zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Khảo sát bất thường di truyền gen PROC trong bệnh lý huyết khối tĩnh mạch

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Báo xấu

7
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Huyết khối tĩnh mạch (HKTM) là một trong những bệnh lý tim mạch phổ biến với nguyên nhân đa dạng, trong đó di truyền đóng một vai trò quan trọng. Hiện tại các công cụ khảo sát di truyền trong bệnh lý HKTM vẫn còn hạn chế. Bài viết trình bày việc xây dựng quy trình giải trình tự gen PROC, một tác nhân di truyền quan trọng trong bệnh lý HKTM ở người châu Á.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khảo sát bất thường di truyền gen PROC trong bệnh lý huyết khối tĩnh mạch

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN GEN PROC TRONG BỆNH LÝ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH Lê Gia Hoàng Linh*, Phạm Văn Dũng**, Nguyễn Hoài Nam***, Nguyễn Huỳnh Minh Quân*, Mai Phương Thảo****, Hoàng Anh Vũ*, Đỗ Đức Minh* TÓM TẮT Mục tiêu: Huyết khối tĩnh mạch (HKTM) là một trong những bệnh lý tim mạch phổ biến với nguyên nhân đa dạng, trong đó di truyền đóng một vai trò quan trọng. Hiện tại các công cụ khảo sát di truyền trong bệnh lý HKTM vẫn còn hạn chế. Thông qua nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành xây dựng quy trình giải trình tự gen PROC, một tác nhân di truyền quan trọng trong bệnh lý HKTM ở người châu Á. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu tiến hành mô tả loạt ca trên 10 đối tượng được chẩn đoán HKTM. Các đối tượng tham gia nghiên cứu được giải trình tự toàn bộ các exon mã hoá và vùng intron lân cận của gen PROC. Kết quả: Chúng tôi đã khuếch đại và giải trình tự thành công gen PROC của 10 đối tượng tham gia nghiên cứu. Chúng tôi phát hiện 2 biến thể trên gen PROC của 3 trong 10 đối tượng tham gia nghiên cứu bao gồm c.565C>T và c.323A>C. Trong đó một biến thể đã được báo cáo là biến thể gây bệnh, còn một biến thể là các biến thể di truyền lần đầu được mô tả. Kết luận: Chúng tôi đã xây dựng thành công quy trình giải trình tự gen PROC nhằm xác định các bất thường di truyền có liên quan trong bệnh lý huyết khối tĩnh mạch. Từ khóa: huyết khối tĩnh mạch, gen PROC, đột biến ABSTRACT GENETIC EXAMINATION OF PROC GENE IN PATIENTS DIAGNOSED WITH VENOUS THROMBOSIS Le Gia Hoang Linh, Pham Van Dung, Nguyen Hoai Nam, Nguyen Huynh Minh Quan, Mai Phuong Thao, Hoang Anh Vu, Do Duc Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 4 - 2020: 70 - 75 Objectives: Venous thrombosis is a common cardiovascular disorder with distinct aetiologies in which genetic factor play an important role. Currently, methods used for investigating genetic abnormalities in venous thrombosis are inadequate. The aim of this study was to develop a direct sequencing method of PROC gene, an critical genetic factor in venous thrombosis in Asian population. Methods: In this case serie report, all coding exons and flanking intron regions of PROC gene were sequenced in 10 patients diagnosed with venous thrombosis. Results: PROC gene was sucessfully sequenced in 10 patients diagnose with venous thrombosis. Two variants were identified in three patients including c.565C>T and c.323A>C. Among these variants, one has been reported pathogenic and the other is novel. *Trung tâm Y sinh học phân tử, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh **Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai ***Bộ môn Phẫu thuật lồng ngực tim mạch, Khoa Y, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh ****Bộ môn Sinh lý-Sinh lý bệnh-Miễn dịch, Khoa Y, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Đỗ Đức Minh ĐT: 0932999989 Email: ducminh@ump.edu.vn 70
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Conclusion: A procedure for direct sequencing of PROC gene was developed successfully. Keywords: venous thrombosis, PROC gene, mutation ĐẶT VẤN ĐỀ quan đến yếu tố V Leiden, biến thể Prothrombin 20210A và biến thể Fibrinogen Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS - Deep gamma 10034T; còn lại các yếu tố nguy cơ thấp venous thrombosis) và thuyên tắc động mạch liên quan đến các gen MTHFR và gen mã hóa phổi, gọi tắt là thuyên tắc phổi (TTP - Pulmonary cho yếu tố VIII(5). Trong các bất thường di embolism) được xem là hai biểu hiện cấp tính có truyền này, yếu tố V Leiden và biến thể chung một quá trình bệnh lý, gọi chung là Prothrombin 20210A là phổ biến nhất ở người thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM - da trắng(6). Gần đây, Hoàng Anh Vũ đã chỉ ra Venous thromboembolism)(1). TTHKTM là một rằng tần suất mang alen đột biến của yếu tố V trong những bệnh lý y khoa vô cùng phổ biến, là Leiden trên dân số nghiên cứu tại Việt Nam là một trong ba bệnh lý tim mạch chủ yếu, bên 0/520(7). Từ các kết quả trên, có thể thấy rằng cạnh nhồi máu cơ tim và đột quỵ, với tử suất yếu tố V Leiden không phải là nguyên nhân di cũng như chi phí y tế hàng năm rất lớn. Mỗi truyền chính trên nhóm bệnh nhân HKTM năm tại Hoa Kỳ có khoảng 300.000 – 600.000 ca Việt Nam. Ở nhóm bệnh nhân HKTM Nhật bệnh TTHKTM, với tỉ lệ tử vong dao động trong Bản và Hàn Quốc, bất thường di truyền nhiều khoảng 10-30% tùy theo hình thái lâm sàng là nhất liên quan đến protein C và protein S, các HKTMS hay TTP(2). Tại Châu Âu, tần suất mới yếu tố kháng đông tự nhiên được sản xuất tại mắc TTHKTM hàng năm theo các nghiên cứu gan(8–10). Protein C, được mã hóa từ gen PROC, dịch tễ là 104-108/100.000 dân - gần tương đương là một enzyme serine protease tiền thân của với tần suất mới mắc của nhồi máu cơ tim, với tỉ protein C hoạt hóa (APC). Protein C được hoạt lệ tái phát rất cao, khoảng 30% số bệnh nhân sẽ hóa nhờ thrombin xảy ra tại bề mặt màng tái phát TTHKTM trong vòng 10 năm sau đó(3). trong của tế bào và cần sự tham gia của Tại Việt Nam, cũng có nhiều nghiên cứu cho thrombomodulin và endothelial protein C thấy TTHKTM là một bệnh lý vô cùng phổ biến. receptor (EPCR). Sự hoạt hóa in vivo của Tỉ lệ HKTMS chưa có triệu chứng trên bệnh protein C được tăng lên 20 lần khi protein C nhân nội khoa nhập viện là 28%(4). Tỉ lệ tử vong gắn vào thụ thể EPCR. Cùng với sự tham gia của TTP trong một nghiên cứu ở nước ta là của protein S (như là một cofactor), 17.9%, trong đó có đến 36.4% có HKTMS trước phospholipid và calcium, APC bất hoạt các đó(1). Có nhiều nguyên nhân gây ra HKTM và yếu tố Va và VIIIa bằng cách cắt các phân tử các nguyên nhân này thường kết hợp với nhau, này tại các vị trí amino acid arginine đặc hiệu. trong đó, các nguyên nhân này được chia thành Suy giảm chức năng protein C thường do đột 2 nhóm chính là mắc phải (bệnh lý, dùng biến gene PROC ở trạng thái dị hợp tử và các thuốc…) và di truyền (bất thường cấu trúc giải đột biến gene PROC được báo cáo nằm rải rác phẫu, đột biến gen dẫn đến thay đổi về số lượng trên toàn bộ chiều dài gene. Trên nhóm người cũng như chất lượng của các thành phần tham Châu Á, đột biến gen PROC chiếm tỷ lệ khá gia quá trình đông máu…). cao ở các bệnh nhân HKTM do nguyên nhân Các bất thường di truyền liên quan đến di truyền, lên đến 50,7% ở dân số Hàn Quốc(8) bệnh lý HKTM được chia làm 3 nhóm chính là và 9% ở dân số Nhật Bản(9). các bất thường nguy cơ cao, nguy cơ trung Thông qua nghiên cứu này, chúng tôi muốn bình và nguy cơ thấp. Bất thường nguy cơ cao tiến hành xây dựng quy trình giải trình tự trực do khiếm khuyết các yếu tố ức chế quá trình tiếp gen PROC để từ đó cung cấp một công cụ đông máu như antithrombin, protein C và hỗ trợ chẩn đoán các trường hợp HKTM do protein S. Bất thường nguy cơ trung bình liên 71
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học nguyên nhân di truyền. trình giải trình tự toàn bộ gen PROC và tình ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU trạng đột biến gen của các bệnh nhân HKTM tham gia nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu Phương pháp thực hiện Bệnh nhân HKTM thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán trên lâm sàng và siêu âm Doppler tĩnh mạch. Tách chiết DNA bộ gene Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân được thu thập lấy 2 ml máu tĩnh mạch, cho vào ống chống đông có EDTA, lắc Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. đều nhẹ nhàng. Genomic DNA của các tế bào Không có các yếu tố nguy cơ môi trường (liệt bạch cầu trong máu toàn phần được tách chiết kê ở phần tiêu chuẩn loại trừ). trong vòng 24 giờ bằng bộ kit GeneJetTM whole Tiêu chuẩn loại trừ blood genomic DNA purification (Thermo Có 1 trong số các yếu tố sau đây: Scientific, Mỹ) theo hướng dẫn sử dụng của nhà Gãy xương lớn (chậu, đùi....). sản xuất. Thay khớp gối hay khớp háng. Phản ứng PCR khuếch đại và giải trình tự gen mục tiêu Vừa trải qua phẫu thuật lớn. Cặp mồi được thiết kế và tổng hợp (IDT, Chấn thương. Mỹ) dựa trên trình tự DNA của gen PROC mang Chấn thương cột sống. mã số NG_016323.1 trong kho dữ liệu của NCBI (Bảng 1). Đang có bệnh lý ác tính. Tiến hành phản ứng PCR: mỗi tube PCR có Đang hóa trị. thể tích 15µl chứa các thành phần: 1,5μl PCR Đang điều trị liệu pháp hormon. buffer 10X; 1,5μl dNTP 2,5mM; 0,75μl cho mỗi Đang uống thuốc ngừa thai. cặp mồi xuôi và ngược (10nM/μl) bên trong và Nằm bất động trên giường > 3 ngày. bên ngoài , 0,1μl TaKaRa Taq TM HotStart Béo phì. Polymerase (Takara, Nhật Bản), 2μl genomic Có thai. DNA (20-50ng/μl) và 8,4μl nước cất 2 lần khử Phương pháp nghiên cứu ion. Các phản ứng luôn kèm theo một chứng âm không chứa DNA để kiểm soát ngoại nhiễm. Thiết kế nghiên cứu Chu trình luân nhiệt cho PCR được thực hiện Nghiên cứu mô tả loạt ca kết hợp với xây trên máy Mastercycler@Pro S (eppendorf, Đức). dựng quy trình. Chu kỳ nhiệt khuếch đại gen PROC: khởi Chúng tôi xây dựng quy trình giải trình tự đầu tại 980 C trong 3 phút, tiếp theo với 40 chu toàn bộ các exon và vùng intron lân cận của kỳ lặp lại các bước 980C : 20 giây, 580C : 20 giây, gen PROC trên 10 bệnh nhân được chẩn đoán 720C : 45 giây; kế tiếp với bước 720C : 2 phút. Trữ HKTM do nguyên nhân di truyền trên lâm sản phẩm PCR tại 160C. sàng. Kết quả chính của nghiên cứu là quy Bảng 1. Bộ mồi dùng để khuếch đại các exon mã hóa và vùng intron lân cận của gen PROC Exon Tên mồi Sequencing (5' → 3') Tm (0C) Kích thước khuếch đại (bp) PROC-2F GCCCTTTCATTCCGCTTCCA 55 Exon 2 270 PROC-2R GAGAGATGGTGGAAGCTGTG 56 PROC-3F AAGGCTTCGTCCTCCAACTG 58,2 Exon 3 487 PROC-3R AACTCCTAAGAGGGCCTCAG 56 PROC-4F GTCGATCCCTGTTTGTCTGG 55,3 Exon 4-6 720 PROC-6R CTCCCTAGAAACCCTCCTGA 60 PROC-7F CATTGGTTCCTTGAACCCTG 61,5 Exon 7 350 PROC-7R TTTCTGCACCCTGAGCATAG 57 72
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Exon Tên mồi Sequencing (5' → 3') Tm (0C) Kích thước khuếch đại (bp) PROC-8F GTGCATATGAAACCCAGGTG 57,5 Exon 8 326 PROC-8R CTTCTGTGGAGCTCAAGAAG 58 PROC-9F GAAAGTGCCACTGGGGAGAG 61 Exon 9 731 PROC-9R GCAGGCCGGTGTGCTTGTTA 60 Kỹ thuật giải trình tự Y đức Sản phẩm PCR sau đó được tinh sạch bằng Nghiên cứu đã được sự chấp thuận của Hội Exosap-IT glycerol solution (Affymetrix, Mỹ) đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại theo hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất và học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh với quyết được thực hiện phản ứng cycle sequencing với định số 452/ĐHYD-HĐĐĐ ngày 18 tháng 12 BigDye® Terminator v3.1 Cycle Sequencing kit năm 2018. (Applied Biosystems, Mỹ) cặp mồi được thiết kế KẾT QUẢ trong Bảng 2. Sản phẩm sau đó được kết tủa Kết quả PCR bằng ethanol, hòa tan trong Hi-Di formanide, Phản ứng PCR khuếch đại các exon và vùng biến tính ở 95C trước khi làm lạnh đột ngột. lân cận của gen PROC cho sản phẩn có hình ảnh Trình tự DNA được đọc bằng máy ABI 3500 Genetic Analyzer, với POP-7 polymer và kích thước đúng với thiết kế ban đầu khi điện di capillary 50 cm (Applied Biosystems, Mỹ). Kết trên gel agarose 1% (Hình 1). quả giải trình tự DNA được phân tích bằng phần mềm CLC Main Workbench. Biến số nghiên cứu Tình trạng đột biến là biến số nhị giá bao gồm hai giá trị có hoặc không. Có đột biến được định nghĩa khi có sự thay đổi các nucleotide bất thường của gen PROC khi so sánh với trình tự chuẩn của gen này mang mã số NG_016323.1 trong kho dữ liệu của NCBI. Nếu các nucleotide được giải trình tự hoàn toàn trùng khớp với trình tự tham khảo thì tình trạng đột biến được xác định là không. Hình 1. Kết quả điện di sản phẩm PCR gen PROC Bảng 2. Trình tự mồi dùng để giải trình tự gen PROC trên thạch agarose 2% Tên mồi Sequencing (5' → 3') PROC-2F GCCCTTTCATTCCGCTTCCA Kết quả giải trình tự PROC-3F AAGGCTTCGTCCTCCAACTG PROC-4F GTCGATCCCTGTTTGTCTGG PROC-6R CTCCCTAGAAACCCTCCTGA PROC-7F CATTGGTTCCTTGAACCCTG PROC-8F GTGCATATGAAACCCAGGTG PROC-9F GAAAGTGCCACTGGGGAGAG Các bệnh nhân sau khi đồng thuận tham gia nghiên cứu sẽ được thu thập các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng bao gồm tuổi, giới, tiền căn gia đình HKTM, hoạt tính protein C và mẫu máu ngoại biên để phục vụ cho quy trình giải Hình 2. Kết quả giải trình tự phát hiện biến thể trình tự gen. c.565C>T (p.R189W) 73
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học các biến thể làm thay đổi acid amin (missense variant) tại vị trí codon số 189 và 108. Các đặc điểm lâm sàng và phân tử của bệnh nhân HKTM tham gia nghiên cứu Kết quả giải trình tự và các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu được mô tả trong Bảng 3. Có tổng cộng 7 bệnh nhân nữ và 3 bệnh nhân nam tham gia nghiên cứu. Có thể thấy các Hình 3. Kết quả giải trình tự phát hiện biến thể bệnh nhân có mang bất thường di truyền gen c.323A>C (p.H108P) PROC có độ tuổi xuất hiện HKTM trẻ hơn và có Kết quả giải trình tự toàn bộ các exon mã hoạt tính protein C thấp hơn so với bệnh nhân hoá và vùng intron lân cận gen PROC của 10 không mang đột biến. Bệnh nhân HK-03 và HK- bệnh nhân HKTM cho thấy có 2 biến thể bất 04 mang đột biến c.565C>T (p.R189W) có người thường được phát hiện trên 3 bệnh nhân bao thân đã được chẩn đoán HKTM và bệnh nhân gồm 2 bệnh nhân mang biến thể dị hợp tử HK-08 mang đột biến c.323A>C (p.H108P) c.565C>T và một bệnh nhân mang biến thể không ghi nhận tiền căn gia đình HKTM. c.323A>C (Hình 2, 3). Các biến thể này đều là Bảng 3. Các đặc điểm lâm sàng và bất thường di truyền của bệnh nhân HKTM Tuổi chẩn Tình trạng đột biến gen Bệnh nhân Giới Tiền căn gia đình HKTM Hoạt tính protein C (%) đoán HKTM PROC HK-01 34 Nữ Có 77 Không HK-02 45 Nữ Không 99 Không Có HK-03 18 Nữ Có 33 c.565C>T (p.R189W) Có HK-04 19 Nam Có 26 c.565C>T (p.R189W) HK-05 62 Nam Không 58 Không HK-06 47 Nữ Không 71 Không HK-07 67 Nữ Không 68 Không Có HK-08 40 Nam Không 44 c.323A>C (p.H108P) HK-09 44 Nữ Không 128 Không HK-10 45 Nữ Không 112 Không BÀN LUẬN tide kích hoạt ngắn và vùng domain serine Dù bệnh lý HKTM là một vấn đế lớn của sức protease (SP) (Hình 4). Vùng Gla có chức năng khỏe cộng đồng và yếu tố di truyền đóng vai trò gắn với calci giúp cho phân tử protein C gấp quan trọng trong nguyên nhân của bệnh lý này, cuộn một cách chính xác. Ngoài ra, vùng này tuy nhiên việc xác định nguyên nhân di truyền cũng có chức năng gắn các phân tử của bệnh lý này còn nhiều hạn chế. Kỹ thuật giải phospholipid giúp các phân tử protein C đảm trình tự gen PROC trong nghiên cứu này sẽ giúp bảo được chức năng của mình (Hình 4). hỗ trợ chẩn đoán nguyên nhân bệnh lý HKTM ở Thông qua nghiên cứu này, chúng tôi đã xây mức độ phân tử. dựng thành công quy trình giải trình tự gen Protein C được cấu thành từ một domain PROC phục vụ cho chẩn đoán phân tử bệnh lý giàu γ-carboxyglutamic acid (Gla), domain EGF HKTM. Trong tổng số 10 bệnh nhân HKTM (epidermal growth factor )-like, một chuỗi pep được giải trình tự gen, chúng tôi phát hiện các 74
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 biến thể di truyền c.565C>T (R189W) và TÀI LIỆU THAM KHẢO c.323A>C trên gen PROC của 3 bệnh nhân được 1. Huỳnh Văn Ân (2013). Thuyên tắc phổi và huyết khối tĩnh chẩn đoán HKTM, cả hai biến thể này đều nằm mạch sâu: những biểu hiện khác nhau của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 17(6):122–8. trong vùng quan trọng G1a. Biến thể c.565C>T 2. Beckman MG, Hooper WC, Critchley SE, Ortel TL (2010). (R189W) là một biến thể gây bệnh HKTM đã Venous thromboembolism: a public health concern. Am J Prev Med, 38(4 Suppl):S495-501. được báo cáo trước đây, biến thể làm biến đổi 3. Heit JA (2015). Epidemiology of venous thromboembolism. Nat aminoacid Arginine tại vị trí codon 189 thành Rev Cardio, 12(8):464–74. Tryptophan(12). Biến thể còn lại làm thay đổi acid 4. Đặng Vạn Phước, Nguyễn Văn Trí (2010). Tỉ lệ hiện mắc huyết khối tĩnh mạch sâu chưa có triệu chứng trên bệnh nhân nội amin ở vị trí codon 108 từ Histidine thành khoa cấp tính. Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 14(2):170–7. Proline. Theo dự đoán của Polyphen-2, một 5. Rosendaal FR (2005). Venous thrombosis: the role of genes, phần mềm dự đoán khả năng gây bệnh của các environment, and behavior. Hematol Am Soc Hematol Educ Program, pp.1–12. biến thể gen sai nghĩa đươc phát triển tại đại học 6. Rosendaal FR, Reitsma PH (2009). Genetics of venous Harvard, khả năng gây bệnh của biến thể này là thrombosis. J Thromb Haemost, 7(1):301–4. 7. Hoàng Anh Vũ, Nguyễn Đức Bách, Phạm Văn Dũng, Nguyễn 94%(13). Tuy nhiên, để có thể chắc chắn về khả Hoài Nam (2014). Khảo sát yếu tố V Leiden trên bệnh nhân năng gây bệnh của các biến thể này, cần thực huyết khối tĩnh mạch. Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 18(5):124– hiện các nghiên cứu đánh giá sự thay đổi chức 9. 8. Kim HJ, Seo JY, Lee KO, Bang SH, Lee ST, Ki CS, et al (2014). năng của protein C trên mô hình tế bào mang Distinct frequencies and mutation spectrums of genetic các bất thường di truyền tương ứng. thrombophilia in Korea in comparison with other Asian countries both in patients with thromboembolism and in the general population. Haematologica, 99(3):561–9. 9. Kinoshita S, Iida H, Inoue S, Watanabe K, Kurihara M, Wada Y, et al (2005). Protein S and protein C gene mutations in Japanese deep vein thrombosis patients. Clin Biochem, 38(10):908–15. 10. Miyata T, Sato Y, Ishikawa J, Okada H, Takeshita S, Sakata T, et al (2009). Prevalence of genetic mutations in protein S, protein C and antithrombin genes in Japanese patients with deep vein thrombosis. Thromb Res, 124(1):14–8. 11. Dahlbäck Björn, Villoutreix Bruno O. Regulation of Blood Coagulation by the Protein C Anticoagulant Pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Jul 1;25(7):1311–20. 12. Reitsma PH, Bernardi F, Doig RG, Gandrille S, Greengard JS, Ireland H, et al (1995). Protein C deficiency: a database of mutations, 1995 update. On behalf of the Subcommittee on Plasma Coagulation Inhibitors of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost, 73(5):876–89. Hình 4. Cấu trúc của phức hợp protein C-EPCR(11) 13. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova KẾT LUẬN A, Bork P, et al (2010). A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods, 7(4):248–9. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xây dựng hoàn chỉnh phương pháp giải trình tự Ngày nhận bài báo: 30/07/2020 khảo sát đột biến gen PROC phục vụ cho mục Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 19/08/2020 đích chẩn đoán phân tử bệnh lý HKTM. Ngày bài báo được đăng: 30/08/2020 75

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.