intTypePromotion=1
ADSENSE

Hen phế quản và thuốc lá

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:14

16
lượt xem
0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài tổng quan này nhằm tóm tắt các dữ liệu đã được xuất bản về mối liên quan giữa việc hút thuốc lá chủ động và hen, các giả thuyết về cơ chế sinh học có thể giải thích những mối liên quan trên và các thuốc có tiềm năng cho điều trị bệnh nhân hít thuốc lá bị hen phế quản.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Hen phế quản và thuốc lá

  1. Dịch: HEN PHẾ QUẢN VÀ THUỐC LÁ N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004; 24: 822–833 ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn: dịch Tóm tắt: Hầu hết các nước đã phát triển có khoảng 25% người trưởng thành bị hen phế quản đang hút thuốc lá. Sự tương tác giữa hen và việc hút thuốc lá chủ động gây ra nhiều triệu chứng nặng nề, làm chức năng phổi xấu đi và đáp ứng ngắn hạn của điều trị bằng corticoid bị giảm sút. Hút thuốc lá có thể làm biến đổi hiện tượng viêm có liên quan đến hen phế quản mặc dù đến nay chưa có nhiều các dữ liệu được công bố về giải phẫu bệnh đường thở ở người hút thuốc bị hen. Đến nay, có các bằng chứng cho thấy sự kết hợp cả sự tăng lên hay giảm với đáp ứng viêm ở bệnh nhân hen hút thuốc lá so với bệnh hen nhưng không hút thuốc lá. Các cơ chế của việc kháng corticoid ở những bệnh nhân hen hút thuốc lá chưa được giải thích nhưng nó có thể là hậu quả do sự thay đổi của các kiểu hình tế bào viêm ở đường thở (ví dụ. tăng bạch cầu đa nhân trung tính hay giảm bạch cầu ái toan), thay đổi tỉ số của các thụ thể corticoid GR α và β (ví dụ, bộc lộ quá mức các thụ thế GR β và giảm hoạt hóa các yếu tố sao chép các chất tiền viêm (ví dụ yếu tố nhân -kB) hay giảm hoạt động với histone deacetylase. Tóm lại, cần thực hiện tất cả những nỗ lực nhằm khuyến khích bệnh nhân hen cai thuốc lá, mặc dù tác động của việc cai thuốc lá dựa trên tác động bất lợi của khói thuốc trong kiểm soát hen, đáp ứng điều trị với corticoid và giải phẫu bệnh đường thở đến nay vẫn chưa được hiểu biết một cách trọn vẹn. Các phương pháp điều trị thay thế hay hỗ trợ với corticoid hít là cần thiết cho bệnh nhân hen mà không thể cai được thuốc lá. Vào giữa thế kỷ thứ XVI, Sir Walter Raleigh và gia tăng các đợt cấp (2-5). Gần đây hơn nữa, các đã đưa thuốc lá về Vương quốc Anh, sau đó việc tương tác quan trọng giữa việc hút thuốc lá chủ hút thuốc được khuyến cáo trong điều trị nhiều động và hen đã được xác định, như tác động lên bệnh lý, bao gồm cả bệnh lý hô hấp. Việc hút cả lá bệnh tật, đáp ứng điều trị bằng corticoid và trên và rễ của cây Datura (cà độc dược), vốn chứa các cơ chế bệnh sinh (hình 1) (6). Bài tổng quan này thành phần kháng cholinergic, lần đầu tiên được nhằm tóm tắt các dữ liệu đã được xuất bản về mối áp dụng trong điều trị hen vào thế kỷ XVII (1). liên quan giữa việc hút thuốc lá chủ động và hen, Việc điều trị bằng phương pháp hút cho bệnh hen các giả thuyết về cơ chế sinh học có thể giải thích tiếp tục phổ biến đến khi có mặt của adrenaline những mối liên quan trên và các thuốc có tiềm và những năm 1930. Trong suốt nửa thế kỷ sau năng cho điều trị bệnh nhân hít thuốc lá bị hen của thế kỷ XX, ngày càng có các ghi nhận về tác phế quản. hại của khói thuốc lá trong môi trường trên trẻ Tần suất của việc hút thuốc lá: em và người lớn hút thuốc lá, các tác dụng có hại này được ghi nhận trên sự tiến triển của bệnh hen Tổ chức Y tế Thế giới ước tính trên thế giới 75 Hô hấp số 16/2018
  2. Dịch có khoảng 1,25 tỉ người hút, 2/3 trong số đó Sự tiến triển của bệnh hen ở người hút thuốc sống tại các nước đang phát triển. Ở nhiều nước lá: đã phát triển có ít nhất 1 trong 4 người trưởng Mối liên quan giữa hút thuốc lá chủ động và tiến thành hút thuốc. Tần suất hút thuốc lá của nam triển của hen phế quản đươc ghi nhận trong một giới ở Mỹ là 26% và Vương quốc Anh là 27%, số nghiên cứu (16-19), nhưng không được thấy trong với nữ là 21% ở Mỹ và 25% ở Vương quốc Anh tất cả các nghiên cứu khác (20,21). Ở những thiếu (7,8) . Tỉ lệ người hút thuốc lá khác nhau giữa các niên không triệu chứng, tiến triển của triệu chứng nước ở Châu Âu, ví dụ ở Đức là 38%, Pháp là giống hen qua 6 năm nghiên cứu liên quan độc lập 30% Ý 29% và Thụy Điển 18%. Tần suất hút với việc hút thuốc lá chủ động (tỉ số chênh (OR) thuốc lá cao hơn ở các nước có thu nhập thấp và (95% khoảng tin cậy) (OR=2.1, 95%C1:2–3.8)), trong số những người trưởng thành trẻ tuổi, đặc cũng như cơ địa và tăng tính nhạy cảm của phế biệt là phụ nữ (8). Tỉ lệ hút thuốc nói chung cao quản với methacholine (17). Trong một nghiên cứu hơn nhiều ở các nước chưa phát triển. Những hồi cứu với nhóm dân cư lấy ngẫu nhiên với số người đã từng hút thuốc có tỉ lệ 27% nam giới lượng là 15,813 người trưởng thành đã được tầm và 21% nữ giới trong dân sư tại Vương quốc soát qua bản câu hỏi khảo sát về hô hấp, số người Anh (8). hút thuốc có tỉ lệ về tần suất bệnh mới mắc cao, tỉ Các thông tin về tỉ lệ hút thuốc lá ở bệnh số chênh (95% CI) là 1.6 (95% CI=1.1–2.2) so với nhân hen trưởng thành, nhưng việc hút thuốc lá người không hút thuốc lá xét về sự khởi phát hen chủ động là phổ biến, với tần suất tương tự với ở người lớn trong nhóm nữ giới nhưng không thấy cộng đồng dân số chung. Tỉ lệ hút thuốc hiện trong nhóm là nam giới (19). Nghiên cứu cho thấy hành ở những bệnh nhân hen ở Mỹ và Vương hút thuốc lá có liên quan rõ nét với việc khởi phát quốc Anh thay đổi từ 17–35% (9-15). Tại Mỹ, các bệnh hen trong nhóm người không thuộc nhóm bệnh nhân hen trưởng thành phải nhập viện tại cơ địa (OR=5.7 (95% CI: 1.7–19.2)) (16), và thuốc khoa cấp cứu có tỉ lệ hút thuốc đặc biệt cao (12). lá là yếu tố nguy cơ với bệnh hen ở nhóm người Thêm vào số lượng bệnh nhân hen trưởng thành trưởng thành lớn tuổi hơn (OR=4.8 (95% CI: 2.3– đã từng hút thuốc, tần suất thay đổi từ 22–43% 10.1)) (18). Tính đa hình về gien của thụ thể β2- (9,10) . Do đó, ở hầu hết các nước đã phát triển có adrenergic, kiểu gien arginine-14, làm cho nguy ít nhất phân nửa dân số bệnh nhân hen trưởng cơ hen tăng lên (OR=7.8 , 95% CI: 2.07–29.5) ở thành có thể đang hút thuốc hay đã từng hút những người từng hút thuốc so với người chưa bao thuốc. giờ hút thuốc có đồng hợp tử glycine-16 (22). Hình 1. Tương tác giữa hen và hút thuốc lá. 76 Hô hấp số 16/2018
  3. Dịch Sự khác biệt về kiểu hình hen có thể có liên là yếu tố nguy cơ cho hen suýt tử vong hay hen quan đến từ thời điểm ban đầu hút thuốc lá (23). gây tử vong (13, 32-34) . Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong qua Trong một nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ liên 6 năm ở những người hút thuốc cao hơn những quan đến hen và thời điểm khởi đầu của hút thuốc người không hút thuốc tiếp sau các cơn kịch lá, hen phế quản hình thành trước khi bắt đầu hút phát làm bệnh nhân suýt tử vong, với tỉ số chênh có liên quan đến cơ địa, trong khi hen tiến triển đã được điều chỉnh theo tuổi OR: 3.6; 95% CI: sau khi bắt đầu hút thuốc lá có liên quan đến thể 2–6.2 (35). tích khí khi thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) Sự sụt giảm chức năng phổi thấp hơn (23). Hút thuốc lá và bệnh hen đồng thời làm chức năng Đặc điểm lâm sàng: phổi suy giảm nhanh hơn nếu so với một yếu tố Tầm soát hen và mức độ nặng đơn độc (15,36). Nghiên cứu Copenhagen City Heart về việc đo lường FEV1 qua một thời gian kéo dài Cả mức độ bệnh tật và tử vong từ bệnh hen đều trên 15 năm đã cho thấy sự suy giảm quân bình tăng ở những người hút thuốc so với người không về FEV1 ở những bệnh nhân hen hút thuốc lá hơn bao giờ hút thuốc. Bệnh nhân hen hút thuốc có là không hút thuốc (36). Sự sụt giảm quân bình cho các triệu chứng hen nặng hơn [9, 10], có nhu cầu mỗi năm của FEV1 ở bệnh nhân hen nam giới có sử dụng thuốc cắt cơn cao hơn (24) và chỉ số sức độ tuổi từ 40–59 là 33 mL ở với bệnh nhân không khỏe chung kém hơn nếu so với người không bao hút thuốc (n=36) và 58 mL ở những người hút giờ hút thuốc lá (11,24). Hút một điếu thuốc lá có thể thuốc (n=150; p< 0.001) (36). Sự tồn tại của việc gây cơn co thắt phế quản cấp, mặc dù khói thuốc tăng tiết nhầy mạn tính và việc hút thuốc lá có lá không tác động như một chất kích ứng cấp tính liên quan đến sự sụt giảm FEV1 (36). Một nghiên với tất cả các bệnh nhân (25). Chỉ số FEV1 ban đầu cứu trên 4,000 người có độ tuổi từ 18–30, được có liên quan trực tiếp đến đáp ứng tức thì với việc theo dõi trên 10 năm có đo hô hấp ký hàng loạt hít vào khói thuốc lá (26), điều này gợi ý rằng bệnh cho thấy sự sụt giảm của FEV1 là 8.5% ở những nhân hen hút thuốc lá với chức năng phổi kém hơn người chưa bao giờ hút thuốc lá và không bị hen có thể có sự nhạy cảm đặc biệt với tác động cấp (n=2,393), 10.1% ở những người không hút thuốc tính của khói thuốc lá. Những người hút thuốc lá lá nhưng bị hen (n=437) và 11.1% ở những người nếu so với người không hút thuốc lá bị hen cơ địa vừa hút thuốc lá lại bị hen (n=514). Bệnh hen và có đáp ứng kém hơn khi hít adenosine, điều này hút thuốc lá ≥15 điếu-ngày có tác dụng đồng vận có thể hướng đến sự khác biệt trong viêm đường lên sự suy giảm chức năng phổi, làm cho FEV1 thở (27). giảm 17.8% qua 10 năm (15). Việc nhập khoa Cấp cứu là hậu quả của Đáp ứng điều trị với corticoid đợt cấp hen phế quản xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân hút thuốc lá nhiều bị hen ở Các tài liệu hướng dẫn quốc tế về quản lý bệnh những ngày mà nồng độ ozone trong không khí hen nhấn mạnh đến corticoid hít là điều trị kháng ô nhiễm tăng cao (28). Tỉ lệ hút thuốc hiện hành viêm hiệu quả nhất với hen mạn tính (37). Chứng không khác biệt ở những bệnh nhân có các đợt cứ cho khuyến cáo này dựa trên các nghiên cứu cấp hen phế quản nặng vào khoa cấp cứu, trong lâm sàng được thực hiện rộng rãi trên những bệnh nhóm có triệu chứng biểu hiện trong 3 giờ hay nhân hen chưa bao giờ hút thuốc hay đã ngừng khởi phát chậm hơn (29). Tỉ lệ nhập bệnh viện hay hút. Nhiều nghiên cứu gợi ý hiệu quả của corticoid tại các trung tâm y tế của bệnh hen tăng ở những bị giảm đi ở bệnh nhân hen nhưng đang hút thuốc người hút thuốc lá (11,30), tuy có thể không xảy ra lá (38-41) , mặc dù kết luận này không được củng cố với những bệnh nhân trưởng thành trẻ tuổi (31). Có từ nghiên cứu khác (42). Năm 1993, KERSTJENS bằng chứng trái ngược với việc đang hút thuốc và cs. (38) báo cáo kết quả của nghiên cứu lâm sàng 77 Hô hấp số 16/2018
  4. Dịch đối chứng ngẫu nhiên ở bệnh nhân bị tắc nghẽn hen trưởng thành chưa điều trị, trong số đó có đường thở có mức độ từ nhẹ đến trung bình nặng khoảng phân nửa đang hút thuốc lá (42). (hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) với mục đích thiết kế nhằm xác định các yếu tố tiên lượng cho đáp ứng điều trị bằng corticoid hít. Tiền sử đang hút thuốc lá dự đoán sự suy giảm FEV1 đáp ứng với beclomethasone hít có liều 800 µg mỗi ngày vào thời điểm 3 tháng là 382 mL so với bệnh nhân không hút thuốc lá. Tuy nhiên, không có sự rõ ràng nếu bệnh nhân hen hút thuốc, bệnh nhân COPD hay cả hai nhóm đó kháng với corticoid hít. Phân tích post-hoc của một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên thiết kế để nghiên cứu Hình 2. Lưu lượng đỉnh trung bình (CI 95%) thay đổi (PEF l/ mn) ở bệnh nhân không hút thuốc lá và hút thuốc lá bị hen sau các dụng kéo dài của budesonide hít (400 µg mỗi khi điều trị với placebo hít (h) hoặc fluticasone propionate (u; ngày hay 1,600 µg mỗi ngày) hoặc theophylline 1,000 µg/day1). #: p=0.016, cao hơn nhóm không hút thuốc (600 mg mỗi ngày) trên các chất chỉ điểm viêm sau placebo; ***: p=0.001, cao hơn ở người hút thuốc sau khi trong máu và chức năng phổi cho thấy hiệu quả dùng fluticasone. Thông tin với sự cho phép (40). của budesonide hít hiện diện ở bệnh nhân hen Việc hít fluticasone làm giảm hình ảnh của không hút thuốc nhưng không thấy ở bệnh nhân PC20 trung bình của methacholine khi so với hen có hút thuốc (39). Không có sự cải thiện nào về placebo (1.9 lần PC20). Nhiều phân tích hồi quy chức năng phổi hay chất chỉ điểm là bạch cầu ái tuyến tính cho thấy việc đang hút thuốc lá không toan ở bệnh nhân hút thuốc, ngay cả sau khi đã sử ảnh hưởng đến tầm quan trọng của tác dụng dụng budesonide liều cao được 9 tháng. fluticasone hít trên PC20 với methacholine. Hiệu quả của việc điều trị bằng fluticasone Hiệu quả của việc điều trị bằng corticoid uống propionate hít (1,000 µg mỗi ngày) hoặc placebo ngắn hạn bị suy giảm ở bệnh nhân hen mạn tính đươc nghiên cứu trong 3 tuần bằng phương pháp có hút thuốc lá (41). Một nghiên cứu lâm sàng đối lâm sàng ngẫu nhiên chéo và đối chứng với chứng ngẫu nhiên chéo đã nghiên cứu về hiệu quả placebo cho bệnh nhân hen trưởng thành không của prednisolone 40 mg mỗi ngày hoặc placebo dùng corticoid (40). Tất cả những bệnh nhân tham trong 2 tuần trên bệnh nhân hen đang hút thuốc, gia bị hen kèm bằng chứng của tăng tính nhạy đã ngừng hút và chưa bao giờ hút. Tất cả những cảm của phế quản. Những người không hút thuốc bệnh nhân này có triệu chứng lâm sàng của hen lá có sự cải thiện có ý nghĩa trên giá trị trung bình kèm bằng chứng của sự hồi phục của FEV1 sau lưu lượng đỉnh vào buổi sáng (PEF, hình. 2), giá khi dùng salbutamol hít ≥ 15% và giá trị trung trị trung bình của FEV1 và hình ảnh về nồng độ bình của FEV1 dự đoán sau nghiệm pháp giãn phế trung bình của methacholine gây sụt giảm 20% quản >80%. Nhóm dùng prednisolone uống cải giá trị FEV1 (PC20), và sự giảm một cách có ý thiện đáng kể so với nhóm placebo trên các chỉ số nghĩa về bạch cầu ái toan trong đàm sau khi sử FEV1, PEF buổi sáng và chỉ số kiểm soát hen trên dụng fluticasone khi so với nhóm placebo. Những bệnh nhân hen không bao giờ hút thuốc lá, nhưng kết quả đo lường này cho thấy ở bệnh nhân hen với nhóm hen hút thuốc lá không có sự thay đổi hút thuốc lá không có sự thay đổi có ý nghĩa. Một (hình 3). Tình trạng đang hút thuốc lá là yếu tố dự nghiên cứu với nhóm ngẫu nhiên dùng fluticasone đoán cho việc suy giảm đáp ứng với việc điều trị propionate hít (2,000 µg mỗi ngày) hoặc placebo bằng corticoid hít hay uống, qua sự đánh giá về trong 6 tuần nhằm xem xét hiệu quả của đáp ứng việc cải thiện trên FEV1 nhưng không có sự thay đường thở với methacholine trên 52 bệnh nhân đổi trên PC20 hay chất lượng cuộc sống của bệnh 78 Hô hấp số 16/2018
  5. Dịch hen ở những bệnh nhân hen nhẹ nhưng không ổn Chẩn đoán định (43). Thú vị là ở bệnh nhân COPD, việc đang Hút thuốc lá là yếu tố quan trọng trong việc làm hút thuốc lá là yếu tố mạnh nhất liên quan đến sự cho bệnh COPD tiến triển. Ở những bệnh nhân hen sụt giảm thay đổi FEV1 sau khi dùng prednisolone hút thuốc lá trong những nghiên cứu này có nhiều (44) . Khi xem xét toàn thể, các kết quả của những đặc điểm lâm sàng khác biệt với COPD (40,41), họ nghiên cứu lâm sàng này gợi ý rằng những người trẻ hơn những người có triệu chứng điển hình liên hút thuốc lá nhưng bị hen có thể kháng lại với tác quan đến COPD (40,41) và có bệnh sử bị hen lâu ngày. dụng có lợi trong điều trị của corticoid. Có nhiều Hơn nữa, những bệnh nhân có các bằng chứng về yếu tố lâm sàng có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với tăng tính phản ứng phế quản với methacholine (40) corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc. Đó là: hay hồi phục sau khi sử dụng salbutamol ≥15% (41). Hình 3. Khác biệt về trung bình (95% CI) sau placebo($) và sau prednisolone (#) ở người hút thuốc bị hen, đã từng hút thuốc bị hen và không bao giờ hút thuốc lá bị hen a) thay đổi trên thể tích khí thở ra gắng sức trong giây đầu tiên FEV1 và b) bảng điểm kiểm soát hen. Sựu giảm về số điểm nói lên việc kiểm soát hen được cải thiện . #: p=0.605; }: p=0.386; z: p=0.019; §: p=0.865; ƒ: p=0.108; ##: p=0.04. được phép sử dụng thông tin từ (41). Khoảng thời gian sử dụng corticoid hít Mức độ hút thuốc Vẫn cần xác định rõ khoảng thời gian điều trị có Nghiên cứu trước đó về kháng thuốc với corticoid ảnh hưởng đáp ứng với corticoid hít hay không. hút ở người hút thuốc lá bị hen đã chọn những Trong cả hai nghiên cứu lâm sàng đối chứng người có tiền sử hút thuốc lá khá nhiều ≥ 10 gói- ngẫu nhiên ngắn hạn của CHALMERS và cộng năm (40,41,45). Vẫn chưa biết liệu sự đáp ứng với sự (40) về việc cho bệnh nhân hít fluticasone trong corticoid cũng giảm nếu như lượng thuốc lá bệnh 3 tuần và nghiên cứu có thời gian lâu hơn của nhân hút ít hơn thế. Trong một nghiên cứu đã ghi PEDERSEN và cộng sự (39) trong đó bệnh nhân nhận việc bệnh nhân đang hút thuốc không ảnh hít budesonide trong thời gian 9 tháng đã cho hưởng đến mức độ tác động của fluticasone trên thấy có sự kháng corticoid ở những người hút PC20 với methacholine (42), bệnh nhân hen hút thuốc lá. Những nghiên cứu này lấy các triệu thuốc ít nhất 5 điếu mỗi ngày, tuy nhiên các thông chứng lâm sàng và chức năng phổi để đánh giá tin chi tiết hơn về mức độ hút thuốc vẫn không đáp ứng của thuốc trong điều trị, có thể việc sử được ghi nhận. Vì thế, cần xác định có hay không dụng corticoid hít trong thời gian lâu dài mang sự kháng corticoid xảy ra những người có tiền sử lợi ích cho các tiêu chí lâm sàng khác bao gồm hút thuốc trung bình đến nhiều hay đó chỉ là đặc tỉ lệ đợt cấp. điểm của tất cả bệnh nhân hen hút thuốc. 79 Hô hấp số 16/2018
  6. Dịch Thời gian của bệnh hen tiên đoán khoảng thời gian lâu hơn đến khi cai thuốc gồm trình độ học thức thấp, mức độ hút Không biết rõ liệu những người hút thuốc lá mắc thuốc nhiều hơn, thời gian bắt đầu hút thuốc sớm bệnh hen trong thời gian gần đây thì có kháng và hen phát triển trễ thời niên thiếu (53). Ở cộng corticoid không. đồng dân số chung, việc can thiệp cho cai thuốc Cơ chế của theophylline ở người hút thuốc lá bằng những lời khuyên một cách ngắn gọn khi Việc hút thuốc lá làm tăng thanh thảy thuốc do có cơ hội, những hỗ trợ về hành vi, điều trị bằng sự cảm ứng của nhiều enzyme chuyển hóa (46). nicotin thay thế và bupropion đều có hiệu quả tốt, Cytochrome P450-1A2 chịu trách nhiệm trong mặc dù tỉ lệ những người hút thuốc bỏ thuốc hằng chuyển hóa theophylline, và sự thanh thảy tăng năm thấp (54). Những can thiệp này đã không được lên 60–100% ở những người hút thuốc so với nghiên cứu một cách đặc hiệu ở trong cộng đồng người không hút thuốc. Chỉ sau 1 tuần cai thuốc bệnh hen, tuy hiệu quả của chúng có thể tương là việc thanh thảy theophylline giảm đến 35%. tự khi áp dụng cho cộng đồng dân số chung của những người đang hút thuốc lá. Giáo dục bệnh nhân và tự quản lý hen Việc cai thuốc lá ở những người không bị hen Những người đang hút thuốc có thể ít áp dụng làm giảm các triệu chứng hô hấp như ho hay khạc các biện pháp phù hợp trong việc quản lý cả hen đàm cũng như giảm về tần suất của nhiễm trùng cấp và mạn (47,48). Một nghiên cứu về bệnh nhân hô hấp (55,56). Chức năng phổi cải thiện ≤5%, và có biểu hiện hen cấp đến khoa cấp cứu ở Mỹ cho tốc độ suy giảm của chức năng phổi trở về tương thấy việc đang hút thuốc lá là yếu tố tiên đoán về tự như tốc độ ở người không bao giờ hút thuốc sự thiếu hiểu biết về bệnh hen và kỹ năng tự quản (57) . Việc cai thuốc lá có thể tạo ra các lợi ích lâm lý bệnh (48). Một nghiên cứu dựa trên cộng đồng sàng cho bệnh nhân hen hút thuốc, mặc dù các ở Vương quốc Anh cho thấy những người hút dữ liệu còn hạn chế. Một nghiên cứu cắt ngang thuốc bị hen mạn tính có thể sử dụng corticoid hít ở 27 bệnh nhân đang hút thuốc và 27 người đã hay lưu lượng đỉnh kế thấp hơn người không hút ngừng thuốc cho thấy nhóm sau bị ho mạn tính và thuốc cũng như thay đổi điều trị khi có đợt kịch khạc đàm ít hơn (25); tuy nhiên, trong một nghiên phát (47). Những người hút thuốc bị hen ít tham cứu khác, bảng điểm triệu chứng hen tương tự gia các chương trình giáo dục về bệnh hen hơn (49- giữa nhóm ít bệnh nhân hen đang hút và nhóm đã 51) . Trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân bỏ hút thuốc lá (41). Một nghiên cứu trên 59 bệnh ngoại trú gồm có 125 người lớn bị hen, chỉ có 4% nhân người lớn bị hen và ngừng thuốc cho thấy số người bệnh nhân hút thuốc hoàn thành chương 18 (30.5%) than phiền về các triệu chứng xấu hơn trình giáo dục hen phế quản so với 31% người đã (58) . FENNERTY và cs (59) báo cáo 2 trong số 14 từng hút và 65% không bao giờ hút (49). bệnh nhân hen than phiền về các triệu chứng có Cai thuốc lá nhiều hơn trong 24 giờ cai thuốc, nhưng 4 trong Tác động có hại của việc hút thuốc chủ động ở số 7 có ít triệu chứng hơn sau 1 tuần bỏ thuốc. Tác bệnh nhân hen làm tăng lên nhu cầu cai thuốc lá, động của việc hút thuốc lên đáp ứng với corticoid có thể phục hồi một phần do những người đã từng ngay cả với trường hợp hen ở mức độ nhẹ. Tuy hút thuốc, không giống như người đang hút, đã nhiên, nhiều người lớn hút thuốc bị hen không cải thiện về giá trị của lưu lượng đỉnh vào buổi tin rằng cá nhân họ đang gặp các nguy cơ từ việc sáng (PEF) sau khi điều trị với corticoid uống (41). hút thuốc [52]. Trong một nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân hen đã có hút thuốc, thời gian trung Nguy cơ của việc tự báo cáo hen ở bệnh nhân bình đến khi cai thuốc là 17 năm (53). Các yếu tố từng hút thuốc so với người không bao giờ hút 80 Hô hấp số 16/2018
  7. Dịch thuốc tăng lên sau khi cai thuốc (21,58,60), nhưng phơi nhiễm ngắn hạn với khói thuốc lá được ghi giảm theo thời gian sau khi cai thuốc (21). Tác động nhận là làm giảm đáp ứng với lòng trắng trứng này không được cho là nguyên nhân, nhưng được trên những con chuột đã gây nhạy cảm với lòng xem như kết quả các cá nhân qui cho các triệu trắng trứng, làm giảm bạch cầu ái toan trong dịch chứng của COPD là hen, hay hậu quả của người rửa phế quản cũng như số lượng đại thực bào nếu hút thuốc đã ngừng thuốc là do có khởi phát của so sánh với những con chuột không tiếp xúc khói các triệu chứng hô hấp và được chẩn đoán bị hen thuốc (69). Nicotine trong khói thuốc có thể gây sau đó (21,60). hiệu quả điều hòa miễn dịch thứ phát trên chức Các cơ chế sinh học: năng của bạch cầu ái toan bằng cách ức chế sự phóng thích các cytokine tiền viêm từ đại thực Giải phẫu bệnh đường thở bào (70,71). Tuy nhiên, trong nghiên cứu khác trên Việc hút thuốc lá có thể làm thay đổi hiện tượng các con chuột murine về dị ứng nhận thấy việc viêm liên quan đến hen; tuy nhiên các dữ liệu phơi nhiễm với khói thuốc làm tăng tính nhạy về ảnh hưởng của việc hút thuốc lá chủ động cảm của phế quản, tăng bạch cầu ái toan trong trên giải phẫu bệnh đường thở trên bệnh hen máu và các đáp ứng cytokine Th2 khi tiếp xúc dị còn hạn chế. nguyên Th2 (72,73). Số lượng tế bào đa nhân trung tính trong đàm được tạo ra cũng tăng lên ở người Các kiểu hình của tế bào viêm hút thuốc lá bị hen nhẹ, những người có tiền sử Việc hút thuốc lá gây viêm đường thở ở những hút thuốc lá trung bình 21 gói-năm so với người người hút thuốc không bị hen mà không có tắc không hút thuốc lá bị hen (45). nghẽn đường thở khi so với người không hút thuốc Toàn bộ số lượng tế bào trong dịch rửa phế (61-64) . Ở những người bình thường hút thuốc lá cho quản và nồng độ các đại thực bào phế nang, thấy lympho bào T tăng lên, chủ yếu tế bào CD8+ lympho bào, bạch cầu đa nhân và tế bào ái toan (65) và đại thực bào trong thành của đường thở, số tăng ở những người hút thuốc lá không bị hen trở lượng bach cầu đa nhân trung tính cao hơn trong về bình thường trong 9 tháng sau khi cai thuốc dịch tiết phế quản (61), và các tế bào đơn nhân và lá (74). Tuy nhiên việc hút thuốc lá trước đó gây đại thực bào thâm nhiễm vào các đường thở vùng ra tình trạng viêm dai dẳng trong phổi của bệnh ngoại vi (61). Ghi nhận vùng phổi ở ngoại vi của nhân COPD sau khi cai thuốc lá (56,75,76). Các loại những người hút thuốc có số lượng bạch cầu ái tế bào trong đàm và các kiểu hình của đại thực bào toan tăng lên thâm nhiễm vào lớp dưới niêm mạc tương tự ở những bệnh nhân COPD vẫn đang hút so với những người không hút thuốc (66). thuốc so với những bệnh nhân đã hút trước đó (76). Không có nghiên cứu nào về mô học của Các mẫu sinh thiết phế quản ở những người đang đường thở bị viêm ở bệnh nhân hút thuốc bị hen hút thuốc hay đã ngừng hút bị viêm phế quản mạn được công bố, đánh giá từ sinh thiết phế quản cho thấy mức độ viêm là tương tự nhau (75). Vẫn hay bệnh phẩm từ mẫu mô phổi. Số lượng bạch còn có các vấn đề cần xác định xem việc cai thuốc cầu ái toan trong đàm giảm ở người hút thuốc so lá có làm giảm tình trạng viêm trên đường thở ở với người không hút khi bị hen nhẹ (45). Các lý do người hút thuốc bị hen như ở người bình thường làm giảm số lượng bạch cầu ái toan trong đàm ở không, hay nó vẫn còn tồn tại dai dẳng như trên những bệnh nhân hút thuốc lá bị hen vẫn chưa bệnh nhân COPD. được biết rõ (6), nhưng có thể được giải thích do Cytokines và các chất trung gian khí NO ngoại sinh trong khói thuốc lá làm tăng việc chết theo chương trình (apoptosis) của bạch Nồng độ interleukin (IL)-8 trong đàm tăng ở cầu đa nhân ái toan đã được hoạt hóa (67,68). Việc người hút thuốc bị hen, và nồng độ này liên quan 81 Hô hấp số 16/2018
  8. Dịch cùng chiều với thành phần bạch cầu đa nhân trung oxy hóa tăng lên là nét đặc trưng cả những người tính trong đàm và tiền sử hút thuốc lá của bệnh hút thuốc bị hen. Viêm liên quan đến thần kinh nhân được tính bằng gói-năm, nó có tương quan cũng có thể góp phần cho hiện tượng viêm ở bệnh ngược chiều với giá trị FEV1 dự đoán (45). Các kết nhân hen hút thuốc lá (84). quả thu được cung cấp các bằng chứng gián tiếp Tái cấu trúc đường thở về mối liên quan giữa hút thuốc, viêm đường thở và sự suy giảm chức năng phổi ở bệnh nhân hen Tái cấu trúc đường thở có thể trở nên nặng nề hơn hút thuốc lá. Nồng độ của protein bạch cầu ái toan ở bệnh nhân hút thuốc bị hen, do hệ thống sợi đàn trong đàm eosinophilic protein (ECP) tương tự hồi dọc theo đường thở trong mẫu bệnh phẩm từ nhau ở những người bị hen có hút thuốc lá hay bệnh nhân hen tử vong do nguyên nhân khác hen không (45). IL-18 là một cytokine có liên quan đến bị tăng lên khi so sánh những người có hút thuốc sự phát triển đáp ứng lympho bào Th1 và có thể so với người không hút thuốc (85). Việc vùng có có vai trò điều hòa trong hen nhờ sự ức chế đáp các sợi đàn hồi dưới niêm mạc tăng lên có thể làm ứng lymphp bào Th2. Việc hút thuốc lá có liên thay đổi các thành phần cơ học của thành đường quan đến việc giảm đáng kể nồng độ của IL-18 thở. Việc dùng điện toán cắt lớp phổi có độ phân trong những cá nhân bình thường hay hen khi so giải cao để đánh giá những thay đổi về cấu trúc với người không hút thuốc lá, và tác động này trong phổi (86,87) đã phát hiện sự hiện diện của khí được nói đến ở bệnh nhân hen hơn là cá thể bình phế thủng ở người hút thuốc lá bị hen có liên quan thường (77). Sự biểu hiện của IL-18 mRNA giảm đến tiền sử hút nhiều thuốc hơn (88). Sự giãn phế đi ở bệnh nhân hen hút thuốc so với không hút nang hay thay đổi thuộc về khí phế thủng ở phổi thuốc. Các kết quả tìm thấy này gợi ý rằng việc tăng ở bệnh nhân hen đã từng hút thuốc, người có hút thuốc lá có thể, một phần nào đó làm biến đổi tiền sử hút thuốc lá nặng 49 gói- năm, khi so với viêm đường thở qua khả năng làm thay đổi cân bệnh nhân hen chưa bao giờ hút thuốc (89). bằng của sự tiết cytokine Th1-/ Th2. Bệnh nhân hen hút thuốc có nồng độ của protein kháng viêm Các tế bào máu ngoại biên lưu hành là lipocortin-1 cao trong các bệnh phẩm của dịch Số lượng tế bào bach cầu ái toan lưu hành trong rửa phế nang so với người bị hen không hút thuốc máu ngoại biên giảm đi ở những người hút thuốc (78) . Các tác giả trên mặc nhận rằng lipocortin-1 lá bị hen so với những người hen không bao giờ tăng ở người hút thuốc như là cơ chế tự bảo vệ để hút thuốc (90), trong khi đó điều ngược lại ghi nhận ức chế quá trình viêm đường thở. ở những người không bị hen và bình thường, khi Nồng độ khí NO thở ra (eNO) giảm ở bệnh mà việc đang hút thuốc lá có liên quan đến tăng nhân hen nhẹ có hút thuốc lá không dùng corticoid bạch cầu ái toan lưu hành trong máu (91-93). Những so với bệnh nhân hen không hút thuốc (79). Khói kết quả này hướng đến sự thay đổi về đáp ứng thuốc lá có thể làm giảm eNO từ sự ức chế men viêm tế bào trên những người hen hút thuốc lá, NO cảm ứng synthase và cũng là kết quả từ sự với sự ức chế của các bạch cầu ái toan đang lưu tác động trực tiếp từ nồng độ cao của khí NO hành đang tăng vốn có liên quan đến hen. Nồng ngoại sinh NO (68), hay do khí carbon monoxide độ của các chất lưu hành trong máu của các men trong khói thuốc tương tác với haem proteins (80) myeloperoxidase và ECP tương tự giữa bệnh . Ở những người hút thuốc bình thường, nồng độ nhân hen hút thuốc so với bệnh nhân hen không eNO tăng lên sau khi ngừng hút thuốc (81). Stress hút thuốc hay đã ngừng hút thuốc (39). Sự phát sinh oxy hóa tăng lên ở bệnh nhân hen, COPD và ở leukotriene B4 (LTB4) từ lympho bào máu ngoại những bệnh nhân hút thuốc mà không có sự tắc biên tăng lên ở những bệnh nhân già bị hen và hút nghẽn đường (82,83). Điều này có lẽ là do gánh nặng thuốc so với người không hút (89). Việc hút thuốc 82 Hô hấp số 16/2018
  9. Dịch lá hiện hành có liên quan tích cực với kháng thể mức độ của tiền sử hút thuốc lá của người bệnh, đặc hiệu immunoglobulin E với mạt bụi nhà với nhưng có thể không phải trực tiếp tương thích cơ chế kháng corticoid ở những người thuốc lá với cơ chế của bệnh ở những người hút thuốc lá bị hen. Tác động kháng viêm của corticoid được bị hen. Cần có thêm các nghiên cứu khác sử dụng điều hòa từ sự hoạt hóa của thụ thể glucocorticoid các kỹ thuật xâm lấn lẫn không xâm lấn nhằm bào tương -cytoplasmic glucocorticoid receptors đánh giá những thay đổi về tế bào và cấu trúc (GRs) mà có tác động như yếu tố sao chép hoạt trên đường thở của những người hút thuốc lá bị hóa phối tử, vốn dịch chuyển đến nhân để ức chế hen so sánh với bệnh nhân hen không hút thuốc hay gây cảm ứng trên các gien đích corticoid, lá và COPD. Đặc biệt điều này sẽ có ý nghĩa bằng cách gắn kết trực tiếp với chuỗi DNA (hoạt rất quan trọng nhằm xác định có hay không giải hóa chéo) hay bằng cách tương tác với các yếu tố phẫu bệnh đường thở ở bệnh nhân hen hút thuốc sao chép tiền viêm (bất hoạt chéo) (95-97). Nhiều lá chiếm ưu thế hơn hen không hút thuốc, COPD cơ chế khác nhau tham gia gây kháng corticoid hay kết hợp cả hai bệnh lý này. ở người không hút thuốc lá bị hen và trong các Cơ chế kháng corticoid ở người hút thuốc lá bị hen bệnh lý khác, như viêm ruột hay viêm đa khớp dạng thấp (95-99). Các cơ chế tiềm tàng về kháng Tác dụng kháng viêm của corticoid được điều corticoid ở người hút thuốc lá bị hen phần lớn hòa từ sự hoạt hóa của thụ thể glucocorticoid bào chưa được nghiên cứu nhưng có thể bao gồm tương (GRs) vốn hoạt động như yếu tố sao chép một hay nhiều hơn con đường có liên quan nhau phối tử kích hoạt, yếu tố này làm dịch chuyển đến ở bệnh nhân hen không hút thuốc và trong các nhân để ức chế hay đến gien đích để gây cảm ứng bệnh lý viêm khác (hình 4, bảng 1) trong cộng các gien đích corticoid, hoặc bằng cách gắn trực đồng chung (94). Vì thế, có thể việc hút thuốc lá tiếp vào các chuỗi DNA (hoạt hóa chéo) hoặc từ ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch với dị nguyên sự tương tác với các yếu tố sao chép tiền viêm ở bệnh hen. (bất hoạt chéo) (95-97). Các cơ chế khác nhau tác động đến sự kháng corticoid ở người hút thuốc Tổng quan về giải phẫu bệnh đường thở ở người lá không bị hen và ở những bệnh lý khác, bao hút thuốc lá bị hen gồm viêm ruột và viêm đa khớp dạng thấp (95-99). Thu thập các kết quả có được từ các nghiên cứu Các cơ chế tiềm tàng khác gây kháng corticoid ở trên, dường như có sự kết hợp giữa các đáp ứng người hút thuốc lá bị hen đa số chưa được nghiên viêm tăng lên và ức chế ở người hút thuốc khi cứu nhưng có thể có một hay nhiều hơn hướng so với những người không hút thuốc nhưng bị đi liên quan đến người hút thuốc lá bị hen và các hen. Ví dụ, số lượng bạch cầu ái toan giảm đi, bệnh lý viêm khác (hình 4, bảng 1). trong khi đó bạch cầu đa nhân trung tính tăng Dược động học Corticosteroid lên trong đàm ở những bệnh nhân hút thuốc bị hen phế quản. Nồng độ của một vài cytokine như Tính thấm của niêm mạc đường thở in vivo tăng IL-8 tăng lên trong khi các loại khác ví dụ như lên ở người hút thuốc lá có chức năng phổi bình IL-18 bị giảm xuống do việc hút thuốc lá. Điều thường (100) và người không hút thuốc lá bị hen so không rõ ràng là có hay không những thay đổi với người bình thường (101) . Vẫn chưa biết liệu có về số lượng tế bào bào và nồng độ cytokine giữ tác dụng thêm vào hay hợp lực của việc hút thuốc vai trò quan trọng trong bệnh sinh làm tăng mức lá và hen lên tính thấm của đường thở, và nếu có, độ nặng của triệu chứng được tìm thấy ở người liệu nó có làm tăng lên sự thanh thảy của corticoid hút thuốc lá bị hen. Tương tự điều này, những hít trên đường thở người có hút thuốc bị hen khi thay đổi này có thể phản ánh khoảng thời gian và so với người không hút thuốc bị hen. 83 Hô hấp số 16/2018
  10. Dịch chất nhầy cho thấy đáp ứng điều trị với corticoid hít bị giảm (40). Hơn nữa, sự kháng corticoid khi dùng prednisolone bằng đường uống có thể không bị ảnh hưởng bởi các chất nhầy quá mức ở đường thở hay tăng tính thấm của niêm mạc đường thở (41) . Tác động của việc hút thuốc lá trên sự thanh thải của corticoid uống ở bệnh nhân hen chưa được biết đến, nhưng có lẽ là bình thường, do việc hút thuốc không làm thay đổi dược động học của prednisolone, prednisone và dexamethasone ở người đàn ông trưởng thành khỏe mạnh (46,103). Bảng 1. Các giả thuyết về cơ chế kháng corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc lá Hình 4. Tác động kháng viêm của corticoid được điều hòa bằng sự hoạt hóa của thụ thể glucocorticoid bào tương Dược động học của corticoid -cytoplasmic glucocorticoid receptors (GRs) mà chúng vốn Tăng tính thấm của chất nhầy đường thở hoạt động như yếu tố sao chép phối tử được hoạt hóa -ligand- Tăng tiết phế quản activated transcription factors), chúng được di chuyển đến Corticosteroid và sự tương tác thụ thể β2 nhân để ức chế hay gây cảm ứng gien đích với glucocorticoid. GR-α tác động từ sự gắn kết trực tiếp với chuỗi DNA (hoạt Điều hòa ngược chức năng của thụ thể β2- hóa chéo-transactivation) hay từ sự tương tác với các yếu tố adrenergic sao chép tiền viêm (bất hoạt chéo-transrepression). GR-β, Các kiểu hình tế bào viêm vốn không được kết nối với phối tử, hiện diện chiếm ưu thế Tăng bạch cầu đa nhân trung tính đường thở trong nhân và không thể hoạt hóa chéo các gien nhạy cảm hay số lượng lympho bào CD8+ với glucocorticoid. Các đường tiềm năng và các cơ chế kháng Giảm số lượng bạch cầu ái toan đường thở corticoid ở người hút thuốc lá bị hen gồm các bước như sau:1) dược động học corticosteroid, ví dụ tăng tính thấm niêm Nồng đồ Cytokine và chất trung gian mạc đường thở, tăng tiết phế quản; 2) tương tác của thụ thể Tăng sản sinh IL-4, IL-8, TNF-α corticosteroid và đồng vận β2 (β2AR), ví dụ điều hòa ngược Giảm sản sinh IL-10 của chức năng β2-AR; 3) các kiểu hình tế bào viêm , ví dụ tăng bạch cầu đa nhân đường thở hay tăng lympho bào CD8+, giảm Nitrosative stress số lượng bạch cầu ái toan đường thở; 4) nồng độ cytokine và GR các chất trung gian, ví dụ tăng tạo interleukin (IL)-4, IL-8, yếu Bộc lộ quá mức GR-b tố họai tử mô tumour necrosis factor-a, giảm sản sinh IL-10, Giảm bộc lộ GR-a tăng nitrosative stress; 5) GRs, ví dụ tăng bộc lộ quá mức GR- Hoạt hóa yếu tố sao chép tiền viêm β, giảm giảm bộc lộ GR-α; 6) hoạt hóa các yếu tố sao chép tiền Bộc lộ quá mức NF-kB viêm, ví dụ yếu tố nhân kB (NF-kB), chất kích hoạt protein-1, Bộc lộ quá mức chất kích hoạt protein-1 yếu tố tín hiệu tái nạp được hoạt hóa; và 7) hệ thống tín hiệu tế Bộc lộ quá mức yếu tố tín hiệu tải nạp được bào corticoid, ví dụ giảm hoạt động men histone deacetylase hoạt hóa (HDAC), tăng hoạt động men protein phân bào được hoạt hoát p38 HAT: histone acetyltransferase. Hệ thống tín hiệu tế bào corticoid Giảm hoạt động men histone deacetylase Việc hút thuốc lá gây ra sự tăng tiết mạn tính Tăng hoạt động men p38 mitogen-activated quá mức chất nhầy ở cả người bình thường (102) và protein kinase người hút thuốc bị hen (36). Lớp nhầy quá mức trên IL: interleukin; TNF: yếu tố họa tử mô; GR: thụ thể đường thở người hút thuốc bị hen so với không glucocorticoid; NF: yếu tố nhân hút thuốc bị hen có thể làm giảm sự tiếp xúc của Sự tương tác giữa Corticosteroid và thụ thể đồng corticoid hít trên GRs trong các tế bào đích trong vận β2. đường thở. Tuy nhiên, các cơ chế khác phải được vận hành do những người hút thuốc bị hen mà Ghi nhận việc hút thuốc là làm giảm mật độ của không có triệu chứng tăng tiết mạn tính quá mức các thụ thể β2 trên các lympho bào, làm giảm phối 84 Hô hấp số 16/2018
  11. Dịch tử kết hợp với thụ thể β2 adrenergic và làm giảm làm tăng sự sản xuất các cytokine tiền viêm, đó là việc hình thành các adenosine monophosphate IL-4 (114), IL-8 (115) và yếu tố hoại tử mô (TNF)-a vòng (104). Các tác động này hồi phục sau 8 tuần (115,116) . Những cytokines này liên quan đến sự khi ngừng thuốc lá (104,105). Mức độ của điều kháng corticoid mặc dù các cơ chế chính xác vẫn hòa ngược việc gây ra hút thuốc của thụ thể β2 chưa biết một cách chính xác. Sự kết hợp giữa adrenergic có thể thay đổi giữa các cá thể tùy theo IL-2 và IL-4, khi cho lympho bào T thêm vào in sự đa dạng của các kiểu thụ thể β2 adrenergic (22) vito, gây ra sự giảm đáp ứng với corticosteroids [22]. Đồng vận β2 có thể có khả năng tác động (117) TNF-α gây kháng corticosteroid ở tế bào đơn đến hoạt động của corticoid bằng các định vị nhân nhân của người in vitro, có thể qua sự hoạt động của GRs (106). Vì thế ở những người hút thuốc lá bị của yếu tố nhân –kB nuclear factor-kB (NF-kB) hen, cơ chế điều hòa ngược của chức năng thụ thể (118) . β2 adrenergic không những có thể làm giảm đáp Sự khiếm khuyết trong tổng hợp corticoid từ ứng lâm sàng với đồng vận β2 mà còn có hiệu quả lympho bào T của các cytokin kháng viêm IL-10 có lợi ích của corticoid. có liên quan đến hen kháng corticoid (119). Nồng Các kiểu hình của tế bào viêm độ IL-10 trong đàm giảm ở người bình thường hút thuốc lá so với người khỏe mạnh không hút thuốc Hút thuốc lá làm thay đổi cả số lượng và chức lá (120). Khả năng corticosteroid tạo ra sự phóng năng của các tế bào viêm đường thở (107,108) . Số thích IL-10 bị suy giảm in vitro do sự kết hợp của lượng tế bào bạch cầu ái toan giảm trong đàm IL-2 với IL-4 (121). Tổng thể, những kết quả này được phát hiện ở bệnh nhân hen những người hút gợi ý rằng việc ức chế sự tạo ra IL-10 từ lympho thuốc lá nhiều năm so với bệnh nhân hen không bào T của bệnh nhân hen hút thuốc có thể làm mất hút thuốc lá (40,45) có thể làm suy giảm sự đáp ứng sự nhạy cảm với corticoid. với corticoid ở người hút thuốc. Tương tự, sự tăng về số lượng bach cầu đa nhân trung tính giảm Khí NO có mặt với nồng độ cao trong khói trong đàm ở bệnh nhân hút thuốc bị hen có thể thuốc lá (122), và in vitro, làm giảm ái tính gắn kết làm kém đi đáp ứng với corticoid (109). Tuy nhiên, GR-phối tử (123). Điều này gợi ý rằng các stress có các dữ liệu trái ngược về tác động của corticoid hoạt hóa nitro nội sinh (endogenous-generated trên hiện tượng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung “nitrosative stress) có thể gây ra đáp ứng kém với tính ở hen (110). Sự ức chế từ corticosteroids của sự corticoid ở hen (124), và cơ chế tương tự có thể xảy tăng sinh lympho bào T của các tế bào đơn nhân ra trong bệnh nhân hen hút thuốc lá như là hậu trong máu ngoại biên bị suy giảm ở bệnh nhân quả của các stress nitro ngoại sinh và nội sinh gây hen kháng corticoid so với bệnh nhân hen còn ra từ khói thuốc lá. nhạy cảm corticoid (111). Những người hút thuốc Số lượng thụ thể Glucocorticoid hay khả năng lá có chức năng phổi bình thường có số lượng gắn kết lmpho bào T CD8 + tăng lên trong dịch rửa phế quản, vốn có liên quan thuận với số lượng gói Có hai dạng đồng phân của thụ thể glucocorticoid thuốc-năm đã hút (112). Có lẽ số lượng hay hoạt GR ở dạng tự nhiên: GR-α là thụ thể chức năng, động của các lympho bào CD8+ tăng ở bệnh nhân GR-β vốn không kết nối với phối tử (ligand) hen hút thuốc góp phần gây kháng corticoid vì và hiện diện chiếm ưu thế trong nhân và không sự tăng các lympho bào T cũng được tìm thấy thể hoạt hóa chéo các gien nhạy cảm corticoid. ở bệnh nhân COPD (113) vốn đáp ứng kém với Có lẽ sự biểu hiện quá mức của GR-β làm suy corticosteroids. giảm đáp ứng corticoid từ sự ức chế của thụ thể GR-α được hoạt hóa phối tử (97,125-128). Tương tự, Cytokines và các chất trung giam viêm số lượng GR-α giảm cũng bị tác động như là cơ Phơi nhiễm thuốc lá, dù là in vitro hay vivo, đều chế của sự kháng corticoid (129). Sự bộc lộ GR-β 85 Hô hấp số 16/2018
  12. Dịch tăng lên trong các loại tế bào khác nhau sau khi Có lẽ các yếu tố sao chéo tiền viêm khác, bao phơi nhiễm với các cytokine tiền viêm và các gồm chất hoạt hóa protein-1 và yếu tố signal chất trung gian bị tăng lên sau khi phơi nhiễm với transduction-activated transcription, được biểu khói thuốc lá. Khi IL-2 và IL-4 kết hợp nhau, mà hiện quá mức trong các tế bào của những người không phải trong trường hợp của từng cytokine hút thuốc (137) , và chúng có thể đưa đến tình trạng riêng rẽ, làm tăng số lượng GR-β lympho bào (130). kháng corticoid ở những người hút thuốc bị hen. IL-8 làm cho bạch cầu đa nhân trung tính tăng Hệ thống phát tín hiệu tế bào corticoid biểu hiện GR-β (131), và việc này có thể giải thích cho việc các tế bào đáp ứng kém với corticoid Corticoid cần hoạt động men histone deacetylase TNF-α gia tăng một cách không đồng bộ trong (HDAC) nhằm ức chế tối đa sự tạo cytokine (138). sự bộc lộ GR-β vượt quá GR-α trong các tế bào Những người hút thuốc lá giảm hoạt động của Helen Lake S3 carcinoma cổ tử cung người (132). HDAC 2 trong các đại thực bào phế nang, có thể Ái tính gắn kết với GR bị giảm có thể đưa đến sự là kết quả của “nitrosative stress”, điều này dẫn kháng corticoid ở người hút thuốc lá. Các tế bào đến tăng các biểu hiện của gen viêm và giảm tính biểu mô người hút thuốc lá được nuôi cấy so sánh nhạy cảm với corticoid (139). Con đường đi này đã với người không hút thuốc chiếm hữu GRs giảm công nhận và vận hành cho sự kháng corticoid ở ái tính gắn kết, mặc dù không có sự khác biệt về bệnh COPD (140). số lượng của các vị trí gắn kết (133). Ái tính gắn Sự hoạt hóa của men p38 mitogen-activated kết GR-phối tử bị giảm do sự kết hợp IL-2 và protein kinase (MAPK) xảy ra nhanh hơn trong IL-4 trong các tế bào đơn nhân trong máu ngoại các tế bào phế quản phế nang khi được kích biên (117,121), do NO trong các nguyên bào sợi của hoạt bằng LPS ở những người bình thường hút chuột (123), và do IL-13 trong các monocytes ở thuốc lá so với người không hút (141), và men p38 máu ngoại biên (111). Vẫn chưa biết được nếu sự MAPK phosphorin hóa GRs, làm giảm ái tính với thay đổi về tỉ lệ GR-α với -β hay ái tính gắn kết corticoid và chuyển dịch nhân corticoid cảm ứng GR có thể đưa đến sự kháng corticoid ở người hút (corticosteroid-induced nuclear translocation) của thuốc lá hay không. GRs (121). Vì thế đường đi này men p38 MAPK có Hoạt hóa yếu tố sao chép tiền viêm thể được hoạt hóa ở người hút thuốc lá bị hen và Có thể có nhiều thành phần trong khói thuốc, bao đưa đến việc mất tính nhạy cảm với corticoid. gồm lipopolysaccharide của vi trùng (LPS), có Các thuốc tiềm năng cho điều trị người hút thể có khả năng hoạt hóa NF-kB (134). NF-kB có thuốc bị hen phế quản: liên quan đến sự tạo thành nhiều cytokine viêm, Các điều trị thay thế hay hỗ trợ cho corticoid hít bao gồm TNF-α và IL-8. So với người không hút có thể cần thiết cho bệnh nhân hen không thể thuốc lá, những người hút thuốc lá có chức năng ngừng thuốc hay có triệu chứng dai dẳng sau khi phổi bình thường có các biểu hiện p65 tăng lên, cai thuốc. Không có các thử nghiệm lâm sàng đây là phân nhóm chính của NF-kB trong biểu mô được công bố về điều trị không chứa corticoid ở phế quản (135). GRs có thể chặn các tín hiệu NF- bệnh nhân hút thuốc bị hen, tuy nhiên lại có nhiều kB nhưng trái lại, NF-kB có thể ức chế cả chức thuốc gần đây được cấp phép và có các thuốc mới năng GR-α bằng sự phosphoryl hóa GR lẫn khả đang thử nghiệm, có thể cho thấy hiệu quả trong năng của GR để gắn với DNA [96]. NF-kB có liên nhóm bệnh nhân này (bảng 2). quan đến việc không đáp ứng với corticoid trên bệnh Crohn (136), và có lẽ cơ chế tương tự tồn tại Sự kết hợp giữa đồng vận thụ thể β2 tác dụng ở những người hút thuốc bị hen có tình trạng mất kéo dài và corticoid hít có hiệu quả cao trong điều cân bằng giữa chức năng GR-α hoạt động NF-kB trị hen, có tác dụng kém hơn trong COPD (142,143). tăng lên tương tác gây nên sự kháng corticoid. Hai thứ thuốc này có thể tương tác để có khả 86 Hô hấp số 16/2018
  13. Dịch năng ức chế viêm liên quan đến các điều kiện trên diện của sự kháng corticoid. (106,144) . Do đó, có thể sự kết hợp của chúng mang Việc hút thuốc lá gây sự tăng liên quan đến lợi ích trong điều trị bệnh nhân hen hút thuốc liều trong sự tạo ra cysteinyl leukotriene E4 trong lá. Theophylin với liều thấp hoạt hóa HDAC, nước tiểu (149), và hoạt động của các đồng phân là chất vốn được huy động để ức chế viêm (145). 15-lipoxygenase tăng lên trong đường thở người Theophylline làm đảo ngược tác dụng ức chế của khỏe mạnh hút thuốc (150). Các kết quả được phát khói thuốc lá trên HDAC in vitro (146), do đó có hiện này có thể chỉ ra vai trò của đối kháng thụ khả năng phục hồi tính nhạy cảm của corticoid thể leukotriene ở bệnh nhân hen hút thuốc. Các cho bệnh nhân hen có hút thuốc lá. Hiệu quả điều đối vận thụ thể Histamine-H1, như cetirizine và trị của ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc azelastine, làm giảm hoạt động của NF-kB (151), và như cilomilast và roflumilast trong điều trị COPD qua tác động này có thể ức chế các phản ứng bất (147) cũng như tác động ức chế của chúng trên chức lợi tiềm tàng của NF-kB lên tính nhạy cảm của năng bạch cầu gợi ý rằng chúng có thể có hiệu glucocorticoid trên bệnh nhân hen hút thuốc. Các quả ở bệnh nhân hen hút thuốc lá. kết quả sơ khởi gợi ý rằng sự ngăn chặn thụ thể Bảng 2. Thuốc có tiềm năng cho điều trị cho bệnh nhân hen IL-2 có thể tạo ra sự thuyên giảm trong bệnh lý hút thuốc lá viêm loét đại tràng có tình trạng kháng corticoid Đồng vận β2 tác dụng kéo dài (152) . Các thuốc ngăn chặn tác dụng của chất trung Dùng phối hợp với corticoid hít gian liên quan đến tình trạng viêm đường thở do Theophylin khói thuốc lá gây ra, như TNF-α, LTB4, IL-8, Đồng vận thụ thể corticoid mới chất oxy hóa, NO cảm ứng và nhiều chemokine Ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc Đối vận các chất trung gian khác, có tiềm năng như tác nhân kháng hen trong Đối vận thụ thể Leukotriene điều trị cho người hút thuốc lá bị hen (148,153). Đối vận thụ thể Histamine-H1 Các liệu pháp kháng viêm khác đang trong Chặn thụ thể IL-2 quá trình phát triển cho điều trị hen kháng Đối vận TNF-α, LTB4, hoặc IL-8 corticoid có thể có ích cho điều trị bệnh nhân hen Các liệu pháp điều trị kháng viêm khác hút thuốc lá. Điều trị bằng interferon- α cải thiện IFN-α chức năng phổi và cũng làm tăng tính nhạy cảm Đồng vận IL-10 Ức chế mitogen-activated protein kinases của corticoid ở bệnh nhân hen kháng corticoid Ức chế NF-kB (154,155) . Khiếm khuyết trong sự tổng hợp tạo ra Các kháng sinh Macrolide corticosteroid từ lympho bào T từ các cytokine Chặn nitric oxide cảm ứng kháng viêm IL-10 có liên quan đến hen kháng Các chất chống oxy hóa corticoid (119), và đồng vận IL-10 có thể được điều IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; LTB4: trị trong tương lai cho bệnh nhân nhóm này. Các leukotriene B4; IFN: interferon; NF: nuclear factor. ức chế p38 MAPK có thể có vai trò trong điều trị Nhiều đồng vận GR chọn lọc hiện nay đang hen kháng corticoid vì chúng và các MAPK khác được phát triển có nhiều tiềm năng hơn in vitro là giảm hoạt hóa của GR từ corticoid (121,156). Các trong việc tạo ra bất hoạt chéo các gien gây viêm thuốc điều trị đích bằng cách ức chế NF-kB, là hơn là hoạt hóa chéo các gien, có liên quan nhiều chất được hoạt hóa trên những người hút thuốc, hơn với tác dụng phụ do corticoid gây ra (148). Các các chất chống oxy hóa có tác dụng ngăn cản đặc điểm phân ly của các chất này làm cho chúng stress oxy hóa, hay các kháng sinh macrolide có ít có tiềm năng gây ra tác dụng phụ, nhưng vẫn tác dụng điều hòa ngược cho sự sản xuất IL 8 có chưa biết được liệu những thành phần này sẽ làm thể có giá trị trong điều trị bệnh lý đường thở liên ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng khi sự hiện quan đến khói thuốc (148,153). 87 Hô hấp số 16/2018
  14. Dịch Hướng nghiên cứu trong tương lai: là gì? 6) Việc cai thuốc lá có làm cải thiện việc kiểm soát hen và đáp ứng điều trị với corticoid Còn nhiều câu hỏi trong nghiên cứu về sự tương không? 7) Liệu điều trị thay thế hay hỗ trợ cho tác giữa hen và thuốc lá cần được trả lời, bao corticoid hít có hiệu quả ở bệnh nhân hen vốn là gồm: 1) Kháng corticoid ở bệnh nhân hút thuốc những người không thể bỏ thuốc lá hay vẫn còn lá là phản ứng toàn thân hay chỉ khu trú tại phổi? triệu chứng dai dẳng sau khi cai thuốc lá? 2) Các yếu tố nào ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc lá, bao Lời cám ơn Các tác giả xin cám ơn về những gồm thời gian hay liều lượng corticoid hít, các kết hỗ trợ của Ban giáo dục sức khỏe quốc gia của cục dùng để đánh giá hiệu quả điều trị, thời gian Scotland, văn phòng Chief Scientists và Hen của hoặc số lượng thuốc lá đã được sử dụng, hay thời Vương quốc Anh. Các tác giả cũng mong muốn gian bị hen phế quản? 3) Liệu corticoid toàn thân cảm ơn bà K. McFall (Dept of Medical Illustration, có hiệu quả trong điều trị đợt cấp hen phế quản ở Gartnavel General Hospital, Glasgow, UK) về sự người hút thuốc lá? 4), Giải phẫu bệnh đường thở giúp đỡ của bà. ra sao ở những bệnh nhân hen hút thuốc lá? 5) Cơ (TCHH: Tài liệu tham khảo, xin xem từ bản chế kháng corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc lá gốc) 88 Hô hấp số 16/2018
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2