intTypePromotion=3

Kháng thể đồng đặc hiệu - một hướng đi mới trong liệu pháp miễn dịch chống ung thư

Chia sẻ: ViNaruto2711 ViNaruto2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

0
3
lượt xem
0
download

Kháng thể đồng đặc hiệu - một hướng đi mới trong liệu pháp miễn dịch chống ung thư

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Liệu pháp miễn dịch ung thư được đề xuất cách đây nhiều thập kỷ nhưng gần đây mới được nhận ra là một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn để cách mạng hóa việc điều trị ung thư. Kháng thể đồng đặc hiệu đóng vai trò tập hợp các tế bào miễn dịch tham gia và tiêu diệt các tế bào khối u, chúng đang được nghiên cứu ở giai đoạn lâm sàng và sẽ trở thành thế hệ tiếp theo của các liệu pháp dựa trên kháng thể.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Kháng thể đồng đặc hiệu - một hướng đi mới trong liệu pháp miễn dịch chống ung thư

Trần Thị Thanh Hương<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 187(11): 75 - 80<br /> <br /> KHÁNG THỂ ĐỒNG ĐẶC HIỆU – MỘT HƯỚNG ĐI MỚI<br /> TRONG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH CHỐNG UNG THƯ<br /> Trần Thị Thanh Hương*<br /> Trường Đại học Công nghệ Thông tin và Truyền thông – ĐH Thái Nguyên<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Liệu pháp miễn dịch ung thư được đề xuất cách đây nhiều thập kỷ nhưng gần đây mới được nhận<br /> ra là một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn để cách mạng hóa việc điều trị ung thư. Kháng thể đồng đặc<br /> hiệu đóng vai trò tập hợp các tế bào miễn dịch tham gia và tiêu diệt các tế bào khối u, chúng đang<br /> được nghiên cứu ở giai đoạn lâm sàng và sẽ trở thành thế hệ tiếp theo của các liệu pháp dựa trên<br /> kháng thể. Dựa trên hình dạng, các kháng thể đồng đặc hiệu có thể được chia thành 2 nhóm: Nhóm<br /> giống IgG và các phân tử phân đoạn đồng đặc hiệu. Các kháng thể đồng đặc hiệu giống IgG giữ lại<br /> cấu trúc của một phân tử IgG với một vùng Fc chức năng, nó có thể gây độc tế bào phụ thuộc<br /> kháng thể hoặc độc tính gây độc có thể làm tăng thời gian bán hủy huyết thanh do kích thước phân<br /> tử lớn và cơ chế tái chế FcRn qua trung gian. Tuy nhiên, việc sản xuất kháng thể loại này có một<br /> số khó khăn nhất định về việc bắt cặp của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, người ta đã đề xuất một số giải<br /> pháp để khắc phục vấn đề này. Các phân tử phân đoạn đồng đặc hiệu có khả năng liên kết kháng<br /> nguyên mạnh, chúng có kích thước nhỏ hơn nên có khả năng thâm nhập mô khối u tốt hơn và đảm<br /> bảo hiệu quả điều trị mạnh hơn.<br /> Từ khóa: ung thư; miễn dịch; kháng thể đồng đặc hiệu; Fc; bắt cặp.<br /> <br /> MỞ ĐẦU*<br /> Ung thư là một trong những nguyên nhân<br /> hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Sau<br /> nhiều thập kỷ nghiên cứu và phát triển chuyên<br /> sâu, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân ung thư đã<br /> được cải thiện đáng kể. Ví dụ, bệnh bạch cầu<br /> myeloid mãn tính (CML - chronic myeloid<br /> leukemia), vốn từng là một căn bệnh gây tử<br /> vong do phản ứng tổng hợp oncogene BCRABL thì nay có thể dễ dàng kiểm soát nhờ các<br /> thuốc ức chế tyrosine kinase [1]. Tuy nhiên,<br /> đối với nhiều bệnh ung thư khác, vẫn còn<br /> thiếu phương pháp điều trị hiệu quả.<br /> Liệu pháp miễn dịch ung thư được đề xuất<br /> cách đây nhiều thập kỷ nhưng gần đây mới<br /> được nhận ra là một hướng tiếp cận đầy hứa<br /> hẹn để cách mạng hóa việc điều trị ung thư.<br /> Điều trị miễn dịch ung thư, khai thác hệ thống<br /> miễn dịch của cơ thể để chống ung thư, được<br /> đặt tên là "Bước đột phá của năm 2013" của<br /> khoa học. Liệu pháp miễn dịch chống ung thư<br /> trở thành một phương pháp đột phá xuất phát<br /> từ sự thành công của các kháng thể kiểm soát<br /> miễn dịch điểm, đó là kháng thể đơn dòng<br /> *<br /> <br /> Tel: 01652 314946, Email: ttthuong@ictu.edu.vn<br /> <br /> chống CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte–<br /> associated antigen 4) và 2 kháng thể đơn dòng<br /> kháng<br /> PD-1(programmed<br /> death<br /> 1)<br /> (nivolumab và pembrolizumab), chúng đều có<br /> hiệu quả chống lại nhiều loại khối u rắn, bao<br /> gồm khối u ác tính, ung thư biểu mô phổi và<br /> ung thư biểu mô thận [6]. Những nghiên cứu<br /> này cho thấy rằng sự biến đổi của hệ thống<br /> miễn dịch là một cách khả thi để chống ung<br /> thư. Trái ngược với hóa trị liệu truyền thống<br /> và liệu pháp nhắm mục tiêu, chủ yếu tập trung<br /> vào các tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch<br /> chống ung thư giúp bệnh nhân có thể kích<br /> hoạt hệ miễn dịch để nhận biết và chống lại<br /> các tế bào ung thư. Hiện nay, các kháng thể<br /> điều hòa miễn dịch, kháng thể đồng đặc hiệu,<br /> các thụ thể kháng nguyên đối với tế bào T và<br /> các công nghệ khác vẫn đang được nghiên<br /> cứu rất tích cực. Trong số đó, kháng thể đồng<br /> đặc hiệu đang được nghiên cứu ở giai đoạn<br /> lâm sàng và sẽ trở thành thế hệ tiếp theo của<br /> các liệu pháp dựa trên kháng thể.<br /> Trong bài báo này, chúng tôi sẽ thảo luận về<br /> một loại kháng thể mới - kháng thể đồng đặc<br /> hiệu, chúng đóng vai trò tập hợp các tế bào<br /> miễn dịch tham gia và tiêu diệt các tế bào<br /> khối u.<br /> 75<br /> <br /> Trần Thị Thanh Hương<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> NỘI DUNG<br /> Các ưu điểm của kháng thể đồng đặc hiệu<br /> Sử dụng kháng thể đồng đặc hiệu là một<br /> chiến lược đầy hứa hẹn để chống lại ung thư<br /> bằng cách trực tiếp thu hút các tế bào miễn<br /> dịch trong cuộc chiến chống lại các tế bào<br /> khối u.<br /> Vậy kháng thể đồng đặc hiệu là gì? Kháng<br /> thể đồng đặc hiệu là loại kháng thể có thể<br /> nhận biết và liên kết hai kháng nguyên khác<br /> nhau cùng một lúc. Chúng có thể được tạo ra<br /> theo nhiều cách, hơn 50 năm trước đây, một<br /> kháng thể đồng đặc hiệu có thể được tạo ra<br /> bằng cách tái tổ hợp hai hợp chất hóa học<br /> được oxy hóa của hai kháng thể đơn dòng<br /> tinh khiết khác nhau [9]. Tuy nhiên, trong khi<br /> một kháng thể thông thường chỉ liên kết với<br /> một mục tiêu cụ thể, thì một kháng thể đồng<br /> đặc hiệu có thể nhận biết và liên kết hai kháng<br /> nguyên khác nhau cùng một lúc. Dựa vào lợi<br /> thế này, kháng thể đồng đặc hiệu có thể được<br /> thiết kế để ức chế cùng lúc hai thụ thể trên bề<br /> mặt tế bào hoặc phối tử [4 ].<br /> Phải thừa nhận rằng, hiệu quả tương tự cũng<br /> có thể đạt được bằng cách kết hợp hai hoặc<br /> nhiều kháng thể đơn dòng với nhau, tuy<br /> nhiên, sử dụng kháng thể đồng đặc hiệu giúp<br /> giảm hàng loạt chi phí về thử nghiệm lâm<br /> sàng cũng như quy trình sản xuất. Một ưu<br /> điểm khác của kháng thể đồng đặc hiệu là nó<br /> có thể chuyển hướng các tế bào phản ứng<br /> miễn dịch đến gần các tế bào khối u, điều này<br /> không thể đạt được nếu sử dụng kháng thể<br /> đơn dòng kết hợp.<br /> Ngày nay, kỹ thuật sinh học phân tử đã được<br /> ứng dụng rộng rãi để tạo ra nhiều loại kháng<br /> thể khác nhau. Kỹ thuật di truyền cũng giúp<br /> chúng ta linh hoạt hơn trong việc thiết kế một<br /> kháng thể đồng đặc hiệu về kích thước, hóa<br /> trị, tính đặc hiệu, chu kỳ bán rã và phân phối<br /> sinh học. Những kháng thể đồng đặc hiệu này<br /> đại diện cho nhiều dạng công nghệ, bao gồm<br /> TrioMab, hoạt động tế bào T không chính xác<br /> (BiTE), kháng thể song song (TandAbs), đoạn<br /> Fv chuỗi đơn IgG (scFv), CrossMab.<br /> 76<br /> <br /> 187(11): 75 - 80<br /> <br /> Hầu hết các kháng thể đồng đặc hiệu là đặc<br /> hiệu đối với CD3 để thu nhận tế bào T vào tế<br /> bào khối u, do đó nó được nhắm tới bởi một<br /> loạt các kháng thể đặc hiệu kháng nguyên<br /> khối u. Các tế bào T được tuyển chọn, sau đó<br /> chúng gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào<br /> khối u. Ngoài các tế bào T, tế bào giết tự<br /> nhiên (NK – natural killer) và tế bào đuôi gai<br /> (DC- dendritic cell) cũng đã được nhắm mục<br /> tiêu bởi các kháng thể đồng đặc hiệu.<br /> Dựa trên hình dạng, các kháng thể đồng đặc<br /> hiệu có thể được chia thành 2 nhóm: Nhóm<br /> giống IgG và các phân tử phân đoạn đồng<br /> đặc hiệu.<br /> Các kháng thể đồng đặc hiệu giống IgG giữ<br /> lại cấu trúc của một phân tử IgG với một<br /> vùng Fc chức năng. Vùng Fc tạo điều kiện<br /> thanh lọc, cải thiện khả năng hòa tan và tính<br /> ổn định. Hơn nữa, vùng Fc có thể gây độc tế<br /> bào phụ thuộc kháng thể hoặc độc tính gây<br /> độc có thể làm tăng thời gian bán hủy huyết<br /> thanh do kích thước phân tử lớn và cơ chế tái<br /> chế FcRn qua trung gian. Những tính năng<br /> này có thể hữu ích cho một số ứng dụng trị<br /> liệu [5].<br /> Ngược lại, các phân tử phân đoạn đồng đặc<br /> hiệu thiếu các vùng Fc nên chúng chỉ dựa vào<br /> khả năng liên kết kháng nguyên của chúng để<br /> thực hiện các hoạt động trị liệu của mình. Tuy<br /> nhiên, do các phân tử phân đoạn đồng đặc<br /> hiệu có kích thước nhỏ hơn nên nó có khả<br /> năng thâm nhập mô khối u tốt hơn và đảm<br /> bảo hiệu quả điều trị mạnh hơn.<br /> Cơ chế tác dụng của kháng thể đồng đặc hiệu:<br /> Kháng thể đồng đặc hiệu liên kết cùng lúc hai<br /> loại kháng nguyên khác nhau. Trong hình 1,<br /> nhánh thứ nhất của kháng thể đồng đặc hiệu<br /> liên kết với kháng nguyên của tế bào khối u,<br /> nhánh thứ hai liên kết với một yếu tố ràng<br /> buộc CD3 trên bề mặt của tế bào T. Điều này<br /> dẫn đến sự liên kết chéo giữa tế bào khối u và<br /> tế bào đáp ứng (tế bào giết tự nhiên,<br /> macrophages), đồng thời kích hoạt tế bào T,<br /> kết quả là tế bào ung thư được nhắm mục tiêu<br /> và dễ dàng bị giết chết.<br /> <br /> Trần Thị Thanh Hương<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 187(11): 75 - 80<br /> <br /> quadroma tương tự. Ví dụ: FTBA05 (được<br /> thiết kế để chuyển hướng các tế bào lympho T<br /> đến các tế bào lympho B bằng cách nhắm vào<br /> CD20) và ertumaxomab (được thiết kế chống<br /> lại các tế bào khối u biểu hiện HER2) hiện<br /> đang trong các giai đoạn phát triển lâm sàng<br /> khác nhau cho bệnh nhân bị u lympho tế bào<br /> B bị tái phát hoặc ung thư vú di căn [12].<br /> <br /> Hình 1. Kháng thể đồng đặc hiệu<br /> (Nguồn: Internet)<br /> <br /> Định dạng kháng thể đồng đặc hiệu giống IgG<br /> Đây là một định dạng thường sử dụng của<br /> kháng thể đồng đặc hiệu, sự đồng đặc hiệu có<br /> thể đạt được thông qua sự hợp nhất của hoặc<br /> là nhóm carboxyl, hoặc là gốc amin của một<br /> trong hai chuỗi nặng hoặc chuỗi nhẹ với các<br /> đơn vị liên kết kháng nguyên bổ sung.<br /> Kháng thể đồng đặc hiệu ở dạng này là<br /> catumaxomab (năm 2009), được phát triển để<br /> điều trị bệnh cổ trướng ác tính ở những bệnh<br /> nhân có khối u dương tính với EpCAM, nó<br /> cũng đang được thử nghiệm lâm sàng giai<br /> đoạn I chống lại ung thư dạ dày và các thử<br /> nghiệm pha I/II chống ung thư biểu mô.<br /> Catumaxomab được sản xuất từ chuột lai,<br /> chúng tạo ra kháng thể lai của IgG2b và<br /> IgG2a của chuột với khả năng chống chịu<br /> CD3 và chống EpCAM. Phân đoạn Fab kháng<br /> EpCAM của catumaxomab có thể bám với<br /> các tế bào khối u – chúng biểu hiện EpCAM,<br /> còn phân đoạn Fa kháng CD3 có thể tập hợp<br /> các tế bào lympho T đến các tế bào khối u.<br /> Vùng Fc của catumaxomab có thể liên kết và<br /> kích hoạt các tế bào là thụ thể tích cực Fcγ,<br /> chẳng hạn như tế bào mono, đại thực bào, DC<br /> và tế bào NK (natural killer). Catumaxomab<br /> thể hiện khả năng gây độc tế bào đối với các<br /> tế bào ung thư buồng trứng, ngăn ngừa hoặc<br /> làm giảm sự tích tụ của cổ trướng [3].<br /> Một số kháng thể đồng đặc hiệu khác đã được<br /> tạo ra bằng cách sử dụng công nghệ<br /> <br /> Việc sản xuất kháng thể lai đồng đặc hiệu là<br /> một thách thức lớn bởi vì các dạng kháng thể<br /> được tiết ra không đồng nhất, ngoài ra các<br /> chuỗi nhẹ có thể không khớp với các chuỗi<br /> nặng không cùng họ.<br /> Sự đồng hóa của hai chuỗi IgG nặng được<br /> cảm ứng bởi sự tương tác giữa các miền CH3.<br /> Để khắc phục vấn đề về việc bắt cặp của các<br /> chuỗi nặng không mong muốn, người ta đã<br /> phát triển chiến lược “nút bấm vào lỗ”.<br /> Phương thức nút bấm vào lỗ sử dụng một<br /> “nút” đột biến (T366W) và ghép nối với các<br /> “lỗ” đột biến trong các vùng CH3. Trên cơ sở<br /> của phương pháp này, một loạt các chiến<br /> lược khác được đề xuất để tăng khả năng tạo<br /> chuỗi nặng dị hợp như sử dụng các đột biến<br /> thay thế và lai các vùng CH3 bắt nguồn từ<br /> IgG và IgA [1].<br /> Ngoài việc bắt cặp của chuỗi nặng, một vấn<br /> đề khác với các kháng thể đồng đặc hiệu ở<br /> dạng IgG là vấn đề bắt cặp của chuỗi nhẹ. Để<br /> khắc phục vấn đề này, người ta đã biểu hiện<br /> và thanh lọc các nửa kháng thể chứa “nút”<br /> hoặc “lỗ” thành hai dạng tế bào chủ, tiếp theo<br /> là lắp ráp trong ống nghiệm thành các kháng<br /> thể đồng đặc hiệu đầy đủ. Một lợi thế lớn của<br /> chiến lược lắp ráp trong ống nghiệm là khả<br /> năng ứng dụng rộng rãi của nó đối với các<br /> kháng thể đã tồn tại từ trước, do đó làm giảm<br /> chi phí nghiên cứu và phát triển. Ngoài ra, hai<br /> chuỗi nhẹ khác nhau thường tăng áp lực liên<br /> kết kháng nguyên và tính đặc hiệu của kháng<br /> thể tạo ra [8].<br /> Một giải pháp khác cho các vấn đề với ghép<br /> nối chuỗi nặng và chuỗi nhẹ là kết hợp một<br /> đơn vị liên kết kháng nguyên thứ hai với đầu<br /> cuối N hoặc C của một trong hai chuỗi nặng<br /> 77<br /> <br /> Trần Thị Thanh Hương<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> 187(11): 75 - 80<br /> <br /> hoặc chuỗi nhẹ của kháng thể đơn dòng đầu<br /> tiên của cha mẹ để đạt được cả hai tính đa<br /> dạng và lưỡng tính. Trong trường hợp này,<br /> các đơn vị liên kết kháng nguyên có thể là các<br /> đoạn Fc đơn lẻ (scFv- single-chain Fv<br /> fragment) hoặc các kháng thể đơn miền (VLvariable light chain domain) hoặc (VHvariable heavy chain domain). Người ta có<br /> thể thu được loại kháng thể có khả năng bám<br /> đặc hiệu cao hơn nhờ sự bám đồng thời giữa<br /> kháng nguyên với tất cả các vùng biến đổi.<br /> <br /> Mặc dù BiTEs có chu kỳ bán rã ngắn trong<br /> huyết thanh (vì chúng thiếu vùng Fc và có<br /> kích thước phân tử tương đối nhỏ), chúng có<br /> hiệu quả và có thể gây độc tế bào khối u cụ<br /> thể ở nồng độ picomolar trong ống nghiệm.<br /> BiTE có thể gây kích hoạt tế bào T đa dòng<br /> phụ thuộc vào kháng nguyên, có khả năng<br /> gây độc qua trung gian tế bào T và gây tăng<br /> sinh tế bào T và nó có liên quan đến khả năng<br /> hoạt hóa hiệu quả của phức hợp thụ thể tế bào<br /> T (TCR).<br /> <br /> Dạng đoạn đồng đặc hiệu<br /> <br /> Kháng thể blinatumomab BiTE (AMG 103,<br /> MT103) được Cơ quan Quản lý Thực phẩm<br /> và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị<br /> bệnh nhân có bệnh bạch cầu lympho B-ALL<br /> cấp tính của bệnh nhân nhiễm sắc thể B (BALL). Blinatumomab bao gồm 2 scFv, một<br /> nhắm mục tiêu CD19 và một chống lại CD3,<br /> với hằng số phân ly cân bằng (KD) 10-9 và 107<br /> M tương ứng. Sau khi tiếp hợp với các tế bào<br /> T thông qua miền chống CD3, blinatumomab<br /> tạo ra một khớp thần kinh miễn dịch cấu trúc<br /> với các tế bào CD19+, dẫn đến hoạt hóa tế bào<br /> T và gây độc tế bào đối với tế bào CD19+. Cả<br /> hai tế bào T CD4+ và CD8+ có thể được cảm<br /> ứng để sinh sôi nảy nở và tham gia gây độc<br /> mà không cần sự kích thích trước đó. Perforin<br /> và granzyme biểu hiện tăng sau khi tham gia<br /> với phức hợp, dẫn đến sự phân giải tế bào của<br /> các tế bào CD19+. Blinatumomab đã được<br /> chứng minh là có hiệu quả, vì bệnh nhân ung<br /> thư hạch không Hodgkin nhận blinatumomab<br /> như một tác nhân duy nhất cho thấy quá trình<br /> apoptosis của tế bào CD19+ ở liều thấp hơn<br /> nhiều so với anti-CD20 mAb rituximab. Tuy<br /> nhiên, blinatumomab đòi hỏi truyền tĩnh<br /> mạch liên tục trong vài tuần bằng máy bơm di<br /> động để đảm bảo hoạt hóa liên tục của các tế<br /> bào T chống lại các tế bào đích do sự giải<br /> phóng nhanh chóng của blinatumomab [2].<br /> <br /> Dạng kháng thể đồng đặc hiệu này có thể<br /> được tạo ra mà không cần một vài hay tất cả<br /> các vùng hằng định của một kháng thể. Do<br /> kích thước của nó nhỏ hơn so với kháng thể<br /> khác nên nó có thể thâm nhập vào mô khối u<br /> tốt hơn so với các dạng kháng thể giống IgG<br /> khác. Tuy nhiên, kích thước nhỏ hơn cũng<br /> làm giảm thời gian bán hủy huyết thanh. Một<br /> cách tiếp cận phổ biến là kết hợp hai phân tử<br /> scFv khác nhau theo định hướng VH-VL hoặc<br /> VL-VH, với một mối liên kết ngắn (1–10<br /> amino acid) giữa hai scFvs. Công nghệ DNA<br /> tái tổ hợp cho phép xây dựng một kháng thể<br /> đồng đặc hiệu ở các dạng biến đổi rất linh hoạt.<br /> Một số dạng đã được đề xuất, bao gồm BiTE<br /> (bispecific T-cell engager), TandAbs (tandem<br /> antibody), DART (dual-affinity-retargeting<br /> format) và ImmTac (immune-cell-mobilizing<br /> monoclonal TCRs against cancer) [11].<br /> Một kháng thể BiTE là một protein tái tổ hợp<br /> 55 kDa gồm 2 scFv. BiTE là một trong những<br /> định dạng được đề xuất đầu tiên về kháng thể<br /> đồng đặc hiệu và hiện là phương pháp tiên<br /> tiến nhất để phát triển lâm sàng. Có 2 scFv,<br /> một được thiết kế để liên kết với CD3 trên các<br /> tế bào T và một liên kết với một kháng<br /> nguyên liên quan đến khối u trên các tế bào<br /> khối u trong dạng scFv. Phương pháp BiTE<br /> có thể được mở rộng thông qua sự kết hợp<br /> của một đoạn scFv thứ ba, tạo thành kháng<br /> thể tam đặc hiệu hay tam hóa trị. BiTE được<br /> sản xuất dưới dạng protein tái tổ hợp trong<br /> các tế bào CHO.<br /> 78<br /> <br /> Các BiTE khác trong các giai đoạn phát triển<br /> khác nhau, nhắm vào các kháng nguyên liên<br /> quan đến khối u như EGFR, EpCAM, protein<br /> kích hoạt nguyên bào sợi, kháng nguyên tế<br /> bào gốc tiền liệt tuyến (PSCA), HER2, kháng<br /> <br /> Trần Thị Thanh Hương<br /> <br /> Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ<br /> <br /> nguyên carcinoembryonic (CEA), ephrin A2<br /> (EphA2), MET và CD33. Một cách tiếp cận<br /> tương tự liên quan đến sự biểu hiện của 2<br /> mảnh scFv khác nhau bằng một liên kết peptit<br /> ngắn cho phép sự phân hóa kép của 2 đoạn bổ<br /> sung. Các đột biến có thể được đưa vào bề<br /> mặt VL-VH để ưu tiên tính không đồng nhất<br /> hóa qua quá trình đồng hóa để cải thiện năng<br /> suất của định dạng mong muốn [10].<br /> ImmTACs là các tác nhân đồng đặc hiệu hòa<br /> tan bao gồm một scFv chống CD3 liên kết với<br /> TCR có ái lực cao, nó nhận ra đích là các<br /> phức hợp peptide MHC. ImmTAC nhận ra<br /> các tế bào khối u thông qua một TCR ái lực<br /> cao được thiết kế (thường là một TCR đơn<br /> dòng) thay vì thông qua một đoạn kháng thể.<br /> ImmTACs kích hoạt hoạt hóa tế bào T thông<br /> qua synapse miễn dịch sinh học. TCR đơn<br /> dòng trên ImmTAC có thể nhắm mục tiêu<br /> kháng nguyên liên quan đến khối u nội bào<br /> bằng cách nhận ra phức hợp MHC-peptide<br /> (trên bề mặt tế bào) mà hiếm khi tiếp cận với<br /> kháng thể. Khi tiếp xúc với các tế bào khối u,<br /> ImmTACs bám đặc biệt với một phức hợp<br /> MHC-peptid xác định được hiển thị trên bề<br /> mặt tế bào thông qua việc nhận dạng dựa trên<br /> TCR có ái lực cao. Sau đó, nhánh CD3 tập<br /> hợp các tế bào T đa dòng, do đó, hình thành<br /> một khớp thần kinh miễn dịch và cuối cùng<br /> giết chết các tế bào khối u. Nhiều loại<br /> ImmTAC đã được phát triển, bao gồm mục<br /> tiêu gp100 (kháng nguyên phân biệt<br /> melanocyte), MAGE-A3 (một loại ung thư<br /> biểu hiện trong một loạt các khối u), MelanA/MART-1 (kháng nguyên dòng đặc trưng<br /> được biểu hiện bằng u ác tính di căn) và NYESO-1 (một neoantigen ung thư thể hiện<br /> trong đa u tủy). Hiện nay, ImmTACs tiên tiến<br /> nhất, IMCgp100, đang trong giai đoạn thử<br /> nghiệm ở bệnh nhân u ác tính [7].<br /> KẾT LUẬN<br /> Là thế hệ tiếp theo của chiến lược chống ung<br /> thư, kháng thể đồng đặc hiệu đã nhận được<br /> nhiều sự chú ý vì cơ chế hoạt động độc đáo<br /> của chúng và tác dụng diệt khuẩn mạnh.<br /> <br /> 187(11): 75 - 80<br /> <br /> Những tiến bộ trong tương lai của công nghệ<br /> kháng thể đồng đặc hiệu sẽ tập trung vào việc<br /> phát triển các định dạng kháng thể mới để phù<br /> hợp với sự phức tạp của sinh học khối u.<br /> Ngoài các kháng thể đồng đặc hiệu, người ta<br /> cũng tập trung nghiên cứu sâu hơn về các<br /> kháng thể đa kháng thể và kháng thể đa trị.<br /> Bởi vì phần lớn các kháng thể đồng đặc hiệu<br /> hiện đang nhắm đến các kháng nguyên bề mặt<br /> tế bào khối u, thế nên phát hiện ra các mục<br /> tiêu mới cũng rất cần thiết, bao gồm các<br /> kháng nguyên bề mặt tế bào khối u mới và<br /> phức hợp peptide-MHC kháng nguyên khối u<br /> nội bào, tăng hiệu quả và giảm tác dụng phụ<br /> của kháng thể đồng đặc hiệu.<br /> Ở Việt Nam, các nhà khoa học và các bác sỹ<br /> đã bước đầu sử dụng liệu pháp miễn dịch ung<br /> thư đối với một số bệnh nhân không đáp ứng<br /> với các biện pháp trị liệu thông thường, đồng<br /> thời các bệnh nhân này phải có điểm kiểm<br /> soát miễn dịch. Tuy nhiên, do giá thành cao<br /> nên liệu pháp miễn dịch ung thư vẫn chưa<br /> được sử dụng phổ biến và phương pháp dùng<br /> kháng thể đồng đặc hiệu trong liệu pháp miễn<br /> dịch ung thư vẫn chưa được sử dụng.<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Atwell S., Ridgway J. B., Wells J. A., Carter P.,<br /> (1997), “Stable heterodimers from remodeling the<br /> domain interface of a homodimer using a phage<br /> display library”, J. Mol. Biol., 270, pp. 26-35;<br /> PMID:9231898.<br /> 2. Baeuerle P. A., Kufer P., Bargou R. (2009),<br /> “BiTE: Teaching antibodies to engage T-cells for<br /> cancer therapy”, Curr. Opin. Mol. Ther., 11, pp.<br /> 22-30; PMID:19169956.<br /> 3. Heiss M. M. (2010), “The trifunctional antibody<br /> catumaxomab for the treatment of malignant<br /> ascites due to epithelial cancer: results of a<br /> prospective randomized Phase II/III trial”, Int. J.<br /> Cancer, 127, pp. 2209-2221; PMID:20473913.<br /> 4. Kontermann R. (2012), “Dual targeting<br /> strategies with bispecific antibodies”, MAbs , 4,<br /> pp.182-197; PMID:22453100.<br /> 5. Lazar G. A., (2006), “Engineered antibody Fc<br /> variants with enhanced effector function”, Proc.<br /> Natl. Acad. Sci. USA, 103, pp. 4005-4010.<br /> 6. LeMercier I., Lines J. L., Noelle R. J. Beyond,<br /> (2015), “CTLA-4 and PD-1, the generation Z of<br /> <br /> 79<br /> <br />

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản