intTypePromotion=1
ADSENSE

Hóa giải chống đông trong thời đại các thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống mới

Chia sẻ: ViHermes2711 ViHermes2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

23
lượt xem
0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết nhằm cung cấp một cái nhìn tổng quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng đông máu trong trường hợp chảy máu và những tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các thuốc hóa giải đặc hiệu.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Hóa giải chống đông trong thời đại các thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống mới

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016<br /> <br /> <br /> HÓA GIẢI CHỐNG ĐÔNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG<br /> NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI<br /> Nguyễn Ngọc Anh*<br /> <br /> GIỚI THIỆU đường uống mới hay NOAC-novel oral<br /> anticoagulant) , các thuốc này tác động trên các<br /> Trong hơn 5 thập kỷ qua, chỉ có warfarin- yếu tố chuyên biệt của dòng thác đông máu như<br /> thuốc kháng vitamin K là thuốc kháng đông thrombin (dabigatran) hoặc yếu tố Xa<br /> đường uống duy nhất để phòng ngừa và điều trị (rivaroxaban, apixaban và edoxaban)(3,8). Thuốc<br /> các bệnh huyết khối tắc mạch. Mặc dù, có hiệu đầu tiên được chấp thuận bởi Cục kiểm soát<br /> quả nhưng warfarin có một số hạn chế gồm cửa thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) năm 2010 là<br /> sổ điều trị hẹp, khởi phát chậm và thời gian tác dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), tiếp<br /> dụng dài, cần theo dõi chặt chẽ chức năng đông theo là rivaroxaban (Xarelto, Bayer) năm 2011 và<br /> máu và tương tác với nhiều thuốc và thực phẩm. apixaban (Eliquis, Pfizer và Bristol-Myers<br /> Đã có những bước tiến lớn trong công tác phòng Squibb) năm 2012. Edoxaban (Lixiana, DaiXHNi<br /> chống đột quỵ trong những năm gần đây với sự<br /> Sankyo) được phê chuẩn tại Nhật năm 2011 và<br /> ra đời của các thuốc kháng đông đường uống<br /> hiện đang được FDA xem xét.<br /> mới không phải thuốc kháng vitamin K đường<br /> uống (trước đây được gọi là thuốc kháng đông<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Kiểm soát chảy máu liên quan tới NOAC<br /> Thuốc kháng đông đường uống mới thấp hơn warfarin nhưng tương tác với thuốc và<br /> (NOAC) có tỉ lệ chảy máu thấp tương tự hoặc thực phẩm thấp hơn. Ngoài ra, hiệu quả kháng<br /> <br /> <br /> * Bệnh viện ND 115<br /> Tác giả liên lạc: BSCK2 Nguyễn Ngọc AnhĐT:0913673757 Email: dranh957@yahoo.com.vn<br /> <br /> 14<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> đông của chúng dễ dự đoán hơn nhiều cho phép nghiêm trọng nhất của warfarin là xuất huyết<br /> cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu phải theo não (XHN) với thể tích khối máu tụ lớn hơn và<br /> dõi chức năng đông máu thường quy. Một trong kết quả lâm sàng xấu hơn XHN tự phát . Ước<br /> những hạn chế tiềm năng của NOAC là chưa có tính có đến 10% bệnh nhân bị chảy máu nặng<br /> thuốc hóa giải(antidote) để trung hòa/hóa giải liên quan tới warfarin sẽ chết trong vòng 30 ngày<br /> tình trạng đông máu trong trường hợp chảy máu và tử vong phối hợp với XHN chiếm khoảng<br /> đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu. Tuy 50% . Yếu tố chính quyết định chảy máu là<br /> nhiên, điều này sẽ sớm thay đổi vì các thuốc hóa cường độ của tác dụng kháng đông và nguy cơ<br /> giải đặc hiệu của NOAC đang phát triển với kết XHN tăng gấp đôi cho mỗi 1 điểm INR tăng(9).<br /> quả đầy hứa hẹn trong thử nghiệm pha 2 đã Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính<br /> được công bố gần đây (hình 1 và 2). mạng, cần tập trung vào việc hóa giải tác dụng<br /> Bài báo nhằm cung cấp một cái nhìn tổng kháng đông nhanh chóng. Vitamin K là cần thiết<br /> quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới để tổng hợp mới các yếu tố đông máu và một<br /> mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các liều 5-10 mg tĩnh mạch có thể bình thường hóa<br /> chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng INR ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, tác dụng<br /> đông máu trong trường hợp chảy máu và những chậm (24 giờ). Vì vậy, sử dụng vitamin K một<br /> tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các mình là không hiệu quả và cần phối hợp với<br /> thuốc hóa giải đặc hiệu. điều trị thay thế tích cực các yếu tố đông máu.<br /> TỔNGQUANVỀ CHẢYMÁUDOWARFARIN Những lựa chọn hiện có gồm huyết tương tươi<br /> đông lạnh (FFP), phức hợp prothrombin đậm<br /> Warfarin hoạt động bằng cách ức chế sự đặc (PCC) và yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp<br /> tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc (rFVIIa, Novoseven). Huyết tương tươi đông<br /> vitamin K gồm các yếu tố II, VII, IX và X. Những lạnh là sản phẩm được sử dụng rộng rãi nhất để<br /> yếu tố này được tổng hợp tại gan ở dạng tiền thay thế yếu tố đông máu, nhưng cần phải dùng<br /> chất và được kích hoạt bởi phản ứng carboxyl thể tích lớn mới có thể bình thường hóa INR và<br /> hóa của axit glutamic đặc hiệu và cần sự có mặt còn có thêm nguy cơ phản ứng dị ứng và truyền<br /> của vitamin K với vai trò cofactor. Yếu tố II nhiễm . Ngược lại, PCC có chứa các yếu tố đông<br /> (prothrombin) có thời gian bán hủy từ 60-72 giờ, máu nhiều hơn và ba sản phẩm thương mại hiện<br /> thời gian khởi phát tác dụng của warfarin thì có gồm: PCC 3 yếu tố (gồm yếu tố II, IX và X;<br /> chậm và có thể không đạt được tác dụng kháng Profilnine SD và Bebulin VH), PCC 4 yếu tố<br /> đông tối đa trước 4-5 ngày. Thuốc có sinh khả (gồm II, VII , IX và X; Octaplex, Beriplex và<br /> dụng cao, hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu Cofact) và PCC hoạt hóa (aPCC, yếu tố đông<br /> hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu khoảng 90 máu ở dạng hoạt tính; FEIBA). Phức hợp<br /> phút sau uống. Warfarin trong máu gắn kết với prothrombin đậm đặc có tác dụng hóa giải INR<br /> protein huyết tương và được chuyển hóa chủ nhanh hơn FFP và một nghiên cứu quan sát tiền<br /> yếu bởi cytochrom P450 2C9, điều này lí giải một cứu cũng ghi nhận có kết quả cải thiện với biến<br /> phần sự tương tác với nhiều thuốc của nó(1,7). chứng xuất huyết lớn, mở rộng khối máu tụ ít<br /> Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng hơn và kết quả chức năng tại 3 tháng tốt hơn .<br /> ngẫu nhiên ước tính nguy cơ chảy máu nặng Nguy cơ huyết khối của PCC 4 yếu tố là 1,8% và<br /> hàng năm liên quan tới warfarin khoảng 1-2%, của PCC 3 yếu tố là 0,7% . Bằng chứng về rFVIIa<br /> nhưng tỉ lệ có thể cao hơn (3-4%) trong các hiện ít rõ ràng. Dữ liệu từ các nghiên cứu loạt ca<br /> nghiên cứu trên cộng đồng thường bao gồm nhỏ cho thấy giảm INR ở nhiều mức độ khác<br /> những bệnh nhân lớn tuổi có nhiều bệnh đi kèm nhau, nhưng sử dụng rFVIIa không làm giảm<br /> và thường kiểm soát liều kém . Biến chứng<br /> <br /> <br /> <br /> 15<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016<br /> <br /> lượng máu mất trong mô hình thực nghiệm ở DABIGATRAN<br /> người bị chảy máu do sinh thiết(5).<br /> Dược lí học<br /> Dựa trên những bằng chứng có sẵn, các<br /> Dabigatran là một thuốc ức chế cạnh tranh<br /> hướng dẫn hiện nay khuyến cáo nên sử dụng<br /> trực tiếp thrombin mạnh, cả ở dạng tự do và gắn<br /> PCC 4 yếu tố kết hợp với vitamin K 5-10 mg tĩnh<br /> với fibrin. Nó là một tiền thuốc (prodrug) có sinh<br /> mạch cho bệnh nhân chảy máu nặng do<br /> khả dụng khoảng 6% và chuyển đổi thành<br /> warfarin. Tuy nhiên, đáng chú ý là bất chấp có<br /> dabigatran nhanh chóng sau uống nhờ men<br /> sự điều chỉnh INR nhanh chóng nhưng tiên<br /> esteraza huyết thanh. Dabigatran có thời gian<br /> lượng của XHN liên quan tới warfarin vẫn còn<br /> bán hủy trong huyết thanh từ 12-17 giờ, đạt<br /> rất xấu, với nguy cơ mở rộng khối máu tụ và tỉ lệ<br /> nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ<br /> tử vong trong bệnh viện cao(2,5).<br /> sau uống và 80% thuốc được bài tiết qua thận<br /> (bảng 1).<br /> Bảng 1: Đặc điểm dược động học của các thuốc NOAC<br /> Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban<br /> Rung nhĩ không bệnh 150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày 5mg 2 lần/ngày 60mg 1 lần/ngày<br /> van tim<br /> Phòng ngừa huyết khối 220mg 1 lần/ngày 10mg 1 lần/ngày 2,5mg 2 lần/ngày 30mg 1 lần/ngày<br /> tĩnh mạch sâu<br /> Điều trị huyết khối tĩnh 150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong 10mg 2 lần/ngày trong 7 60mg 1 lần/ngày sau<br /> mạch sâu/thuyên tắc 21 ngày, sau đó 20mg 1 ngày, sau đó 5mg 2 khởi dùng heparin<br /> phổi lần/ngày lần/ngày<br /> Trọng lượng phân tử 628 436 460 548<br /> (Da)<br /> Tác dụng trên II Xa Xa Xa<br /> Sinh khả dụng (%) 6 63-79 66 50<br /> Thời gian đạt nồng độ tối 2-3 2-4 1-3 1-3<br /> đa (giờ)<br /> Thời gian bán hủy 12-17 7-13 8-15 9-11<br /> Gắn protein (%) 35 95 87 54<br /> Chuyển hóa 80% thận, 20% gan 1/3 thận, 2/3 gan 25% thận, 75% phân 35% thận, 63% gan<br /> Tương tác ức chế P-gp ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế<br /> P-gp P-gp P-gp<br /> Chỉ định Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa huyết khối<br /> tắc mạch hệ thống trong tắc mạch hệ thống trong tắc mạch hệ thống trong tĩnh mạch sâu sau thay<br /> rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van khớp gối và háng (tại<br /> tim. tim. tim. Nhật)<br /> Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối<br /> tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay<br /> khớp gối và háng khớp gối và háng khớp gối và háng<br /> <br /> Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở cứu RE-ALIGN, nghiên cứu này đã phải chấm<br /> liều 150mg 2 lần/ngày vượt trội hơn warfarin dứt sớm vì quá nhiều biến cố thuyên tắc huyết<br /> trong ngăn ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống khối và chảy máu ở những bệnh nhân điều trị<br /> với nguy cơ chảy máu lớn là như nhau . Lợi ích dabigatran(7).<br /> của dabigatran cũng đã được chứng minh trong Nguy cơ chảy máu<br /> phòng ngừa thuyên tắc huyết khối sau phẫu Trong nghiên cứu RE-LY, tỉ lệ chảy máu<br /> thuật thay khớp gối hoặc khớp háng và trong nặng là 3,36% ở nhóm warfarin so với 2,71% mỗi<br /> điều trị các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh năm ở nhóm điều trị 110mg dabigatran (P<br /> mạch cấp tính . Thuốc không được khuyến cáo ở =0,003) và 3,11% mỗi năm ở nhóm điều trị 150mg<br /> bệnh nhân có van tim cơ học dựa trên nghiên<br /> <br /> <br /> 16<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> dabigatran (P =0,31). Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa tử vong nhưng tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa<br /> nặng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở liều 150mg nặng so với warfarin .<br /> dabigatran, nhưng xuất huyết đe dọa tính mạng Một nghiên cứu khác của Hernandez sử<br /> và xuất huyết não thường xảy ra hơn với dụng chung các dữ liệu này lại đi đến kết luận<br /> warfarin so với cả hai liều dabigatran. Kết quả khác. Nghiên cứu này trên một tập hợp nhỏ<br /> của XHN cũng tốt hơn ở nhóm điều trị hơn nhiều (631 bn dabigatran) với cỡ mẫu<br /> dabigatran với tỉ lệ chảy máu gây tử vong và số chọn ngẫu nhiên 5% bn bảo hiểm y tế với<br /> lượng bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu thấp rung nhĩ mới chẩn đoán khởi dùng dabigatran<br /> hơn , dabigatran có tỉ lệ chảy máu chu phẫu là hoặc warfarin và có thời gian nghiên cứu ngắn<br /> tương đương với warfarin . Dữ liệu từ siêu phân hơn (11 tháng, 10/2010-10/2011). Dabigatran<br /> tích xác nhận có sự giảm tỉ lệ chảy máu nặng phối hợp với tỉ lệ chảy máu nặng cao hơn (tỉ<br /> (nguy cơ tương đối [RR] 0,88; KTC 95% 0,78-0,98] số nguy cơ [HR] 1,3; KTC 95% 1,20-1,41), nguy<br /> và XHN ở bn điều trị dabigatran so với thuốc cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn (HR 1,58; KTC<br /> kháng vitamin K(2). 95% 1,36-1,83) nhưng nguy cơ XHN thấp hơn<br /> Sau khi phê duyệt dabigatran đầu tiên tại (HR 1,85; KTC 95% 1,64-2,07).<br /> Mỹ năm 2010, FDA đã nhận được số lượng các Cần nhiều dữ liệu hơn nữa để hiểu rõ hơn về<br /> báo cáo bất thường về chảy máu kết hợp với sử các nguy cơ phối hợp với việc sử dụng ở thế giới<br /> dụng loại thuốc này. Cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel thực, đặc biệt là ở những bệnh nhân nguy cơ cao.<br /> đã kiểm tra so sánh XHN và xuất huyết tiêu hóa<br /> ĐOHIỆUQUẢCỦATHUỐCKHÁNGĐÔNG<br /> ở những bn mới dùng dabigatran và warfarin từ<br /> tháng 10/2010 đến tháng 5/2011. Kết quả cho Mặc dù, không cần theo dõi thường quy<br /> thấy tỉ lệ chảy máu do dùng dabigatran trong trong điều chỉnh liều NOAC, nhưng trong<br /> thời gian đó không cao hơn so với bn dùng những tình huống đặc biệt (quá liều, chảy máu<br /> warfarin và kết luận rằng số lượng lớn các báo cấp hoặc trong trường hợp phẫu thuật cấp cứu)<br /> cao ca lâm sàng về chảy máu liên quan với một số xét nghiệm có thể giúp đánh giá tác dụng<br /> dabigatran có thể giải thích là xu hướng thiên vị của thuốc kháng đông. Đối với dabigatran, xét<br /> trong báo cáo tác dụng phụ của các loại thuốc nghiệm nhạy nhất là thời gian thrombin (TT) để<br /> mới phát hành, còn gọi là hiệu ứng Weber . đo hoạt động trực tiếp của thrombin. Thời gian<br /> Các nghiên cứu khác về thuốc sau khi ra thị đông ecarin (ecarin clotting time - ECT) và TT<br /> trường cũng đề cập đến sự an toàn của xác định bởi test Hemoclot cũng đo trực tiếp ức<br /> dabigatran trong thực tế. Một nghiên cứu đoàn chế thrombin nhưng ít nhạy. Trong số các xét<br /> hệ lớn ở Đan Mạch trên 4.978 bệnh nhân bảo nghiệm đông máu thường quy, thời gian<br /> hiểm y tế điều trị dabigatran đã không tìm thấy thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có<br /> bằng chứng chảy máu quá mức so với warfarin . thể giúp đánh giá về hoạt động kháng đông của<br /> Xuất huyết dạ dày-ruột do dabigatran liều dabigatran nhưng không có sự tương quan<br /> 110mg x 2 lần/ngày là thấp hơn và tương tự với tuyến tính, đặc biệt ở nồng độ trên ngưỡng điều<br /> liều dabigatran 150mg x 2 lần/ngày, trong khi trị . Không có xét nghiệm nào ở đây có thể đánh<br /> XHN là thấp hơn ở cả hai liều dabigatran. Tương giá chính xác độ mạnh của thuốc kháng đông(10).<br /> tự như vậy, kết quả của một nghiên cứu quan sát Kiểm soát<br /> đoàn hệ so sánh dabigatran với warfarin trong Các biện pháp chung<br /> thời gian 27 tháng (10/2010-12/2012) trên hơn<br /> Cho đến khi có thuốc giải để sử dụng trên<br /> 134.000 bệnh nhân lớn tuổi (18.205 bn<br /> lâm sàng, điều trị hỗ trợ vẫn đóng vai trò<br /> dabigatran), cho thấy dabigatran phối hợp với<br /> chính trong trường hợp có biến chứng xuất<br /> giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ, XHN và<br /> <br /> <br /> 17<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016<br /> <br /> huyết. Tạm ngưng thuốc, kiểm tra nguồn chảy Yếu tố VIIa tái tổ hợp (0,1 hoặc 0,5 mg/kg)<br /> máu và nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ cho thấy làm giảm thời gian chảy máu và kéo dài<br /> chung bao gồm đè ép, cầm máu bằng phẫu aPTT do dabigatran (bolus 1 mmol/kg + 0,5<br /> thuật hay nội soi và bù dịch và các sản phẩm mmol/kg truyền tĩnh mạch trong 25 phút) trong<br /> máu . Có thể sử dụng than hoạt tính nếu nghi mô hình chảy máu đuôi chuột. Tuy nhiên, trái<br /> ngờ dùng quá liều thuốc gần nhất (2 giờ) . Lọc ngược với PCC, rFVIIa không làm giảm sự mở<br /> máu cũng có thể xem xét để loại bỏ thuốc đặc rộng khối máu tụ hoặc tử vong trong mô hình<br /> biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong một nghiên chuột XHN. Thuốc đã được sử dụng để kiểm<br /> cứu trên 6 bn bệnh thận mãn giai đoạn cuối soát chảy máu sau phẫu thuật tim liên quan tới<br /> đang chạy thận nhân tạo được điều trị một dabigatran nhưng bằng chứng của khuyến cáo<br /> liều 50mg dabigatran, 62% thuốc lưu hành đã này là yếu .<br /> được loại bỏ sau 2 giờ và 68% sau 4giờ(10). Thuốc chống tiêu sợi như acid tranexamic<br /> Thuốc cầm máu hoặc aprotinin đã chứng minh không hiệu quả<br /> Trong mô hình chảy máu đuôi chuột, aPCC trong việc giảm thời gian chảy máu do các thuốc<br /> ở liều 50 hoặc 100 U/kg đã giảm đáng kể thời ức chế trực tiếp thrombin và không được<br /> gian chảy máu kéo dài do dùng dabigatran liều khuyến cáo cho bệnh nhân dùng dabigatran .<br /> cao (1 mmol/kg bolus + 0,5 mmol/kg/giờ truyền Thuốc hóa giải<br /> trong 25 phút) . Tương tự như vậy, trong mô Mặc dù, các biện pháp hỗ trợ và thay thế các<br /> hình chuột XHN PCC 4 yếu tố với liều 100 U/kg yếu tố đông máu bằng PCC hoặc rFVIIa có thể<br /> ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ do cứu sống bn và vẫn còn là nền tảng trong kiểm<br /> dabigatran . Nhưng các nghiên cứu trên người soát hiện nay, nhưng điều trị tối ưu trong trường<br /> báo cáo kết quả không giống như vậy. Marlu sử hợp chảy máu do thuốc kháng đông là sử dụng<br /> dụng test thrombin generation (TG) và thấy PCC các thuốc hóa giải đặc hiệu và bất hoạt các thuốc<br /> 4 yếu tố làm hóa giải tác dụng kháng đông của kháng đông.<br /> dabigatran (trong ống nghiệm) và đặc biệt là<br /> Idarucizumab là một antidote đặc hiệu cho<br /> FEIBA ở người tình nguyện khỏe mạnh. Phức<br /> dabigatran được phát triển bởi Boehringer<br /> hợp prothrombin đậm đặc có tiềm năng trong<br /> Ingelheim. Phân tử này là một mảnh kháng thể<br /> điều chỉnh thrombin nội sinh, trong khi FEIBA<br /> nhân bản gắn với dabigatran với ái lực lớn hơn<br /> điều chỉnh thrombin đỉnh, độ trễ (lag-time) và<br /> thrombin khoảng 350 lần, ngăn chặn việc gắn kết<br /> thời gian đạt đỉnh. Nghiên cứu đầu tiên trên cơ<br /> với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông<br /> thể người đã được Eerenberg tiến hành nhằm<br /> của thuốc . Trong nghiên cứu in vivo ở chuột cho<br /> đánh giá hiệu quả của PCC 4 yếu tố trong phục<br /> thấy ở nồng độ dabigatran 200 ng/ml tác dụng<br /> hồi tác dụng kháng đông của dabigatran và<br /> trung hòa xảy ra trong vòng 1 phút sau tiêm một<br /> rivaroxaban. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên,<br /> liều bolus tĩnh mạch idarucizumab. Ở người, các<br /> kiểm soát giả dược trên 12 nam tình nguyện<br /> kết quả từ nghiên cứu đầu tiên pha 1 đã được<br /> khỏe mạnh điều trị dabigatran 150mg x 2<br /> trình bày tại hội nghị khoa học 2013 của Hội Tim<br /> lần/ngày hoặc rivaroxaban 20mg mỗi ngày trong<br /> mạch Mỹ. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù<br /> 2,5 ngày, sau đó được bolus 50 UI/kg PCC hoặc 1<br /> đôi, kiểm soát giả dược này trên 145 nam tình<br /> thể tích nước muối tương đương. Sau thời gian<br /> nguyện khỏe mạnh, các nhà nghiên cứu đã đánh<br /> lọc sạch (washout period), các nhóm thay đổi<br /> giá sự an toàn, khả năng dung nạp, dược động<br /> chéo để nhận thuốc kháng đông khác theo giao<br /> học và dược lực học của các mảnh kháng thể<br /> thức tương tự. Dabigatran làm tăng aPTT, ECT<br /> này. Trong bước đầu tiên, khả năng dung nạp<br /> và TT, nhưng PCC không thể hóa giải được<br /> của các mảnh kháng thể được thử nghiệm bằng<br /> những tác dụng kháng đông này.<br /> <br /> <br /> 18<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> cách truyền tĩnh mạch tăng liều lên đến 8g. Bước cứu pha 3 (RE-VERSE AD) đang được tiến hành<br /> thứ hai, đánh giá khả năng hóa giải kháng đông trên những bệnh nhân chảy máu do dabigatran<br /> do dabigatran với truyền ba liều khác nhau (1, 2 hoặc cần phải phẫu thuật cấp cứu(6).<br /> và 4 g) trong 5 phút sau điều trị trước đó với Một thuốc hóa giải tác dụng kháng đông<br /> dabigatran (220mg x 2 lần/ngày trong 3 ngày). khác là ciraparantag (PER977), đây là 1 phân tử<br /> Tác dụng kháng đông của dabigatran và sự hóa cation nhỏ tổng hợp, tan trong nước được phát<br /> giải thuốc được đánh giá bằng test pha loãng TT triển bởi Perosphere Inc. Thuốc gắn với heparin<br /> (Hemoclot DTI assay), TT, aPTT, ECT và thời không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử<br /> gian đông máu hoạt hóa (activated clotting time thấp, fondaparinux, dabigatran và các thuốc ức<br /> - ACT). Dabigatran kéo dài thời gian đông máu chế yếu tố Xa mới bằng liên kết hydro và tương<br /> của tất cả các chỉ điểm( marker) đông máu và có tác charge-charge (charge-charge interaction) .<br /> sự hóa giải phụ thuộc liều dùng khi tăng liều Trong các xét nghiệm cầm máu<br /> thuốc antidote. thromboelastography (ex vivo) và trong mô hình<br /> chảy máu đuôi chuột cắt ngang (rat-tail-<br /> transection bleedingmodel), ciraparantag đã hóa<br /> giải hoàn toàn tác dụng của dabigatran,<br /> rivaroxaban, apixaban, edoxaban, fondaparinux<br /> và heparin. Nhưng những nghiên cứu trên<br /> người điều trị dabigatran hiện chưa có(6).<br /> THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP YẾU TỐ Xa:<br /> RIVAROXABAN, APIXABAN VÀ<br /> EDOXABAN<br /> Dược lí học<br /> Rivaroxaban và apixaban là hai thuốc ức chế<br /> trực tiếp yếu tố Xa hiện được chấp thuận tại Bắc<br /> Hình 2: Cơ chế hoạt động của các thuốc NOAC và<br /> Mỹ và Châu Âu, trong khi Edoxaban đã được<br /> antidote của chúng. (A) Phức hợp prothrombinase gồm<br /> chấp thuận ở Nhật từ tháng 4/2011. Các thuốc<br /> yếu tố Xa và IIa, xúc tác quá trình chuyển prothrombin (II)<br /> này ức chế có thể hóa giải yếu tố Xa tự do và yếu<br /> thành thrombin (IIa) dẫn tới tạo fibrin và kết tập tiểu cầu.<br /> Dabigatran ức chế trực tiếp thrombin còn các thuốc ức chế tố Xa gắn với cục máu đông, do đó ngăn ngừa sự<br /> yếu tố Xa (a-Xa) ức chế trực tiếp yếu tố Xa. (B) Andexanet chuyển đổi prothrombin thành thrombin và sau<br /> alfa (And-a) là 1 thuốc bất hoạt yếu tố Xa tái tổ hợp, nó gắn đó hình thành cục máu đông fibrin. Chúng có<br /> với các thuốc ức chế yếu tố Xa trong tuần hoàn và cho phép khả dụng sinh học cao, dao động khoảng 50%<br /> yếu tố Xa chuyển prothrombin thành thrombin và phục hồi đối với apixaban, 62% với edoxaban và đến<br /> dòng thác đông máu. (C) Idarucizumab (aDabi-Fab) là 100% với rivaroxaban khi dùng kèm với thức ăn<br /> mảnh kháng thể người, nó gắn với dabigatran ngăn không . Sự khác nhau chính là liều dùng một lần mỗi<br /> cho thuốc gắn với thrombin và trung hòa tác dụng kháng<br /> ngày đối với rivaroxaban và edoxaban so với<br /> đông của thuốc. (D) Phân tử nhỏ ciraparantag tổng hợp<br /> gắn hoàn toàn với các thuốc NOAC, phục hồi tác dụng blốc<br /> liều hai lần mỗi ngày của apixaban (bảng 1)(4).<br /> các yếu tố đông máu. (nguồn Enriquez A., 2015, European Rivaroxaban, apixaban và edoxaban có hiệu<br /> Society of Cardiology) quả như nhau hoặc cao hơn enoxaparin trong<br /> Thời gian thrombin bị hóa giải từ tỉ lệ >14 lần phòng ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch sau<br /> so với ban đầu xuống
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2