA có mang acid amin (amino acyl - t.RNA). Sau đó gắn với tiểu đơn vị 50S hình thành nên Ribosom 70S. t.RNA từ vị trí A (amino acyl) dịch chuyển sang vị trí P (peptidyl) giải phóng vị trí A cho tRNA kế tiếp. * Giai đoạn kéo dài: tiến trình trên được lặp lại đến khi đọc hết đoạn di truyền và protein được hình thành. * Giai đoạn kết thúc: các yếu tố kết thúc khác nhau liên quan đến sự phóng thích chuỗi protein. Các tiểu đơn vị 30S và 50S tách rời nhau ra, tham gia vào tập hợp những tiểu đơn vị tự do trước khi tái kết hợp với một đoạn gen mới. - Kháng sinh Aminosid (Aminoglycosid: Streptomycine...) gắn chặt với tiểu đơn vị 30S, phong bế hoạt động bình thường của phức hợp khởi đầu, can thiệp tiếp cận tRNA , làm sai đoạn gen từ đó hình thành các protein không có chức năng. - Kháng sinh Tetracyclin cũng gắn vào tiểu đơn vị 30S và phong bế sự kết hợp của tRNA với mRNA. - Kháng sinh nhóm phenicol gắn với tiểu đơn vị 50S, ức chế enzym peptidyl transferase không cho amino acid gắn vào chuỗi polypeptid. - Kháng sinh Macrolid (Erythromycine...) tranh giành vị trí gắn ở Ribosom và ngăn cản vị trí dịch chuyển các acid amin 3.2.2. Theo tác động kháng khuẩn Chia làm hai nhóm: Kháng sinh kìm khuẩn (hay tĩnh khuẩn) không có tác dụng hủy diệt mầm bệnh mà chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của chúng Kháng sinh sát khuẩn (hay diệt khuẩn) có hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn Sự phân biệt này chỉ có tính tương đối vì bất kỳ kháng sinh nào cũng có tác dụng kìm khuẩn và sát khuẩn tùy theo liều lượng cung cấp. Tuy nhiên, đối với những kháng sinh chỉ có tác dụng sát khuẩn ở nồng độ rất cao trong máu (có thể gây độc tính hoặc tai biến) thì chỉ được sử dụng với mục đích kìm khuẩn ở liều thấp hơn. 3.2.2.1. Nhóm các kháng sinh kìm khuẩn - Tetracyclin - Macrolid - Lincosamid
5 - Synergistin - Phenicol - Sulfamid - Diaminopyrimidin 3.2.2.2. Nhóm các kháng sinh sát khuẩn  Kháng sinh sát khuẩn phụ thuộc nồng độ Tốc độ sát khuẩn phụ thuộc nồng độ đạt được trong máu. Hiệu lực của những kháng sinh này thường rất nhanh chóng - Nhóm Aminosid - Nhóm Fluoroquinolon tác động trên vi khuẩn G- - Polypeptid - Sulfamid + Diaminopyrimidin Ý nghĩa: Chỉ cần cấp kháng sinh 1-2 lần trong ngày  Kháng sinh sát khuẩn phụ thuộc thời gian Tốc độ sát khuẩn phụ thuộc thời gian vi khuẩn tiếp xúc kháng sinh ở nồng độ lớn hơn hay bằng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Hiệu lực sát khuẩn của những kháng sinh này thường xảy ra chậm. - Nhóm beta-Lactam - Nhóm Glycopeptid - Nhóm Quinolon trên Staphylococcus - Nhóm Rifampicin Ý nghĩa: chia tổng liều thành nhiều liều nhỏ trong ngày (MIC: là nồng độ tối thiểu kháng sinh có khả năng ức chế sự nhân lên của vi khuẩn ở invitro) 3.3. SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN 3.3.1. Sự đề kháng tự nhiên Đây cũng là giới hạn khả năng kháng khuẩn của kháng sinh Ví dụ: Streptococcus đề kháng tự nhiên với Aminosid do thành vi khuẩn không cho thuốc qua 3.3.2. Đề kháng thu nhận Đề kháng do đột biến nhiễm sắc thể Đề kháng do Plasmid
6 - Quinolon, Nitrofuran, Polypeptid - Các nhóm khác - Tần xuất thấp: 10-9 -10-10 - Tần xuất cao hơn: 10-6 -10-7 - Hiếm xảy ra (10-20%) - Thường xảy ra (80-90%) - Đề kháng 1 loại kháng sinh - Đề kháng nhiều KS, nhiều nhóm - Di truyền theo chiều dọc - Cả dọc và ngang 3.3.3. Cơ chế của sự đề kháng - Vi khuẩn sản xuất các enzym làm biến đổi hoạt vô hoạt kháng sinh Ví dụ: vi khuẩn sinh betalactamase phá hủy các betalactam - Thay đổi cấùu trúc điểm tiếp nhận (receptor) Ví dụ: Thay đổi Ribosom 30S không cho Aminosid gắn vào - Ngăn cản sự vận chuyển kháng sinh vào trong tế bào Ví dụ: vi khuẩn đề kháng với Tetracyclin - Thay đổi quá trình biến dưỡng Ví dụ: vi khuẩn đề kháng với Sulfamid 3.4. SỬ DỤNG KHÁNG SINH  Chọn kháng sinh Để có cơ sở chọn loại kháng sinh thich hợp chúng ta nên dựa vào: - Kết quả chẩn đoán bệnh - Tính nhạy cảm của 1 hay nhiều vi khuẩn gây bệnh đối với 1 kháng sinh (dựa vào kháng sinh đồ hoặc những hiểu biết về thống kê dịch tể). - Khả năng đi tới ổ bệnh của kháng sinh (dựa vào hiểu biết về tác động dược lý). - Cơ địa của thú (có mang, bệnh gan thận, thú non...)  Nguyên tắc của liệu pháp kháng sinh: - Nhanh: để tránh phát tán mầm bệnh - Mạnh: bắt đầu bằng liều có hiệu lực (tương đối cao) và tiếp theo là liều duy trì (thấp hơn). - Lâu: đảm bảo duy trì nồng độ kháng sinh có hiệu lực trong 5 ngày.  Biện pháp hạn chế sự đề kháng thuốc - Không sử dụng kháng sinh có phổ rộng hoặc kháng sinh thế hệ mới trong khi kháng sinh có phổ hẹp, kháng sinh cũ vẫn có hiệu quả
7 - Thường xuyên nắm bắt thông tin về tình hình dịch tễ và khả năng nhạy cảm kháng sinh của hệ vi khuẩn - Khi kết hợp kháng sinh với mục đích ngăn đề kháng, các kháng sinh thành phần phải sử dụng nguyên liều lượng 3.5. PHỐI HỢP KHÁNG SINH 3.5.1. Mục đích - Mở rộng phổ kháng khuẩn Ví dụ: Penicillin + Streptomycin - Tăng hiệu lực sát khuẩn Ví dụ: Sulfamid + Trimethoprim - Ngăn sự đề kháng thuốc Ví dụ: Amoxcillin + acid clavulanic Kháng sinh được phối hợp với nhau trong các trường hợp: chưa xác định được khuẩn gây bệnh, bệnh nặng cần phải điều trị ngay không thể chờ kết quả xét nghiệm, điều trị trước đó bị thất bại, tránh tạo khuẩn lờn thuốc, đối với các kháng sinh tạo đề kháng nhanh, điều trị kháng sinh dài hạn như bệnh lao… 3.5.2. Các nguyên tắc phối hợp kháng sinh  Kết hợp tăng hoạt tính 1. Làm mạnh tác dụng kháng khuẩn 1a. Hai kháng sinh có tác dụng lên cùng một hệ thống chuyển hóa, ở hai vị trí khác nhau: Co-trimoxazol là kết hợp trimethoprim với sulfamethoxazol. Acid para- aminobenzoic đi qua giai đoạn thứ nhất thành acid dihydrofolic, giai đoạn thứ hai thành acid tetrahydrofolic. Sulfamide ức chế giai đoạn 1 và trimethoprim ức chế giai đoạn thứ 2. quá trình hình thành acid tetrahydrofolic bị ngăn chặn ở hai giai đoạn nên các khuẩn khó vượt qua được hai nút chặn này, do đó công hiệu kháng khuẩn đảm bảo hơn, sự tạo chủng lờn thuốc cũng khó khăn và phát triển chậm hơn. Không có đề kháng chéo giữa hai chất này. Chính nhờ kết hợp này mà sulfamide được sử dụng trở lại. Fosfomycin và penicilline đều có tác dụng lên vỏ tế bào nhưng ở hai vị trí khác nhau. Fosfomycin ức chế giai đoạn đầu của sự tổng hợp peptidoglycan ở vỏ tế bào khuẩn. Ngoài ra, fosfomycin còn là kháng sinh kết hợp với các kháng sinh như penicilline, cephalosprin, aminoside, colimycin, vancomycin tạo ra tính đồng vận mà không đối kháng.
8 1b. Kết hợp hai kháng sinh có tác dụng lên chu trình chuyển hóa khác nhau Trong phác đồ điều trị bệnh lao, người ta thường kết hợp với rifampin. Isoniazide ức chế tổng hợp mycolic acid, một chất đặc biệt ở vỏ tế bào của mycobacter. Rifampin tác dụng tiểu đơn vị của ARN polymerase. Tương tự, tetracycline cũng được phối hợp với nitrofurantoin trong điều trị. Tetracycline ức chế tổng hợp protide ở ribosome. Nitrofurantoin ức chế acetylcoenzyme A làm ảnh hưởng đến chu trình biến dưỡng glucide của vi khuẩn. Như vậy, hai chất kết hợp nhau tạo ra 3 tác động đối với vi khuẩn: ức chế tổng hợp protide và glucide, ngăn hình thành vỏ tế bào vi khuẩn. Amphotericin B kết hợp với flucytosin có tác dụng hiệp lực chống nấm. Amphotericin B có tính hoạt diện cation khiến cho màng tế bào không hoàn thành chức năng thẩm thấu, làm thất thoát các chất điện giải, xáo trộn hô hấp và chuyển hóa. Flucytosin ức chế thymidilate synthetase, ảnh hưởng đến sự tổng hợp 5-fluroridine photphat và ARN. Kết quả làm cho hoạt động sinh lý tế bào nấm bị xáo trộn mạnh, không có khả năng phát triển và tồn tại. 1c. Không kết hợp hai chất có cùng cơ chế kháng khuẩn, cùng tác dụng vào một điểm. Ví dụ: erythromycin và clindamycin có tác dụng vào cùng một điểm của ribosome. Amphotericine B thuộc nhóm polyen, ketoconazol thuốc nhóm chidazol. Cả hai nhóm này có cơ chế chống nấm giống nhau. Chúng kết dính với các sterol của thành tế bào nấm, làm cho màng tế bào mất chức năng thấm máu, thay đổi chuyển hóa DNA và RNA, làm cho các peroxide tích tụ gây độc cho tế bào nấm. 1d. kết hợp hai kháng sinh kéo dài thời gian bán hủy do ức chế chuyển hóa hoặc do ức chế bài tiết. Erythromycine ức chế chuyển hóa cyclosporin, làm tăng hiệu lực của chất này. Kết hợp azlocilline với cefotaxim làm tăng thời gian bàn hủy của cefotaxim. Kết hợp chloramphenicol với làm tăng thời gian bán hủy của chloramphenicol nhưng làm giảm hiệu lực của penicilline. Kết hợp penicilline với sulfamide làm tăng nồng độ penicilline trong máu và ức chế penicillinase. 2. Mở rộng hoạt phổ
9 Trong trường hợp chua xác định được loài vi khuẩn gây bệnh, bệnh nặng cần chữa trị ngay trước khi có kết quả xét nghiệm, bệnh do nhiều vi khuẩn gây ra thì cần dùng kháng sinh có hoạt phổ rộng hoặc kết hợp các kháng sinh để mở rộng hoạt phổ. Aztreonam là kháng sinh thuốc nhóm monolactamin, gần giống với betalactamin có hoạt phổ rộng nhưng không trị được vi khuẩn kỵ khí. Moxalactam là một cephalosporin có cấu trúc đăc biệt, nó có thể trị được enterobacter như Aztreonam nhưng trị thêm được các chủng kỵ khí. Tương tự, ampicilline kết hợp với sulbactam, amoxicilline kết hợp với clavulanat, ticarcilline kết hợp clavulanate làm vô hiệu hóa betalactamase và mở rộng hoạt phổ, trị thêm các vi khuẩn đề kháng với betalactamin. 3. Giảm nguy cơ lờn thuốc Đối với các kháng sinh dễ tạo chủng vi khuẩn lờn thuốc, người ta thường không dùng một mình mà thường kết hợp với các kháng sinh khác. - Fucidin hay acid fusidic là một kháng sinh có cấu trúc steroid. Sự đề kháng thuốc được tạo ra nhanh, người ta thường làm chậm sự kháng thuốc bằng cách kết hợp với penicilline, erythromycine, novobiocine. - Fosfomycin có hoạt phổ rộng, thường dùng để diệt các vi khuẩn lờn với các kháng sinh khác. Không nên dùng một mình mà thường kết hợp với các kháng sinh khác. Fosfomycine có tính đồng vận với hầu hết các kháng sinh khác. - Isoniazid và rifampin đều tạo chủng vi khuẩn lờn thuốc khoảng vài tuần sau khi dùng. Tuy nhiên, nếu kết hợp hai kháng sinh này với nhau có thể làm tăng khả năng chống lao mà còn làm chậm sự lờn thuốc. - Novobiocin cũng tạo đề kháng nhanh, kết hợp novobiocin với tetracycline làm giảm thiểu chủng vi khuẩn lờn thuốc. 4. Ức chế các enzym phân hủy kháng sinh Betalactamase do vi khuẩn tiết ra có thể làm bất hoạt các kháng sinh thuộc nhóm betalactam (penicilline và cephalosporin). Đây là một trong các cơ chế đề kháng của vi khuẩn. Càng ngày càng có nhiều chủng vi khuẩn đề kháng, làm giảm khả năng diệt khuẩn của các kháng sinh nhóm betalactam. Để chống lại nguy cơ đó, người ta đã phát minh ra các chất ức chế betalactamase. Kết hợp đồng thời kháng sinh nhóm betalactamin với chất kháng betalactamase. Sự kết hợp này tăng hoạt tính và cả hoạt phổ của kháng sinh.
10 5. Ví dụ kết hợp kháng sinh làm tăng hoạt tính - Rifampin + amphotericin B: tăng tác dụng kháng nấm - Rifampin + quinolon: tác dụng hiệp lực - Rifampin + vancomycin: tác dụng hiệp lực - Rifampin + lincomycin: hiệp lực trị tụ cầu khuẩn - Rifampin + erythromycin: hiệp lực trị tụ cầu khuẩn - Quinolon có tác dụng hiệp lực với aminosid, colistin, polymicin. - Erythromycin+ sulfamide: hiệp lực trị Haemophilus influenza - Erythromycin + cyclosporin: tăng hiệu lực cyclosporin  Kết hợp làm giảm hoạt tính 1- Giảm hấp thụ Một số kháng sinh kết hợp uống chung sẽ làm giảm hấp thu thuốc qua ruột làm giảm hoạt tính. Ví dụ uống cùng lúc rifampin và PAS, PAS làm giảm hấp thu rifampin qua màng ruột, nên uống cách nhau 8-12 giờ; neomycine làm giảm hấp thu penicilline. Aminoside làm giảm hấp thu penicilline V. 2- Tăng chuyển hóa Rifampin có tính kích thích hoạt động của vi tiểu thể gan, tăng chuyển hóa một số chất vì vậy làm giảm hiệu lực thuốc. Rifampin làm tăng chuyển hóa chloramphenicol. 3- Tác dụng đối kháng - Nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn: penicilline, cefalosporin, aminoside, vancomycine. - Nhóm kháng sinh có tác dụng tĩnh khuẩn: tetracycline, chloramphenicol, erythromycine, clindamycine. Các kháng sinh diệt khuẩn thường có tác dụng ở giai đoạn phát triển, lúc tế bào vi khuẩn hoạt động mạnh, nhất là giai đoạn phân bào. Trong khi các kháng sinh tĩnh khuẩn ức chế sự tổng hợp và chuyển hóa tế bào vi khuẩn. Nói cách khác, kháng sinh tĩnh khuẩn làm chậm hoạt động sinh lý bình thường của tế bào vi khuẩn nên các kháng sinh diệt khuẩn không thể phát huy tác dụng. Kết hợp penicilline (kháng sinh diệt khuẩn) với các kháng sinh tĩnh khuẩn như tetracycline, chloramphenicol, erythromycine… làm giảm hiệu lực penicilline.
11 Các kháng sinh nhóm quinolon (diệt khuẩn) với các kháng sinh tĩnh khuẩn như tetracycline, chloramphenicol, nitrofurantoin. Sulfamide là kháng sinh tĩnh khuẩn nhưng không đối kháng với kháng sinh diệt khuẩn. Rifampin (diệt khuẩn) nhưng đối kháng với penicilline và cephalosprin (diệt khuẩn). Fosfomycine (diệt khuẩn) nhưng lại có tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh tĩnh khuẩn. Isoniazid (diệt khuẩn) có thể hiệp lực với ethambutol (tĩnh khuẩn) 6- Ví dụ kết hợp làm giảm hiệu lực thuốc - Các kháng sinh sau đây làm giảm hiệu lực của penicilline: chloramphenicol, tetracycline, lincomycin, clindamycin, quinolon, rifampin, neomycin. - Penicilline +chloramphenicol: giảm hiệu lực penicilline, tăng tác dụng của chloramphenicol. - Quinolon có tác dụng đối kháng với chloramphenicol, tetracycline, nitrofurantoin. - rifampin làm giảm hiệu lực của chloramphenicol - erythromycin làm giảm hiệu lực của lincomycin và clindamycin. - amphotericin B đối kháng với ketoconazol.  Kết hợp làm tăng độc tính - Nhóm kháng sinh aminoside (streptomycin, gentamycin, kanamycin…) gây độc tính trên tai và thận. Các kết hợp sau đây làm tăng độc tính thận: aminosid kết hợp với amphotericin B, cephalosporin, clindamycin, polymycin, vancomycin, capreomycin… Cephalosporin + colistin: tăng độc tính thận. Cephalosporin + erythromycin: giảm hiệu lực cephalosporin, tăng độc tính thận. Cephalosporin + vancomycin: tăng độc tính thận. Chloramphenicol + sulfamide: tăng nguy cơ tai biến máu Isoniazide và rifampin: tăng độc tính gan, tăng khả năng kháng lao. Isoniazide kết hợp với cycloserin hoặc ethionamide làm tăng độc tính thần kinh  Kết hợp làm giảm độc tính - Nhóm kháng sinh aminoside (streptomycin, gentamycin, kanamycin…) gây độc tính trên tai và thận. Nếu kết hợp hai kháng sinh cùng nhóm sẽ làm tăng độc tính, vì vậy nên
12 kết hợp với một kháng sinh thuộc nhóm khác, ví dụ như quinolon, quinolon không gây độc tính trên tai và thận. - Amphotericin B có độc tính cao nhưng ít gây độc gan. Ngược lại, rifampin gây độc tính gan cao. Kết hợp Amphotericin B và rifampin làm tăng khả năng chống nấm và giảm độc tính. - Cephalosporin, gentamycine, kanamycin, colimycin, vancomycine đều có độc tính thận. Kết hợp các kháng sinh này với fosfomycin có tác dụng hiệp lực và giảm độc tính.
13 3 NHÓM BETALACTAM 3.6. PENICILLAMINE 3.6.1. Tính chất hóa học Một số người đã cho rằng Penicillamine là chế phẩm của penicillins, penicillamene có màu trắng, bột tinh thể với mùi đặc trưng. Penicillamine dễ hoà tan trong nước và ít hoà tan trong alcohol và có pKa giá trị 1,83. 8,03. và 10,83. Penicillamine cũng được biết như là D-Penicillamine, ?, ? – Dimethylcysteine, hoặc D-3-Mercaptovaline. 1.2. Bảo quản/ độ bền/ sự phối hợp Penicillamine nên bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-300C). Thuốc penicillamine dạng viên nhộng nên được bảo quản ở trong thùng không thấm, còn penicillamine dạng viên nên bảo quản trong thùng hàng kín. 1.3. Dược lý Penicillamine được trộn với nhiều loại chất sắc, bao gồm đồng , chì, kẻm và thuỷ ngân, một số dạng hổn hợp hoà tan trong nước chủ yếu được bài tiết qua thận. Penicillamine là sự phối hợp các chất hoá học với cystine thành dạng bền vững, hỗn hợp hoà tan này có thể bị bài thải dễ dàng. Penicillamine dùng trị bệnh thấp khớp ở người. Cơ chế hoạt động của nó chưa được biết, nhưng hiển nhiên cơ chế của thuốc này là lợi dụng vào chức năng của tế bào lymphocyte, nó làm giảm IgM nhân tố gây bệnh thấp khớp và tạo miễn dịch trong huyết thanh và hoạt dịch lỏng ở ổ khớp. 1.4. Sử dụng/ hướng dẫn Penicillamine được sử dụng đầu tiên trong lĩnh vực thuốc thú y là vì nó có tiềm năng trong lĩnh vực này. Nó là một loại thuốc được chọn cho bệnh viêm gan (Copper storage- associated hepatopathies) ở chó, và có thể dẫn đến ngộ độc nếu sử dụng liều điều trị trong một thời gian dài hoặc bị cystine đường tiết niệu (sỏi thận). Mặc dù thuốc có thể có lợi trong việc điều trị bệnh viêm gan mãn tính, nhưng liều cần thiết cho điều trị có hiệu quả có thể quá cao đối với sự chịu đựng của cơ thể. 1.5. Nghiên cứu dược lý Penicillamine được thu hút mọi người sau khi nhà quản lý tuyên bố thuốc đạt tới mức cao nhất trong huyết thanh khoảng một giờ sau khi sử dụng (đối với người). Thuốc truyền qua nhau thai, một số thông tin khác cũng cho thấy về sự phân bổ của nó trong cơ
14 thể. Penicillamine là không kết hợp với kim loại khác hoặc cystine được nghĩ đến trong quá trình trao đổi chất ở gan và các chất bài tiết ở đường niệu cũng như các châát cặn bả (phân). 1.6. Chống chỉ định/ phòng ngừa/ an toàn trong sinh sản Penicillamine chống chỉ định đối với các bệnh nhân mà có tiền sử trong máu có Penicillamine (Penicillamine-related blood dyscrasias). Penicillamine đã có sự kết hợp với sự phát triển thiếu sót ở chuột con với liều khuyến cáo trong 10 lần. Được biết thuốc có thể gây quái thai (teratogenicity). 1.7. Những tác động bất lợi/ tiên đoán Ở chó, hầu hết những tác động bất lợi thường thấy kết hợp penicillamine là sự buồn nôn và ói mửa. Nếu sự nôn mửa là một vấn đề, thì cố gắng làm dịu bằng cách sử dụng một liều thuốc nhỏ hơn liều cơ bản. Mặc dù thức ăn có thể làm giảm tính có lợi của thuốc, nhiều bác sĩ lâm sàng khuyên rằng nên trộn thuốc với thức ăn hoặc cho vào giờ ăn nếu vẫn còn ói,. Mặc dù nghĩ rằng ít khi xảy ra hoặc hiếm khi sốt, lymphadenopathy, phản ứng mẫn cảm đối với da hoặc glomerulonephropathy cũng có khả năng xảy ra. 1.8. Sự tác động qua lại của thuốc Số nhiều các penicillamine thu hút đoạn GI có thể làm giảm bởi việc cho uống cùng với loại thức ăn, làm giảm độ acid hoặc muối kim loại. Việc cấp thuốc penicillamine với hoá chất màu vàng, chất độc tế bào (cytotoxic), hoặc các dạng khác (cyclophosphamide, azathioprine, nhưng không phải là corticosteroids) hoặc phenylbutazone có thể tăng lên nguy hiểm cho chứng đái ra máu (hematologic) hoặc gây phản ứng bất lợi đối với thận. Penicillin có thể là nguyên nhân dẫn đến thiếu hụt pyridoxine ở người, nhưng điều này thì không thấy biểu hiện ở trên chó. 1.9. Liều lượng  Ở chó + Đồng kết hợp với xơ gan hoá (for copper-assosiated hepatopathy) - 125- 500mg PO trong 30 phút trước khi cho ăn. Nếu xảy ra nôn mửa, thì chia liều thường ngày ra vào trong bid-tid. (Cornelius và Djorling 1988). - 10 – 15mg/kg PO bid khi bụng đói. Chỉ có tác động trong liều trình sử dụng dài, không dùng cho ngộ độc cấp tính.(Twedt và Whitney 1989)
15 - Bedlinglon Terriers: ban đầu dùng liều 125mg q12h PO. Nếu có hiện tượng bỏ ăn và nôn mửa là vấn đề quan trọng, bắt đầu dùng liều 125mg mỗi ngày và tăng trên 125 mg bid vài ngày. (Hardy 1989). + Bệnh cystine đường niệu - 15mg/kg PO một ngày hai lần. Nếu buồn nôn và xảy ra nôn mửa, hãy trộn với thức ăn hoặc cho vào giờ ăn. Một vài con chó có thể cần phải tăng liều chầm chậm, mặc dù con vật có thể chịu đựng được với thuốc. (Osborne, Hoppe, O’Brien 1989). - 15mg/kg PO bid với thức ăn (Lage, Polzin và Zenoble 1988). + Bệnh ngộ độc chì Sau khi điều chỉnh chế độ ăn uống với CaEDTA và nếu liệu trình tiếp tục phải để con vật ở trong nhà, có thể cho penicillamine liều 110mg/kg/ngày PO chia ra q6-8h cho 1-2 tuần. Nếu nôn mửa, suy nhược, bỏ ăn xảy ra có thể giảm liều từ 33-55mg/kg/ngày chia ra q6-8h, với liều này sự chịu đựng sẽ tốt hơn. (Mount 1989). Xen kẽ hoặc phụ vào CaEDTA: 30-110mg/kg/ngày chia ra qid với 7 ngày, có thể lập lại sau 7 ngày liều trị kết thúc. Nếu nôn mửa xảy ra, có thể cho dimenhydrinate 2-4mg/kg PO trong 30 phút trước liều penicillamine (Grauer và Hjelle 1988b).  Ở mèo + Đối với ngộ độc chì Sau khi bắt đầu dùng liều với CaEDTA và nếu hàm lượng chì trong máu cao hơn 0,2ppm trong 3-4 tuần điều trị, có thể lập lại CaEDTA hoặc cho penicillamine 125mg q12h PO với 5 ngày. (Reid và Oehme 1989). 1.10. Bộ kiểm tra thông số Máy kiểm tra liệu trị của penicillamine là lý do mà nó được sử dụng, chỉ dẫn nên tham khảo phần liều dùng ở trên cho việc thảo luận về bệnh càng sâu hơn và sự kết hợp trong liều trị. 1.11. Thông tin từ khách hàng Thuốc này tốt nhất nên sử dụng vào lúc đói, ít nhất 30 trước khi cho ăn. Nếu con vật có vấn đề như nôn mửa hoặc buồn nôn, thì có 3 phương thuốc được gợi ý như sau: 1) cho liều giống nhau mỗi ngày, nhưng chia nhỏ riêng lẻ từng liều và cho nhanh. 2) Tạm thời giảm liều hàng ngày xuống và tăng lên dần dần đến liều chuẩn. 3) Cho liều dạng bột (sẽ có thể giảm nhiều sự hấp thu của thuốc).
16 2. PENICILLIN (Những thông tin chung) Sau đây là công thức của penicillin là vòng (-lactam (Beta-lactam ring structure for penicillin. The beta-lactam ring is shown in red) 2.1. Tính chất dược lý Penicillamine thường sử dụng để diệt khuẩn do mắc bệnh bởi vi khuẩn gây ra và hoạt động ngăn chặn peptide nhờn (mucopeptide) ở thành tế bào kết quả là bị khuyết tật và màng thấm lọc không ổn định spheroplast. Thực chất cơ chế của sự ảnh hưởng này không được xác định rõ ràng, nhưng kháng sinh ? –lactam đã xuất hiện là kết lại với một vài enzym (carboxypeptidases, transpeptidases, endopeptidases) trong màng tế bào huyết tương của vi khuẩn mà bị thu hút bởi sự tổng hợp của thành tế bào. Sự khác nhau về mối quan hệ mà kháng sinh ? –lactam khác nhau nhiều thứ về các enzym này (được biết như là penicillamine –binding protein; PBFs) để giúp cho việc giải thích về sự khác nhau trong phổ hoạt động của thuốc mà không giải thích được sự ảnh hưởng của ? –lactam. Giống như các kháng sinh ? –lactam khác, penicillins thường được quan tâm nhiều hơn về tác dụng hoạt động chống lại sự phát triển của vi khuẩn. Về tác dụng lâm sàng của penicillins bào gồm một vài loài riêng biệt hoà lẫn với nhiều phổ hoạt động khác nhau. Ngoài tự nhiên penicillins được gọi là penicillins G và V, các men penicillinase đề kháng với penicillins bào gồm cloxacillin, dicloxacillin, oxacillins, nafcillin, hetacillin và bacampicillin; penicillins phổ mở rộng bao gồm ampicillin, amoxicillin, cycclacillin, ticarrcillin, piperacillin, azlocillin và mezlocillin; và penicillins thống trị bao gồm amoxicillin,-potassium clavulanate, ampicillin-sulbactam, và ticarcillin- potassium clavulanate. Penicillins tự nhiên (G và K) phổ hoạt động giống nhau, nhưng penicillins G là ít hoạt động hơn trong phòng thí nghiệm có trọng lượng cơ bản chống lại nhiều loại vi sinh vật. Phân loại penicillins trong phòng thí nghiệm về hoạt động chống lại nhiều loại xuắn khuẩn, vi khuẩn Gr- và Gr+ vi sinh vật ưa khí, cầu khuẩn, nhưng men penicillnase không
17 sản xuất ra dòng. Chúng hoạt động chống lại các vi sinh vật ưa khí và kỵ khí Gr+, trực khuẩn hình que như Bacillus anthracis, Clostridium sp (not C.difficile), Fusobacterium và Acitinimycis. Penicillins tự nhiên thông thường không hoạt động chống lại vi khuẩn Gr-, sinh vật ưa khí và kỵ khí Gr+, trực khuẩn hình que và tất cả Rickttsi, mycobacteria, nấm, Mycoplasma và virus. Men penicillnase chống lại penicillins có phổ hoạt động hẹp hơn penicillins tự nhiên. Khả năng kháng khuẩn của chúng có hiệu quả được tập trung trực tiếp chống lại dòng sản xuất men penicillnase của cầu khuẩn Gr+, đặc biệt là loài Staphylococcal và thỉnh thoảng loại thuốc này được gọi là penicillins kháng- staphylococcal. Một vài tài liệu nói về dòng Staphylococcal rằng nó đề kháng với thuốc (được gọi là đề kháng với methicillin Staph), nhưng dòng này chưa phải là vấn đề chính trong thú y. Trong khi các loại penicillins này có hoạt động chống lại vài vi khuẩn Gr+, Gr- ưa khí và kỵ khí khác, các kháng sinh khác là thường được chọn hơn. Sự đề kháng của men penicillnase đối với penicillins là không hoạt động chống lại Rickttsi, mycobacteria, nấm, Mycoplasma và virus. Các aminopenicilln được gọi phổ rộng (broad-spectrum) hoặc ampicillin penicillins, làm tằng hoạt động chống lại nhiều dòng vi sinh vật ưa khi Gr- không được bào bọc như là penicillins tự nhiên hoặc men penicillnase kháng lại penicillùn, bao gồm một vài dòng của E.coli, Klebsillea, và Haemophilus. Giống như penicillins tự nhiên chúng có thể không hoạt động bởi men ? –lactamase do vi khuẩn sảûn xuất ra (e.g Staph aureus). Mặc dù không hoạt động như penicillins tự nhiên, nhung chúng có khả năng hoạt động chống lại nhiều vi khuẩn kỵ khí bao gồm sinh vật Clostridial. Sinh vật này thường không dễ mắc gồm Pseudomonas aeruginosa, Serratia. Indole- positive Proteus (Proteus mirabilis là có thể được). Enterobacter, Citrobacter, và Acinetobacter. Aminopenicillins cũng là không có hoạt động chống lại Rickettsi, mycobacteria, nấm, Mycoplasma và virus. Các penicillins phổ rộng, thỉnh thoảng được gọi là giả kháng (anti- pseudomonal) penicillins bao gồm có ? –carboxypenicillins (carboxypenicillins và ticarrcillin) và acylaminopenicillins (piperacillin, azlocillin và mezlocillin). Những tác nhân này cũng giống như phổ hoạt động của aminopenicillins nhưng thêm vào đó là hoạt động chống lại
18 vài loại vi khuẩn Gr- thuộc họ Enterbacteriaceae, bao gồm nhiều dòng Pseudomonas aeruginosa. Giống như aminopenicillins tác nhân này có thể bị bất hoạt bởi ? –lactamase. Mặc dù ? –lactamase làm bất hoạt penicillins, kali clavulanate và sulbactam đã phát triển đến bất hoạt enzym này, như vậy phổ của penicillins khá rộng. Khi sử dụng với một penicillins sự phối hợp này thường có tác dụng chống lại nhiều dòng sản sinh ra men ? – lactamase khác E.coli, Pasturella spp, Staphylococcus spp, Klebiella, và Protues. ? – lactamase loại I này thường kết hợp với E.coli, Enterobacter và Pseudomonas thường không bị ức chế bởi acid clavulanic. 2.2. Sử dụng/ hướng dẫn Penicillins đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các loại bệnh nhiễm trùng. FDA- (hướng dẫn đã được chuẩn y), việc sử dụng dựa vào sự hướng dẫn riêng biệt đối với từng loại thuốc riêng biệt. 2.3. Dược động học Đặc tính hấp thụ của penicillins là phụ thuộc sự phân loại của nó. Penicillins G là chỉ có hiệu lực đối với penicillins mà về bản chất nó ảnh hưởng bởi pH của dạ dày và có thể bị bất hoạt khi pH
19 đối với những bệnh nhân đã có mẫn cảm đối với các kháng sinh β-lactam (e.g cephalosprins, cefamycins, carbapenems). Không có một nhà cung cấp nào có thể nói kháng sinh gây nên nhiễm trùng huyết, shock, hoặc gây chết đối với bệnh nhân, cũng như sự hấp thụ của các dược phẩm từ khoảng GI có thể làm chậm trể tính nghiêm trọng hoặc được giảm bớt. Penicillins được phát hiện có truyền qua nhau thai và để an toàn cho việc sử dụng chúng, trong suốt thời gian mang thai tuyệt đối không được sử dụng và cũng không được đối với người có tiểu sử bị sinh con quái thai là có vấn đề kết hợp với thuốc. Tuy nhiên việc sử dụng chỉ khi khả năng có lợi trong tăng trọng và phải chịu sự nguy hiểm. Chắc chắn các loài như: rắn, chim, rùa, heo và sóc đã có nhạy cảm gián tiếp đối với penicillins G. 2.5. Những tác động bất lợi/ tiên đoán Tác động bất lợi của penicillins thường không nghiêm trọng và thường xảy ra với tần số thấp. Phản ứng mẫn cảm đối với thuốc không liên quan đến liều, có thể xảy ra với tác nhân này và có thể rõ ràng như chứng phát ban, sốt, eosinopphilia, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, leukopenia, anemias, lymphadeopathy. Ở người, ước tính trên 15% các bệnh nhân nhạy cảm với cephalosporins cũng sẽ nhạy cảm với penicillins. Tỷ lệ mắc phải qua phản ứng đối với bệnh nhân thú y thì chưa được biết. Khi cho thuốc vào đường miệng, penicillins có thể là nguyên nhân gây tác dụng GI (gây biếng ăn, nôn mửa, tiêu chảy). Bởi vì penicillins cũng có thể làm biến đổi hệ vi sinh vật đường ruột, kháng sinh kết hợp với sự tiêu chảy có thể xảy ra, nó tốt cho việc lựa chọn sự kháng khuẩn được lưu trử trong kết tràng của động vật (superinfection). Với liều cao sử dụng trong một thời gian kéo dài bị kết hợp với oxy hoá thần kinh (neurotoxicity) (eg. Mất sự điều hoà ở trên chó). Mặc dù penicillins xem như chứng ngộ độc gan, điều này đã chứng minh về các enzym ở gan. Các ảnh hưởng khác ở chó bao gồm, chứng loạn nhịp tim, chứng khó tiêu, và chứng edema. Một vài penicillins (ticarcillin, carbenicillin, azlocillin, mezlocillin, piperacillin và nafcillin) là có dính líu trong nguyên nhân gây ra vấn đề chảy máu cam ở người. Những loại thuốc này hiếm khi sử dụng chung cho tất cả các loài động vật trong giai đoạn hiện nay và sự phân nhánh này trong thú y thì ảnh hưởng chưa được rõ. 2.6. Sự quá liều/ ngộ độc cấp tính
20 Penicillins sử dụng quá liều không giống như nguyên nhân có tính chất quan trọng khác hơn sự đau đớn của GI, nhưng ảnh hưởng khác là có thấy ở phần những tác động bất lợi. Ở người liều rất cao của parenteral penicillins, đặc biệt là đối với bệnh nhân bị bệnh về thận, có sự ảnh hưởng CNS gây ra. 2.7. Sự tương tác thuốc Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm được giải thích rằng penicillins có thể có nguồn gốc chung hoặc cộng hợp chống lại vi khuẩn khi dùng với aminoglycosides hoặc cephalosporins. Sử dụng kháng sinh diệt khuẩn (e.g., chloramphenicol, erythromycin, tetracyclines) với penicillins nói chung là chưa được khuyến cáo, đặc biệt trong nhiễm trùng cấp tính nơi mà các vi sinh vật sinh sôi nảy nở một cách nhanh chóng vì vậy penicillins có khuynh hướng hoạt động tốt hơn trong sự phát triển của vi khuẩn. Sự tập trung thấp, chắc chắn penicillins (e.g. ampicilllin, oxacillin hoặc nafcillin) có thể kháng khuẩn tốt khi dùng với rifampin, nhưng dĩ nhiên đó là sự đối kháng khi penicillins hiện diện với mức độ tập trung cao. Penicilline kết hợp với các chất sau:  Acebutolol, Atenolol, Alprenolol, Betaxolol, Bubranolol, Butofilidol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Sotalol, Timolol: tăng nguy cơ bị choáng phản vệ  Amidopyrin, Aspirin, Dipyron, Indometacin, mefenamide acid, paracetamol, phenylbutazol, sulfinpyrazon, thuốc hạ nhiệt, chất acid hóa nước tiểu: tăng hiệu lực penicilline.  Aminoglycoside: mất hoạt tính nếu tạo hợp chất với penicilline  Chloramphenicol, erythromycine, tetracycline: giảm hiệu lực penicilline  Chloromazine, heparin, lincomycin, metaraminol, phenothiazin, proclorperazine: không kết hợp  Colestipol, magaldrat, nhôm hydroxyde, neomycin (uống), thuốc kháng acid: giảm hấp thu penicilline.  Corticosteroid: kết hợp lâu dài với penicilline tăng nguy cơ bội nhiễm.  Clavulanic acid, imipenem, sulbactam: bảo vệ penicilline kháng betalactamase.  Gentamycin, kanamycin sẽ mất khả năng kháng khuẩn nếu kết hợp với penicilline.