Hồi phục phế quản trong COPD ý nghĩa và áp dụng thực hành

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:11

Thêm vào BST

Báo xấu

34
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh có tình trạng tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục không hoàn toàn do vậy mà nhiều người tin rằng test hồi phục phế quản sẽ âm tính ở người bệnh mắc bệnh này. Vì lý do này, test hồi phục phế quản được sử dụng một thời gian dài để phân biệt COPD với bệnh hen trong thực hành lâm sàng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Hồi phục phế quản trong COPD ý nghĩa và áp dụng thực hành

TỔNG QUAN HỒI PHỤC PHẾ QUẢN TRONG COPD Ý NGHĨA VÀ ÁP DỤNG THỰC HÀNH ThS.BS NGUYỄN NHƯ VINH, BS TRẦN QUỐC TÀI Tóm tắt: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh có tình trạng tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục không hoàn toàn do vậy mà nhiều người tin rằng test hồi phục phế quản sẽ âm tính ở người bệnh mắc bệnh này. Vì lý do này, test hồi phục phế quản được sử dụng một thời gian dài để phân biệt COPD với bệnh hen trong thực hành lâm sàng. Bên cạnh đó, kết quả của test này cũng được sử dụng để tiên đoán đáp ứng điều trị với các thuốc dãn phế quản hay corticoid dạng hít cũng như để tiên lượng các kết cục lâu dài về lâm sàng và chức năng hô hấp cho bệnh nhân COPD. Tuy nhiên, có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của test cũng như bản chất bệnh COPD cũng thay đổi trong cùng một người ở những thời điểm khác nhau nên kết quả của test này là không ổn định. Vì vậy việc sử dụng kết quả này để chẩn đoán phân biệt, tiên đoán đáp ứng điều trị hay tiên lượng là không hợp lý và đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Bài tổng quan này nêu lại định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán và ứng dụng của test hồi phục phế quản trong quản lý bệnh COPD. Từ khóa: Đáp ứng hồi phục phế quản, test dãn phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, COPD. 1. GIỚI THIỆU limit of normal – LLN (được tính dựa vào các Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là phương trình dự đoán). Tuy nhiên, trong thực một bệnh tắc nghẽn mạn tính không hồi phục hành lâm sàng, bên cạnh mục tiêu giúp xác hoàn toàn của đường dẫn khí. Để chẩn đoán định bệnh nhân có hội chứng tắc nghẽn hay COPD, ngoài các triệu chứng và dấu hiệu lâm không thì test HPPQ còn được các nhà lâm sàng gợi ý, bệnh nhân cần phải có tiếp xúc sàng sử dụng trong chẩn đoán phân biệt hen với các yếu tố nguy cơ và có hội chứng tắc với COPD, để dự đoán tình trạng đáp ứng với nghẽn đường dẫn khí được xác định trên hô điều trị sau này của bệnh nhân cũng như tiên hấp ký. Tiêu chuẩn xác định hội chứng tắc lượng diễn tiến bệnh của họ. Vậy liệu cách nghẽn trên hô hấp ký trong chẩn đoán COPD áp dụng test HPPQ trong lâm sàng như thế đòi hỏi bệnh nhân phải có tỷ số FEV1/FVC có đúng không hay có thêm các ứng dụng gì sau test hồi phục phế quản (HPPQ) < 0,7 khác của test HPPQ là nội dung của bài tổng hay nhỏ hơn giá trị bình thường dưới, lower quan này. 37 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN 2. ĐỊNH NGHĨA VÀ TIÊU CHUẨN Về tiêu chuẩn định lượng sự thay đổi của ĐÁNH GIÁ TEST HPPQ các chỉ số hô hấp để test HPPQ được xem là dương tính hay có đáp ứng phải gồm 2 yếu tố Mặc dù chưa có định nghĩa thống nhất nhưng chính sau đây: HPPQ được hiểu là tình trạng hồi phục một phần hay hoàn toàn của tình trạng tắc nghẽn - Sự thay đổi chức năng phổi phải được đường thở (xác định qua hô hấp ký) sau khi đánh giá ngắn hạn sau khi bệnh nhân được bệnh nhân được hít thuốc dãn phế quản tác cho hít thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh dụng ngắn. như đã nêu trên, thường sau 15-20 phút và không quá 60 phút. Các thuốc dãn phế quản tác dụng ngắn thường được sử dụng là thuốc kích thích thụ - Sự thay đổi này cần lớn hơn mức thay thể β2 (salbutamol/albuterol) và thuốc ức đổi ngẫu nhiên của bệnh nhân. Các nghiên chế hệ cholinergic (ipratropium bromide). cứu chỉ ra rằng sự thay đổi từ 12% và thay Về cách thức và liều lượng được khuyên đổi từ 200ml trở lên so với mức nền ban đầu dùng phổ biến nhất là 4 nhát tách rời (100 là mức tối thiểu để xem sự thay đổi là nằm mcg/nhát với salbutamol và 40 mcg/nhát ngoài mức thay đổi ngẫu nhiên (11-14). Việc sử với ipratropium bromide) qua buồng đệm dụng vừa giá trị tương đối (12%), vừa giá trị và một số nơi có thể dùng kết hợp cả 2 tuyệt đối (200 ml) thay đổi so với giá trị ban loại thuốc trên (1). Hô hấp ký được khuyến đầu nhằm loại bỏ các kết quả dương tính giả khích đo lại sau 15 phút khi xịt salbutamol/ nếu chỉ dùng một chỉ số. Ví dụ như ở những albuterol và 30 phút sau khi xịt ipratropium. người có giá trị ban đầu cao sẽ dễ dàng thay đổi 200 ml sau khi xịt thuốc dãn phế quản Tại Việt Nam, hầu hết các phòng đo hô hấp nhưng khó thay đổi 12% nếu như họ thực sự ký sử dụng 4 nhát xịt Ventolin (100 mcg không có đáp ứng với thuốc. Ngược lại, với salnutamol mỗi nhát) xịt trực tiếp không những người có mức FEV1 nền thấp thì họ sẽ qua buồng đệm. dễ dàng cải thiện 12% so với ban đầu nhưng Chỉ số chức năng hô hấp được xem xét khó cải thiện được 200ml nếu họ không thực để đánh giá HPPQ chủ yếu là FEV1 (2-6) hay sự đáp ứng với thuốc. Do vậy, các tiêu chí FVC (7) (bảng 1) mặc dù PEF cũng được đề đánh giá hiện nay đều sử dụng cả giá trị thay nghị (8). Một số chỉ số chức năng hô hấp khác đổi tương đối và tuyệt đối khi xem xét kết cũng được dùng làm tiêu chuẩn đánh giá như quả test HPPQ. Cũng có một số tác giả đề thể tích khí cặn (RV) (9) hay sự thay đổi tính xuất sử dụng giá trị thay đổi so với giá trị dự dẫn của đường dẫn khí đặc hiệu (SGaw) đo đoán như hội Hô hấp châu Âu xem thay đổi được bằng phế thân ký (10) nhưng chưa có của FEV1 > 9%-12% so với giá trị dự đoán nhiều nghiên cứu và ít được chấp nhận rộng là test HPPQ có đáp ứng nhằm triệt tiêu ảnh rãi. Trong tất cả các chỉ số chức năng hô hấp hưởng của giá trị đo được (FEV1) ban đầu được đề cập trên thì FEV1 là chỉ số được dùng nhưng tiêu chuẩn này chưa được chấp nhận nhiều nhất (bảng 1). rộng rãi (6,15,16). 38 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN Bảng 1. Các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng hồi phục phế quản Nghiên cứu Tổ chức Hướng dẫn Ủy ban Khí phế thũng3 ACCP ΔFEV1 > 15% giá trị nền Hội Lồng ngực Hoa Kỳ14 (1991) ATS ΔFEV1 hay ΔFVC > 12% VÀ > 200 mL giá trị nền Quanjer16 (1993) ERS ΔFEV1 > 9% giá trị dự đoán Siafakas6 (1995) ERS ΔFEV1 ≥ 10% giá trị dự đoán Hội Lồng ngực Anh Quốc (2003) 17 BTS ΔFEV1 > 15% giá trị nền VÀ > 200 mL Viện Chất lượng Lâm sàng Quốc gia NICE ΔFEV1 > 400 mL Anh Quốc18 (2004) Pellegrino7 (2005) ATS/ERS ΔFEV1 > 12% VÀ > 200 mL giá trị nền Hội Lồng ngực Anh Quốc và Mạng BTS/SIGN ΔFEV1 > 400 mL lưới Hướng dẫn kết hợp Scotland19 (2012) Chiến lược toàn cầu về Bệnh phổi tắc GOLD ΔFEV1 > 12% VÀ > 200 mL giá trị nền nghẽn mạn tính2 (2018) Chiến lược toàn cầu về Hen8 (2018) GINA ΔFEV1 > 12% VÀ > 200 mL giá trị nền HOẶC ΔFEV1 > 12% trị số dự đoán (trẻ em) HOẶC ΔPEF ≥ 20% giá trị nền Chú thích: ACCP = American College of Chest Physicians; ATS = American Thoracic Society; BTS = British Thoracic Society; ERS = European Respiratory Society; NICE = National Institute for Clinical Excellence; SIGN = Scottish Intercollegiate Guidelines Network; GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; GINA = Global Initiative for Asthma, Δ: sự thay đổi trước và sau xịt thuốc dãn phế quản. 3. ĐẶC ĐIỂM CỦA HPPQ TRONG COPD Tần suất test HPPQ dương tính ở bệnh nhân Tần suất: COPD thay đổi 15-50% (21,22) tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán và dân số nghiên cứu. Mặc dù COPD được xem là bệnh tắc nghẽn Trong nghiên cứu đoàn hệ ECLIPSE, 24% đường dẫn khí không hồi phục hoàn toàn và bệnh nhân COPD thỏa mãn tiêu chuẩn HPPQ các quan niệm cũ cho rằng bệnh nhân COPD (23) . Nghiên cứu của Chou và cs trên dân số thường có test HPPQ âm tính nhưng các kết Đài Loan cho thấy tỷ lệ bệnh nhân COPD có quả nghiên cứu mới đây phủ nhận nhận định HPPQ dương tính (FEV1 thay đổi >12% và này. Dữ liệu từ nghiên cứu BOLD cho thấy > 200ml) chiếm 29,2% và dương tính mạnh 11,1% bệnh nhân COPD từ GOLD giai đoạn (FEV1 thay đổi >15% và > 400ml) chiếm II trở lên có FEV1 cải thiện hơn 200ml và 4,2% (24). Tóm lại, test HPPQ dương tính xảy 30,8% có cải thiện FEV1 hơn 12% so với ban ra tương đối phổ biến ở bệnh nhân COPD. đầu. Đối với chỉ số FVC, có 22,6% và 28,6% bệnh nhân COPD trong nghiên cứu trên Tính chất của HPPQ ở bệnh nhân COPD: cải thiện FVC hơn 200 ml và hơn 12% (20). Khi thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh được 39 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN hít vào đường thở nó sẽ nhanh chóng tạo ra còn FVC vẫn thay đổi không liên quan đến tình trạng thư dãn cơ trơn đường thở và cải mức độ nặng của bệnh) nên tỷ số FEV1/FVC thiện luồng khí thở ra. Bệnh nhân COPD vốn có sự thay đổi nghịch thường (giảm) sau khi có kháng lực đường thở ngoại biên tăng và xịt thuốc. Đây cũng chính là lý do tại sao tỷ tính đàn hồi (chun giãn) của phổi giảm nên có số FEV1/FVC sau test dãn phế quản có giá trị luồng khí (lưu lượng) thở ra bị giới hạn trong chẩn đoán hội chứng tắc nghẽn hô hấp trên hô giai đoạn thở bình thường (tidal breathing) hấp ký tốt hơn tỷ số này trước khi xịt thuốc (25) . Khi được hít thuốc dãn phế quản, kháng dãn phế quản. Kết quả đáp ứng không nhất lực đường thở sẽ giảm do tác dụng thư dãn quán của các chỉ số hô hấp (FEV1 và FVC) cơ trơn đường hô hấp vừa nêu. Tuy nhiên, như vậy dẫn đến nhiều bệnh nhân COPD chỉ thuốc dãn phế quản tác dụng lên kháng trở ở có HPPQ với FVC mà không có với FEV1 và thì thở ra ít hơn ở thì hít vào nên FEV1 ít bị những bệnh nhân này thường bị khí phế thũng tác động ở những bệnh nhân đã có giới hạn (31) . Ngược lại cũng có những bệnh nhân chỉ luồng khí thở (26). Do vậy, tác động sinh lý đáp ứng FEV1 mà không đáp ứng FVC. Điều quan trọng nhất của các thuốc dãn phế quản này khác với bệnh nhân hen khi cả FEV1 và ở bệnh nhân COPD là giảm thể tích cuối thì FVC thường hay đáp ứng. Vì sự phức tạp của thở ra mà không tác động lên tình trạng giới các cơ chế nên việc sự thay đổi của một số hạn luồng khí (lưu lượng) thở ra khi thở bình chỉ số hô hấp ký sau test HPPQ không giúp thường (26). Việc tác động lên thể tích cuối kỳ tiên đoán được các kết cục lâm sàng cũng là thở ra (mà không ảnh hưởng đến lưu lượng) điều dễ hiểu. giúp cho bệnh nhân gắng sức lâu hơn trước Tính ổn định: khi tình trạng tăng thông khí động (bẫy khí) đạt đến ngưỡng ảnh hưởng đến thể tích dự trữ Một test bất kì sẽ có giá trị sử dụng cao nếu hít vào (IRV) và gây ra khó thở (27). Điều này có tính lặp lại tốt và ngược lại. Khi được quan cũng giúp giải thích tại sao trên lâm sàng, khi sát ngắn hạn ở ngày 1 và ngày 10 trong một sử dụng thuốc dãn phế quản dù FEV1 không nghiên cứu, HPPQ sau khi hít albuterol và cải thiện đáng kể nhưng các tiêu chí lâm sàng ipratropium cho thấy tính lặp lại là ổn định như khả năng gắng sức, mức độ triệu chứng, (32) . Tính ổn định này cũng được ghi nhận chất lượng cuộc sống của bệnh nhân vẫn cải trong các nghiên cứu lặp lại trong khoảng thiện (do các thể tích như FVC, thể tích khí 2-12 tháng (12). Tuy nhiên, trong một nghiên cặn (RV) được cải thiện) trong những đợt cấp cứu khác khi theo dõi 4 lần trong một năm ở (28,29) . Thực tế, thay đổi thể tích cuối thì thở 1831 bệnh nhân, Albert ghi nhận tính HPPQ ra sau khi hít thuốc dãn phế quản tác dụng thay đổi liên tục giữa các lần khảo sát (hình nhanh làm thay đổi thể tích khí cặn và FVC 1) (23). Mặc dù tỷ lệ bệnh nhân không hồi phục bất kể COPD giai đoạn nào. Điều này khác không thay đổi nhiều qua các lần thăm khám với sự thay đổi của FEV1 sau khi hít thuốc nhưng tỷ lệ chuyển đổi từ hồi phục sang không dãn phế quản vốn được chứng minh là giảm hồi phục và ngược lại tương đối cao (hình 1) theo mức FEV1 ban đầu tức là khi COPD càng điều này nói lên tính không ổn định của test nặng thì đáp ứng của FEV1 sau khi xịt thuốc trong 1 năm theo dõi. Nghiên cứu LHS (Lung dãn phế quản càng ít (20,30). Như vậy có sự thay Health Study) cũng cho thấy có sự tăng lên đổi không tương xứng giữa FEV1 và FVC sau rõ rệt số bệnh nhân HPPQ dương tính sau khi test HPPQ (FEV1 ít thay đổi khi bệnh nặng theo dõi 1 năm (33). Sự tăng lên này nhiều nhất 40 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN ở nhóm ngưng hút thuốc lá kéo dài, kế đến là về thiết bị (máy đo hô hấp ký), khác biệt về nhóm ngưng hút thuốc lá gián đoạn và ít nhất thuốc, liều lượng thuốc để làm test cũng như ở nhóm hút thuốc lá liên tục. Ở những nghiên khác biệt về thời gian chờ để đo lại sau khi cứu thời gian dài hơn, tính ổn định này cũng xịt thuốc giữa các lần thăm khám. Tuy nhiên, không còn nữa. Test HPPQ thay đổi nhiều khi kiểm soát các yếu tố khách quan đã nêu trong các nghiên cứu đoàn hệ như tỷ lệ thay thì vẫn không thể xóa bỏ sự thay đổi này (23) đổi là 75-79% trong nghiên cứu của Hanania nên sự dao động xảy ra do nội tại bệnh nhân (34) , 38-52% trong nghiên cứu của Calverley được chú ý. Sự dao động này trong cùng một (22) và 11-18% trong nghiên cứu do Albert cá thể có thể thấy cả ở bệnh nhân COPD nhẹ thực hiện (23). Sự không ổn định của test qua (35) và trung bình-nặng (22). Do vậy, sẽ không các lần đo cho cùng một đối tượng trong các có gì ngạc nhiên khi một bệnh nhân COPD nghiên cứu có thể do các yếu tố khách quan ở thời điểm này có test HPPQ dương tính bên ngoài nhưng cũng có thể do sự thay đổi nhưng ở thời điểm khác lại âm tính và ngược bên trong của người bệnh. Các yếu tố khách lại. Chính vì tính không ổn định này nên việc quan bao gồm khác biệt về tiêu chuẩn chẩn lấy kết quả của test HPPQ chỉ qua 1 lần đo để đoán (22,34), khác biệt về thuốc dãn phế quản tiên đoán các kết cục lâm sàng khác là điều tác dụng dài bệnh nhân đang dùng, khác biệt không tin cậy được. Hình 1. Đáp ứng hồi phục phế quản trong 1 năm theo dõi ở bệnh nhân COPD (15) Các yếu tố tiên đoán kết quả test HPPQ: HPPQ dương tính (22,23,36). Nghiên cứu tương tự cũng cho thấy việc giảm HPPQ theo giai Mặc dù không ổn định nhưng một vài yếu tố đoạn GOLD (20). Nghiên cứu NETT (National của người bệnh có thể giúp tiên đoán được Emphysema Treatment Trial) chỉ ra sự hiện kết quả của test HPPQ. Một số tác giả cho tỷ diện của khí phế thũng trên CT-scan làm giảm lệ bệnh nhân COPD có test HPPQ dương tính khả năng HPPQ (31), tuy vậy kết quả không sẽ thay đổi theo mức độ tắc nghẽn của bệnh tương tự ở nghiên cứu ECLIPSE (23), khác biệt nhân. FEV1 trước thuốc dãn phế quản càng này có thể do đặc điểm mẫu nghiên cứu khác thấp thì bệnh nhân sẽ càng ít khả năng có nhau giữa 2 nghiên cứu. 41 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN Một nghiên cứu cắt ngang cho thấy mối COPD) ở những bệnh nhân chưa phân biệt tương quan giữa tình trạng hút thuốc lá và được hen hay COPD (38). Do vậy các hướng HPPQ trong đó cai thuốc lá làm giảm viêm dẫn sau này như GOLD 2011 và hiện nay là đường dẫn khí dẫn tới khả năng làm dãn phế GOLD 2018 không khuyến cáo sử dụng test quản nên dễ có test HPPQ dương tính (37). Tuy HPPQ để chẩn đoán phân biệt hen và COPD nhiên mức độ hút thuốc lá không ảnh hưởng cả trong thực hành lâm sàng lẫn trong nghiên đến kết quả test này (15). cứu (2,39). Tuy nhiên test HPPQ cũng cần thiết Các nghiên cứu cho thấy không đủ bằng cho chẩn đoán COPD vì kết quả chức năng chứng để cho rằng tình trạng viêm theo hướng hô hấp sau khi xịt thuốc dãn phế quản mới tăng bạch cầu eosinophil (thể hiện qua tăng được sử dụng để xác định bệnh nhân có hội eosinophil trong đàm/máu hay tăng FeNO) chứng tắc nghẽn hay không đồng thời trị số giúp tiên đoán kết quả test HPPQ (15). Các các FEV1 sau test được sử dụng để phân giai đặc điểm khác của bệnh nhân như giới, cơ địa đoạn bệnh. Như vậy trong chẩn đoán và xếp dị ứng cũng không giúp tiên đoán được kết loại COPD hiện nay thì test HPPQ được thực quả này (15). hiện nhằm để có các thông số FEV1/FVC hay %FEV1 tốt hơn khi không sử dụng test 4. Ý NGHĨA VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG chứ kết quả âm tính hay dương tính của test TEST HPPQ TRONG COPD không liên quan đến chẩn đoán hay xếp loại Chẩn đoán COPD: COPD. Tuy vậy, có một nhóm nhỏ bệnh nhân Bệnh COPD được xem là bệnh có tình trạng COPD mà kết quả của test HPPQ ảnh hưởng tắc nghẽn đường dẫn khí không hồi phục đến chẩn đoán là nhóm bệnh nhân Hen chồng hoàn toàn còn bệnh hen thì có nhiều khả năng lấp COPD – ACO. Trong các đồng thuận đã hồi phục hoàn toàn một cách tự nhiên hay sau được công bố về tiêu chuẩn chẩn đoán ACO, điều trị. Hô hấp ký được xem là xét nghiệm FEV1 sau test HPPQ tăng > 15% và > 400 mL quan trọng nhất để đánh giá tình hồi phục so với trước khi làm test được xem là một tiêu này nên các kiến thức trước đây cho rằng test chuẩn chính; FEV1 sau test tăng > 12% và > HPPQ sẽ dương tính nhiều trong bệnh hen 200 mL so với trước test ở ít nhất 2 lần thử và âm tính trong bệnh COPD. Do vậy, trong là một tiêu chuẩn phụ (40-43). Đối với Borja và thực hành lâm sàng, nhiều bác sĩ sử dụng test cộng sự, bệnh nhân COPD chỉ cần thêm một HPPQ để chẩn đoán phân biệt hen và COPD. tiêu chuẩn chính là đã có thể được chẩn đoán Tuy nhiên, các bằng chứng y văn vừa nêu cho ACO (5,40). thấy tần suất bệnh nhân COPD có test HPPQ Tóm lại, trong chẩn đoán COPD, test dương tính không hề thấp và có rất nhiều HPPQ có vai trò giúp xác định tỷ số FEV1/ bệnh nhân hen lại có kết quả test HPPQ âm FVC tốt hơn và kết quả dương tính mạnh của tính. Bên cạnh đó, bản thân test này không ổn test góp phần chẩn đoán ACO. định nên việc dùng nó để chẩn đoán phân biệt Tiên đoán đáp ứng điều trị COPD: sẽ dẫn đến nhiều sai lầm. Theo một nghiên cứu, khi test có đáp ứng thì giá trị tiên đoán Các thuốc dãn phế quản tác dụng kéo dài và bệnh hen là 81% (tức có 19% không phải corticoid dạng hít (ICS) là những thuốc điều hen) còn khi test không đáp ứng thì giá trị trị chính cho bệnh nhân COPD. Các nghiên tiên đoán COPD là 61% (tức 39% không phải cứu cho thấy các thuốc dãn phế quản có thể 42 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN cải thiện chức năng hô hấp (chủ yếu chỉ số ái toan trong đàm cao hơn ở nhóm có HPPQ dung tích sống gắng sức FVC và dung tích dương tính mạnh hơn (53). Tương tự, HPPQ dự trữ hít vào IC do giảm bẫy khí và giảm dương tính có tương quan với tăng mức bạch căng phồng phổi) và các tiêu chí lâm sàng cầu ái toan và nitric oxide trong khí thở ra như tình trạng khó thở, chất lượng cuộc sống (FeNO) được ghi nhận trong một nghiên cứu hay khả năng gắng sức của bệnh nhân. Điều khác (54). Do vậy, các tác giả đưa ra nhận định các bác sĩ quan tâm là liệu kết quả ngắn hạn rằng nhóm bệnh nhân COPD này có đáp ứng của thuốc dãn phế quản thông qua test HPPQ tốt hơn với corticosteroid do có phản ứng có tiên đoán được hiệu quả điều trị của các viêm theo hướng bạch cầu ái toan (54-59). Tuy thuốc dãn phế quản và ICS về sau hay không. nhiên rất nhiều nghiên cứu sau này không tìm Trước đây, một vài nghiên cứu cho rằng nếu thấy bằng chứng đồng thuận (60-62) nên GOLD bệnh nhân COPD có HPPQ dương tính thì sẽ cũng kết luận rằng test HPPQ không giúp tiên có đáp ứng với thuốc dãn phế quản lâu dài về đoán được đáp ứng điều trị cho bệnh nhân sau tốt hơn (1). Tuy nhiên các nghiên cứu gần không chỉ với thuốc dãn phế quản mà còn với đây đã bác bỏ quan điểm này (1,22,44). Ngoài ICS (2,39). các bằng chứng thực tiễn từ các nghiên cứu Tiên lượng COPD: lớn được trích dẫn sau đây thì về mặt lý luận chúng ta rất ít khả năng đánh giá đúng một Nhiều nghiên cứu trước đây nhận thấy rằng bệnh nhân COPD là có test HPPQ dương tính những bệnh nhân COPD nào có HPPQ dương hay không vì tính chất không ổn định của tính thì thường có tiên lượng xấu hơn bệnh test này trên cùng một bệnh nhân theo thời nhân có HPPQ âm tính ví dụ như tốc độ sụt gian như đã nêu. Một bệnh nhân có thể được giảm chức năng hô hấp nhanh hơn hay tử gắn nhãn là “không HPPQ” ở thời điểm này vong cao hơn bất kể độ nặng của bệnh (63). có thể trở thành “có HPPQ” trong thời điểm Tuy nhiên các nghiên cứu sau đó đã đưa ra khác. Do vậy kết quả của test HPPQ được các bằng chứng mâu thuẫn về nhận định trên. chứng minh là không thể tiên đoán đáp ứng Về tiên lượng FEV1 sụt giảm nhanh ở với thuốc dãn phế quản điều trị dài hạn sau những bệnh nhân có HPPQ dương tính đã đó. Trong nghiên cứu UPLIFT, các tác giả kết được chỉ ra trong một vài nghiên cứu trước luận rằng HPPQ với albuterol và ipratropium đây (35,37,64-66) nhưng lại có những bằng chứng không giúp dự đoán được các kết cục lâm trái ngược trong một số nghiên cứu khác sàng quan trọng khi điều trị với tiotropium (37,67) . Tương tự, một nghiên cứu chỉ ra tương (34) . Một vài nghiên cứu khác cũng đã chứng quan của HPPQ với tử suất (68), trong khi các minh điều tương tự (1,45). nghiên cứu khác thì không (37,69). Anthonisen Về tiên đoán đáp ứng với điều trị bằng và cs (35) theo dõi 4.194 bệnh nhân COPD nhẹ ICS, một thời gian dài nhiều tác giả tin rằng trong 11 năm với test HPPQ mỗi năm trong 5 khi test HPPQ dương tính ở bệnh nhân COPD năm đầu và sau đó 6 năm. Nhóm tác giả đưa mà đặc biệt là dương tính mạnh thì bệnh nhân ra kết luận rằng HPPQ không có tương quan này “có yếu tố hen” nên sẽ đáp ứng tốt với với sự suy giảm chức năng hô hấp sau đó. Kết ICS và điều này được chứng minh qua rất luận này giống trong nghiên cứu ISOLDE (22) nhiều nghiên cứu (46-52). Vài nghiên cứu đã nhưng không giống từ dữ liệu từ nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân COPD có mức bạch cầu IPPB (37). Nếu dùng điểm cắt của test HPPQ là 43 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN FEV1 thay đổi > 8% so với dự đoán thì nhóm viện vì COPD, giảm tử suất toàn bộ và giảm đối tượng này có tỷ lệ sống còn cao hơn nhóm có ý nghĩa tử suất vì COPD. Đồng thời, nhóm FEV1 thay đổi ≤ 8%. Với mức này, kết quả này cũng có thời gian xuất hiện biến cố hô hấp phân tích sẽ ổn định cả theo giới, chiều cao đầu tiên (chết, nhập viện hoặc nhập cấp cứu) và tuổi (70). dài hơn có ý nghĩa. Ảnh hưởng này vẫn còn Một vài nghiên cứu cho thấy bệnh nhân sau khi điều chỉnh với tuổi, giới, chỉ số khối COPD có HPPQ dương tính có tương quan cơ thể, giá trị FEV1 sau thuốc giãn phế quản với tăng nguy cơ đợt cấp và tái nhập viện và tình trạng hút thuốc lá. Khi phân tầng theo (71,72) . Một số nghiên cứu khác lại báo cáo HPPQ, hiệu quả này tăng khi HPPQ tăng (74). sự tương quan của HPPQ dương tính và cải Một vài nghiên cứu khác cho thấy đáp ứng thiện tiến trình lâm sàng ở bệnh nhân COPD hồi phục theo FEV1 không phải là một chỉ tố (73) . Marin và cs thực hiện một nghiên cứu hồi tin cậy của tăng dung nạp gắng sức (76,77) hay cứu cho thấy test HPPQ dương tính có tương cải thiện khó thở (78). quan với tình trạng kéo dài thời gian đến lần Tóm lại với các bằng chứng mâu thuẫn nhập viện đầu tiên (74). Kim và cs (75) khi so và thêm tính không ổn định của test nên các sánh tiến cứu giữa các tiêu chuẩn dương hướng dẫn GOLD các phiên bản đều nhấn tính khác nhau của HPPQ đưa ra kết luận, mạnh “kết quả của test HPPQ không giúp tiên sử dụng tiêu chuẩn theo GOLD hoặc ATS/ lượng cho bệnh nhân COPD” (2,39). ERS dương tính có thể dự đoán giảm nguy KẾT LUẬN cơ đợt cấp nặng ở bệnh nhân COPD. Không có sự tương quan có ý nghĩa nào giữa HPPQ Test HPPQ có đáp ứng tương đối phổ biến ở và đợt cấp nặng COPD khi sử dụng các tiêu bệnh nhân COPD và test này rất thay đổi giữa chuẩn khác. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác các lần thực hiện trên cùng một bệnh nhân cho thấy mối tương quan giữa HPPQ và đợt theo thời gian. Có nhiều yếu tố liên quan đến cấp sẽ không còn khi được điều chỉnh với test HPPQ như mức độ nặng của bệnh, thuốc, mức FEV1 nền (15). cách sử dụng và liều lượng thuốc sử dụng và cuối cùng là tiêu chuẩn xác định âm tính Năm 2012, trong nghiên cứu ECLIPSE hay dương tính. Vì vậy, test này không được với 4 lần khảo sát trong 1 năm, nhóm bệnh (23) khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán phân biệt nhân cả 4 lần test HPPQ âm tính không có COPD với bệnh hen (dù bệnh hen có tỷ lệ test sự khác biệt về tình trạng sức khỏe, diễn tiến HPPQ dương tính cao hơn) cũng như không tình trạng sức khỏe theo thời gian cũng như sử dụng kết quả test HPPQ để tiên đoán các tử suất so với nhóm bệnh nhân có ít nhất 1 kết quả điều trị (với thuốc dãn phế quản hay lần test HPPQ dương tính. Tuy nhiên, nhóm ICS) cũng như kết cục lâm sàng trong tương bệnh nhân không đáp ứng dễ có đợt cấp trong lai. Như vậy, vai trò chính của test HPPQ 2 năm theo dõi hơn. trong quản lý bệnh COPD là giúp xác định Năm 2014, nghiên cứu đoàn hệ 1203 tình trạng tắc nghẽn đường hô hấp trên hô hấp bệnh nhân COPD theo dõi bệnh nhân cho tới ký (bất thường tỷ số FEV1/FVC) tốt hơn (so lúc chết (69±39 tháng) cho thấy nhóm bệnh với tỷ số FEV1/FVC trước test) và phần nào nhân COPD có test HPPQ dương tính có tiên góp phần vào chẩn đoán một kiểu hình của lượng tốt hơn, thể hiện bằng giảm tỷ lệ nhập COPD là bệnh ACO. 44 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN Tài liệu tham khảo 1. Hanania NA, Celli BR, Donohue JF, Martin UJ. 14. Lung function testing: selection of reference values Bronchodilator reversibility in COPD. Chest. and interpretative strategies. American Thoracic 2011;140(4):1055-1063. Society. The American review of respiratory disease. 1991 ; 144(5):1202-1218. 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, 15. Calverley PMA, Albert P, Walker PP. Bronchodilator Management and Prevention of COPD. 2018; reversibility in chronic obstructive pulmonary http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/ disease: use and limitations. The Lancet GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS. Respiratory Medicine. 2013;1(7):564-573. pdf. Accessed April 8, 2018. 16. Quanjer PH, Tammeling G, Cotes J, Pedersen O, 3. Snider GL, Woolf CR, Kory RC, Ross J. Peslin R, Yernault J. Lung volumes and forced Criteria for the Assessment of Reversibility in ventilatory flows. European Respiratory Journal. Airways Obstruction: Report of the Committee 1993;6(Suppl 16):5-40. on Emphysema American College of Chest 17. Scottish IGN. British guideline on the management Physicians. Chest. 1974;65(5):552-553. of asthma. Thorax. 2003;58:i1. 4. Soler-Cataluna JJ, Cosío B, Izquierdo JL, 18. National Institute for Clinical Excellence (NICE). et al. Consensus document on the overlap Chronic obstructive pulmonary disease in over phenotype COPD–asthma in COPD. Archivos 16s: diagnosis and management. 2010; https:// de Bronconeumología (English Edition). www.nice.org.uk/guidance/cg101/chapter/1- 2012;48(9):331-337. guidance. Accessed April 6th, 2018. 5. GINA-GOLD. Asthma, COPD, and Asthma-COPD 19. Network BTSSIG. British guideline on the management Overlap Syndrome. 2015; http://goldcopd.org/ of asthma. Thorax. 2014;69(Suppl 1):i1-i192. asthma-copd-asthma-copd-overlap-syndrome/. 20. Tan WC, Vollmer WM, Lamprecht B, et al. Worldwide Accessed March 30, 2018. patterns of bronchodilator responsiveness: results 6. Siafakas N, Vermeire P, Pride Na, et al. Optimal from the Burden of Obstructive Lung Disease assessment and management of chronic study. Thorax. 2012;67(8):718-726. obstructive pulmonary disease (COPD). The 21. Reid D, Soltani A, Johns D, et al. Bronchodilator European Respiratory Society Task Force. reversibility in Australian adults with chronic European Respiratory Journal. 1995;8(8):1398- obstructive pulmonary disease. Internal medicine 1420. journal. 2003;33(12):572-577. 7. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative 22. Calverley P, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, strategies for lung function tests. European Jones PW. Bronchodilator reversibility testing in Respiratory Journal. 2005;26(5):948-968. chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global 2003;58(8):659-664. Strategy for Asthma Management and Prevention. 23. Albert P, Agusti A, Edwards L, et al. Bronchodilator 2018; ginasthma.org/download/832/. Accessed responsiveness as a phenotypic characteristic April 8, 2018. of established chronic obstructive pulmonary 9. McCartney CT, Weis MN, Ruppel GL, Nayak disease. Thorax. 2012;67(8):701-708. RP. Residual volume and total lung capacity to 24. Chou KT, Su KC, Hsiao YH, et al. Post- assess reversibility in obstructive lung disease. bronchodilator Reversibility of FEV1 and Respiratory care. 2016;61(11):1505-1512. Eosinophilic Airway Inflammation in COPD. Arch Bronconeumol. 2017;53(10):547-553. 10. Irvin CG. Pulmonary function testing in asthma. 2018. Accessed March 28, 2018. 25. Calverley PM, Koulouris NG. Flow limitation and dynamic hyperinflation: key concepts in 11. Group IT. Intermittent positive pressure breathing modern respiratory physiology. Eur Respir J. therapy of chronic obstructive pulmonary disease: 2005;25(1):186-199. a clinical trial. Ann Intern Med. 1983;99(5):612-620. 26. Dellaca RL, Pompilio PP, Walker PP, Duffy N, 12. Enright PL, Connett JE, Kanner RE, Johnson LR, Pedotti A, Calverley PM. Effect of bronchodilation Lee WW. Spirometry in the Lung Health Study: on expiratory flow limitation and resting II. Determinants of short-term intraindividual lung mechanics in COPD. Eur Respir J. variability. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(2 2009;33(6):1329-1337. Pt 1):406-411 27. Laveneziana P, Webb KA, Ora J, Wadell K, 13. Tweeddale PM, Alexander F, McHardy GJ. Short O’Donnell DE. Evolution of dyspnea during term variability in FEV1 and bronchodilator exercise in chronic obstructive pulmonary disease: responsiveness in patients with obstructive impact of critical volume constraints. Am J Respir ventilatory defects. Thorax. 1987;42(7):487-490 Crit Care Med. 2011;184(12):1367-1373. 45 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN 28. Hay JG, Stone P, Carter J, et al. Bronchodilator 42. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et reversibility, exercise performance and breathlessness al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): in stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur pharmacological treatment of stable COPD. Respir J. 1992;5(6):659-664. Archivos de Bronconeumología (English Edition). 2012;48(7):247-257. 29. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric correlates of improvement in exercise performance 43. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluna JJ. after anticholinergic therapy in chronic obstructive Clinical phenotypes of COPD: identification, pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. definition and implications for guidelines. 1999;160(2):542-549. Archivos de Bronconeumología (English Edition). 2012;48(3):86-98. 30. Albert P, Agusti A, Edwards L, et al. Bronchodilator responsiveness as a phenotypic characteristic 44. Burgel P-R, El Azzi G, Le Gros V, Deslée G. Short- of established chronic obstructive pulmonary acting bronchodilator reversibility does not predict disease. Thorax. 2012;67(8):701-708. the response to long-term treatment by indacaterol 150 µg in COPD: REVERBREZ study. European 31. Han M, Wise R, Mumford J, et al. Prevalence and Respiratory Journal. 2013;42(Suppl 57). clinical correlates of bronchoreversibility in severe emphysema. European Respiratory Journal. 45. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, et al. Efficacy 2010;35(5):1048-1056. of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest. 1999;115(4):957-965. 32. Pascoe S, Wu W, Zhu C-Q, Singh D. Bronchodilator reversibility in patients with COPD revisited: short- 46. Weiner P, Weiner M, Azgad Y, Zamir D. Inhaled term reproducibility. International journal of chronic budesonide therapy for patients with stable COPD. obstructive pulmonary disease. 2016;11:2035. Chest. 1995;108(6):1568-1571. 33. Wise RA, Kanner RE, Lindgren P, et al. The Effect of 47. Siva R, Green R, Brightling C, et al. Eosinophilic Smoking Intervention and an Inhaled Bronchodilator airway inflammation and exacerbations of COPD: a on Airways Reactivity in COPD*: The Lung Health randomised controlled trial. European Respiratory Study. Chest. 2003;124(2):449-458. Journal. 2007;29(5):906-913. 34.. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Celli B, et al. 48. Lee J-H, Lee YK, Kim E-K, et al. Responses to Acute bronchodilator responsiveness and health inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid outcomes in COPD patients in the UPLIFT trial. according to COPD subtype. Respiratory medicine. Respiratory research. 2011;12(1):6. 2010;104(4):542-549. 35. Anthonisen N, Lindgren P, Tashkin D, Kanner R, 49. Miravitlles M. Arguments in favor of inhaled Scanlon PD, Connett J. Bronchodilator response corticosteroids in COPD by phenotype instead in the lung health study over 11 yrs. European of by severity. Archivos de Bronconeumología Respiratory Journal. 2005;26(1):45-51. (English Edition). 2011;47(6):271-273. 36. Tashkin D, Celli B, Decramer M, et al. Bronchodilator 50. DiSantostefano RL, Li H, Rubin DB, Stempel DA. responsiveness in patients with COPD. European Which patients with chronic obstructive pulmonary Respiratory Journal. 2008;31(4):742-750. disease benefit from the addition of an inhaled corticosteroid to their bronchodilator? A cluster 37. Anthonisen N, Wright E, Hodgkin J, Group IT. analysis. BMJ open. 2013;3(4):e001838 Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. American Review of Respiratory Disease. 51. Bleecker ER, Emmett A, Crater G, Knobil K, Kalberg 1986;133(1):14-20. C. Lung function and symptom improvement with fluticasone propionate/salmeterol and ipratropium 38. Chhabra SK. Acute bronchodilator response has bromide/albuterol in COPD: response by beta-agonist limited value in differentiating bronchial asthma reversibility. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(4):682-688. from COPD. The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma. 52. Weiner P, Weiner M, Rabner M, Waizman J, 2005;42(5):367-372. Magadle R, Zamir D. The response to inhaled and oral steroids in patients with stable chronic 39. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung obstructive pulmonary disease. Journal of internal Disease (GOLD). Global Strategy for the medicine. 1999;245(1):83-89. Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2011( April 8, 2018). 53. Chou K-T, Su K-C, Hsiao Y-H, et al. Post-bronchodilator reversibility of FEV 1 and eosinophilic airway 40. Cosio BG, Soriano JB, López-Campos JL, et al. inflammation in COPD. Archivos de Bronconeumología Defining the asthma-COPD overlap syndrome in a (English Edition). 2017;53(10):547-553. COPD cohort. Chest. 2016;149(1):45-52. 54. PapiA, Romagnoli M, Baraldo S, et al. Partial 41. Sin DD, Miravitlles M, Mannino DM, et al. What is reversibility of airflow limitation and increased exhaled asthma− COPD overlap syndrome? Towards a NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive consensus definition from a round table discussion. pulmonary disease. American journal of respiratory European Respiratory Journal. 2016;48(3):664-673. and critical care medicine. 2000;162(5):1773-1777. 46 Hô hấp số 14/2018
TỔNG QUAN 55. Zanini A, Cherubino F, Zampogna E, Croce 66. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, et al. Changes S, Pignatti P, Spanevello A. Bronchial in forced expiratory volume in 1 second over time hyperresponsiveness, airway inflammation, and in COPD. New England Journal of Medicine. reversibility in patients with chronic obstructive 2011;365(13):1184-1192. pulmonary disease. International journal of chronic 67. Postma DS, de Vries K, Koëter GH, Sluiter HJ. obstructive pulmonary disease. 2015;10:1155. Independent influence of reversibility of air-flow 56. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. obstruction and nonspecific hyperreactivity on the Sputum eosinophilia and short-term response to long-term course of lung function in chronic air- prednisolone in chronic obstructive pulmonary flow obstruction. American Review of Respiratory disease: a randomised controlled trial. The Lancet. Disease. 1986;134(2):276-280. 2000;356(9240):1480-1485. 68. Postma D, Gimeno F, Sluiter H. Assessment 57. Barnes NC, Qiu Y-S, Pavord ID, et al. of ventilatory variables in survival prediction of Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone patients with chronic airflow obstruction: the propionate in chronic obstructive lung disease. importance of reversibility. European journal of American journal of respiratory and critical care respiratory diseases. 1985;67(5):360-368. medicine. 2006;173(7):736-743. 69. Phanareth K, Laursen LC, Kok-Jensen A, Dirksen 58. Perng D-W, Wu C-C, Su K-C, Lee Y-C, Perng A. Reversible and irreversible airflow obstruction R-P, Tao C-W. Inhaled fluticasone and salmeterol as predictor of overall mortality in asthma and suppress eosinophilic airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. American chronic obstructive pulmonary disease: relations journal of respiratory and critical care medicine. with lung function and bronchodilator reversibility. 1999;159(4):1267-1271. Lung. 2006;184(4):217-222. 70. Dales RE, Spitzer WO, Tousignant P, Schechter 59. Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, Hanaoka M, Suissa S. Clinical interpretation of airway M, Kubo K. Sputum eosinophilia can predict response to a bronchodilator: epidemiologic responsiveness to inhaled corticosteroid treatment considerations. American Review of Respiratory in patients with overlap syndrome of COPD and Disease. 1988;138(2):317-320. asthma. International journal of chronic obstructive 71. Hardin M, Silverman EK, Barr RG, et al. The pulmonary disease. 2012;7:283. clinical features of the overlap between COPD and asthma. Respiratory research. 2011;12(1):127. 60. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long- term treatment with inhaled budesonide in persons 72. Menezes AMB, de Oca MM, Pérez-Padilla R, et al. with mild chronic obstructive pulmonary disease Increased risk of exacerbation and hospitalization who continue smoking. European Respiratory in subjects with an overlap phenotype: COPD- Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary asthma. Chest. 2014;145(2):297-304. Disease. The New England journal of medicine. 73. Ward H, Cooper BG, Miller MR. Improved criterion 1999;340(25):1948-1953. for assessing lung function reversibility. Chest. 61. Kerstjens HA, Overbeek SE, Schouten JP, Brand 2015;148(4):877-886. PL, Postma DS. Airways hyperresponsiveness, 74. Marín JM, Moya V, Carrizo S, et al. Airflow bronchodilator response, allergy and smoking reversibility and long-term outcomes in patients predict improvement in FEV1 during long-term with COPD without comorbidities. Respiratory inhaled corticosteroid treatment. Dutch CNSLD medicine. 2014;108(8):1180-1188. Study Group. Eur Respir J. 1993;6(6):868-876. 75. Kim J, Kim WJ, Lee C-H, et al. Which 62. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, bronchodilator reversibility criteria can predict Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double severe acute exacerbation in chronic obstructive blind, placebo controlled study of fluticasone pulmonary disease patients? Respiratory propionate in patients with moderate to severe research. 2017;18(1):107. chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ (Clinical research ed.). 76. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric 2000;320(7245):1297-1303. correlates of improvement in exercise performance after anticholinergic therapy in chronic obstructive 63. Hansen E, Vestbo J. Bronchodilator reversibility in pulmonary disease. American journal of respiratory COPD: the roguish but harmless little brother of airway and critical care medicine. 1999;160(2):542-549. hyperresponsiveness? : Eur Respiratory Soc; 2005. 77. Hatipoglu US, Laghi F, Tobin MJ. Does inhaled 64. Campbell AH, Barter CE, O’Connell JM, Huggins R. albuterol improve diaphragmatic contractility Factors affecting the decline of ventilatory function in patients with chronic obstructive pulmonary in chronic bronchitis. Thorax. 1985;40(10):741-748. disease? American journal of respiratory and 65. Kanner RE. The relationship between airways critical care medicine. 1999;160(6):1916-1921. responsiveness and chronic airflow limitation. 78. Shim C. Response to bronchodilators. Clinics in Chest. 1984;86(1):54-57. chest medicine. 1989;10(2):155-164. 47 Hô hấp số 14/2018