Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, sinh học và đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở trẻ em

PHẦN NGHIÊN CỨU<br /> <br /> KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC<br /> VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU<br /> MẠN DÒNG TỦY Ở TRẺ EM<br /> Nguyễn Quốc Thành(1), Huỳnh Nghĩa(2)<br /> 1<br /> <br /> Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP.HCM<br /> Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP.HCM<br /> <br /> 2<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh tương đối hiếm gặp ở trẻ em. Hiện nay, chưa có<br /> một nghiên cứu nào ở Việt Nam báo cáo về đặc điểm của bệnh, phương pháp điều trị cũng như<br /> dự hậu của BCMDT trên đối tượng này.<br /> Mục tiêu: Khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu quả điều<br /> trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở trẻ em với Imatinib tại Bệnh viện Truyền máu & Huyết học TP.<br /> HCM.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu hồ sơ bệnh án, ghi nhận và mô tả các đặc<br /> điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu quả điều trị của Imatinib trên 37 bệnh<br /> nhi được chẩn đoán BCMDT nhập viện Bệnh viện Truyền máu & Huyết học TP.HCM trong khoảng<br /> thời gian từ 01/2006 đến 01/2011.<br /> Kết quả: Đa số trẻ mắc bệnh đều trên 10 tuổi với tỉ lệ nam/nữ tương đương. 90% các trường<br /> hợp được chẩn đoán trong giai đoạn mạn. Tất cả bệnh nhi đều có lách to và phần lớn được ghi<br /> nhận có tình trạng thiếu máu, tăng bạch cầu và tiểu cầu vào thời điểm chẩn đoán.<br /> 93,8% các trường hợp có đáp ứng tốt về di truyền tế bào (DTTB), trong đó 71,8% trẻ đạt đáp<br /> ứng hoàn toàn về DTTB sau 36 tháng theo dõi. Tỉ lệ chuyển cấp và tử vong lần lượt là 13,5% và<br /> 8,1%, tập trung chủ yếu ở nhóm không điều trị Imatinib. Sau thời gian 5 năm theo dõi, tỉ lệ sống<br /> không tiến triển bệnh (PFS) là 88,5% và tỉ lệ sống toàn thể (OS) là 90,9% trong nhóm có điều trị<br /> Imatinib.<br /> Một số biến chứng gặp trong quá trình điều trị bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu hạt và<br /> tiểu cầu, buồn nôn, nôn ói, nổi rash da, co cơ, đau nhức xương, nhưng chiếm tỉ lệ không cao và<br /> thường ở mức độ nhẹ đến trung bình, ít nguy cơ gây tử vong cho trẻ.<br /> Kết luận: BCMDT tuy là một bệnh hiếm gặp ở trẻ em nhưng biểu hiện bệnh rõ ràng dẫn đến<br /> việc chẩn đoán xác định tương đối đơn giản. Imatinib cho hiệu quả điều trị cao nên cần được sử<br /> dụng rộng rãi đối với bệnh nhi BCMDT có NST Ph(+), đặc biệt ở những trẻ không có khả năng và<br /> điều kiện dị ghép tế bào gốc.<br /> Từ khóa: Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, trẻ em, Imatinib.<br /> <br /> 35<br /> <br /> TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 2<br /> 1. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh<br /> ác tính tương đối hiếm ở trẻ em, với tỉ lệ khoảng<br /> 2-3% bệnh ung thư máu ở trẻ em. Bệnh được đặc<br /> trưng bởi sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph), gặp ở trên 90% trường hợp BCMDT<br /> ở trẻ em và người lớn. Những đặc điểm về sinh<br /> học phân tử, biểu hiện lâm sàng của BCMDT ở trẻ<br /> em tương tự như ở người lớn. Phương pháp chữa<br /> khỏi bệnh duy nhất được biết đến hiện nay cho trẻ<br /> bệnh BCMDT là dị ghép tế bào gốc tạo máu. Khi<br /> không có người cho phù hợp HLA, việc điều trị với<br /> interferon có hay không có cytarabin có thể mang<br /> lại sự lui bệnh nhưng không thể chữa khỏi bệnh.<br /> Gần đây việc điều trị bệnh BCMDT đã có những<br /> bước tiến mới với sự xuất hiện của Imatinib mesylate (IM), được xem là phương pháp điều trị trúng<br /> đích nhờ vào sự ức chế hoạt động men tyrosine<br /> kinase của protein BCR-ABL. Imatinib thực sự hiệu<br /> quả trong việc điều trị BCMDT ở người lớn, không<br /> những mang lại sự lui bệnh hoàn toàn về mặt<br /> huyết học mà còn mang lại sự lui bệnh về mặt di<br /> truyền tế bào (DTTB) và sinh học phân tử (SHPT).<br /> Cho đến nay, chưa có nhiều những báo cáo về<br /> hiệu quả của Imatinib trên bệnh nhi BCMDT với<br /> NST Ph dương. Năm 2004, nhóm nghiên cứu COG<br /> (Children’s Oncology Group) đã báo cáo kết quả<br /> của một thử nghiệm pha I với 10/12 trẻ đạt được<br /> lui bệnh hoàn toàn [7]. Tuy nhiên, chỉ có một số<br /> ít những nghiên cứu báo cáo về tỷ lệ lui bệnh, dự<br /> hậu cũng như độc tính của Imatinib trên trẻ em.<br /> Tại Việt Nam, chưa có bất cứ một nghiên cứu nào<br /> báo cáo về những biểu hiện lâm sàng cũng như<br /> dịch tễ, việc điều trị và dự hậu của bệnh lý này<br /> trên trẻ em. Do vậy, chúng tôi thực hiện nghiên<br /> cứu này nhằm khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm<br /> sàng, sinh học đồng thời đánh giá hiệu quả điều<br /> trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở trẻ em với Imatinib,<br /> góp phần mang lại một cái nhìn toàn diện hơn về<br /> bệnh lý này.<br /> 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> 2.1. Thiết kế nghiên cứu<br /> Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu.<br /> <br /> 36<br /> <br /> 2.2. Đối tượng nghiên cứu<br /> - Tiêu chuẩn chọn: Tuổi ≤ 15 tuổi tại thời điểm<br /> chẩn đoán bệnh, đến khám và/hoặc nhập viện BV<br /> TMHH-TPHCM trong khoảng thời gian từ 01/2006<br /> đến 01/2011, được chẩn đoán xác định bệnh<br /> BCMDT (dựa trên lâm sàng, huyết-tủy đồ và các<br /> xét nghiệm DTTB và/hoặc SHPT).<br /> - Tiêu chuẩn loại trừ: Không thỏa mãn các tiêu<br /> chuẩn chọn bệnh hoặc có bất kì một trong các tiêu<br /> chuẩn sau: hồ sơ bệnh án không đầy đủ rõ ràng,<br /> bỏ điều trị hoặc tái khám không đúng hẹn, có tiền<br /> căn bệnh lý bẩm sinh hoặc bệnh mạn tính.<br /> 2.3. Các đặc điểm cần nghiên cứu<br /> - Đặc điểm dịch tễ: Tuổi, giới, nơi sinh sống,<br /> tiền căn, lý do nhập viện.<br /> - Đặc điểm chung của bệnh<br /> + Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng lúc chẩn<br /> đoán.<br /> + Sự hiện diện NST Ph, tỉ lệ tế bào có NST Ph (+)<br /> + Định lượng số bản sao BCR - ABL<br /> + Xác định giai đoạn bệnh.<br /> - Đáp ứng điều trị<br /> + Tỉ lệ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp<br /> ứng DTTB & đáp ứng SHPT.<br /> + Thời gian đạt được đáp ứng điều trị, các thời<br /> gian sống còn PFS & OS.<br /> + Tỉ lệ chuyển cấp, tỉ lệ tử vong.<br /> - Độc tính của thuốc: dựa theo bảng phân độ<br /> độc tính và biến chứng điều trị của Viện Ung thư<br /> quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common<br /> Toxicity Criteria - Version 2.0) [6].<br /> - Mức độ thiếu máu, suy giảm bạch cầu, bạch<br /> cầu hạt và tiểu cầu.<br /> - Mức độ tổn thương gan, thận<br /> - Tỉ lệ bệnh nhi bị các tác dụng phụ của thuốc.<br /> 3. KẾT QUẢ<br /> 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu<br /> - Tổng số BN: 37, trong đó có 19 nam và 18 nữ.<br /> Tỉ lệ nữ/nam là 1/1,05.<br /> - Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là<br /> 11,11 ± 3,9 tuổi. Đa số trẻ mắc bệnh ≥ 10 tuổi,<br /> chiếm tỉ lệ 72,9%.<br /> <br /> PHẦN NGHIÊN CỨU<br /> 3.2. Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán<br /> 3.2.1. Lý do nhập viện<br /> Tỉ lệ %<br /> Xanh xao<br /> Sốt<br /> Căng bụng<br /> Đau nhức cơ khớp<br /> Xuất huyết<br /> Cương dương vật<br /> Sụt cân<br /> Không triệu chứng<br /> <br /> Biểu đồ 1. Các lý do nhập viện thường gặp<br /> Lí do nhập viện thường gặp nhất là xanh xao, chiếm 27%. Các biểu hiện sốt, căng bụng cũng<br /> thường gặp với tỉ lệ ngang nhau (24,3%). Những triệu chứng khác cũng được ghi nhận nhưng với tỉ lệ<br /> không cao. Có 2,7% các trường hợp trẻ phát hiện bệnh một cách tình cờ qua xét nghiệm kiểm tra sức<br /> khỏe định kì.<br /> 3.2.2. Biểu hiện lâm sàng<br /> Tỉ lệ %<br /> Không triệu chứng<br /> Xuất huyết<br /> Hạch to<br /> Đau nhức xương<br /> Sụt cân<br /> Chán ăn<br /> Căng bụng<br /> Sốt<br /> Gan to<br /> Mệt mỏi<br /> Xanh xao<br /> Lách to<br /> <br /> Biểu đồ 2. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp<br /> <br /> 37<br /> <br /> TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 2<br /> - Biểu hiện lách to gặp trong tất cả các trẻ, trong đó chủ yếu ở độ 3-4, chiếm 83,8%.<br /> - Gan to, mệt mỏi, xanh xao, cũng là những triệu chứng thường gặp.<br /> 3.3. Biểu hiện cận lâm sàng lúc chẩn đoán<br /> Bảng 1. Đặc điểm sinh học tại thời điểm chẩn đoán<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Trung vị<br /> <br /> Khoảng<br /> <br /> Nồng độ Hb (g/dL)<br /> <br /> 7,9<br /> <br /> 4,5 – 11,8<br /> <br /> Số lượng BC (x 109/L)<br /> <br /> 234<br /> <br /> 58 – 511<br /> <br /> 523<br /> <br /> 151 – 1728<br /> <br /> 9<br /> <br /> Số lượng TC (x 10 /L)<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Tỉ lệ %<br /> <br /> Nồng độ Hb (g/dL)<br /> ≤8<br /> >8<br /> <br /> 56,7<br /> 43,3<br /> <br /> < 100<br /> 100 - 400<br /> > 400<br /> <br /> 8,1<br /> 81,1<br /> 10,8<br /> <br /> 150 – 449<br /> 450 – 1000<br /> > 1000<br /> <br /> 37,8<br /> 45,9<br /> 16,3<br /> <br /> ≤ 5%<br /> > 5%<br /> <br /> 83,7<br /> 16,2<br /> <br /> ≤ 5%<br /> > 5%<br /> <br /> 81,1<br /> 18,9<br /> <br /> Số lượng BC (x 109/L)<br /> <br /> Số lượng TC (x 109/L)<br /> <br /> Lượng tế bào non trong máu ngoại vi<br /> <br /> Lượng tế bào non trong tủy xương<br /> <br /> - Số lượng bạch cầu, tiểu cầu cao hơn, trong<br /> khi nồng độ hemoglobin thấp hơn so với giá trị<br /> bình thường trong máu.<br /> - Đa số trẻ thiếu máu với nồng độ hemoglobin<br /> ≤ 8 g/dL chiếm tỉ lệ trên 50%.<br /> - 91,9% bệnh nhi có số lượng BC lúc nhập viện<br /> > 100 x 109/L.<br /> - Số lượng TC tăng cao chiếm 62,2% các trường<br /> hợp bệnh.<br /> - Tỉ lệ bệnh nhân có lượng tế bào non trong<br /> máu ngoại vi và trong tủy xương ≤ 5% chiếm đa<br /> số (> 80%).<br /> 3.4. Đáp ứng điều trị<br /> 3.4.1. Đặc điểm chung<br /> - Dân số nghiên cứu bao gồm 37 bệnh nhi<br /> được chẩn đoán BCMDT, trong đó có có 33 trường<br /> <br /> 38<br /> <br /> hợp ở giai đoạn mạn của tại thời điểm chẩn đoán<br /> bệnh, chiếm tỉ lệ 89,1%. Không có trường hợp<br /> nào được chẩn đoán trong giai đoạn chuyển cấp<br /> của bệnh.<br /> - Tất cả bệnh nhi đều được bắt đầu điều trị với<br /> hydroxyurea ngay từ thời điểm chẩn đoán bệnh<br /> cho đến khi được đưa vào chương trình sử dụng<br /> Glivec, với thời gian điều trị trung vị là 7 tháng<br /> (khoảng từ 1 đến 42 tháng).<br /> - Thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi điều<br /> trị Imatinib là 6,5 tháng (khoảng từ 1 đến 36<br /> tháng).<br /> - 32 trẻ được tiến hành điều trị với Imatinib với<br /> thời gian điều trị trung vị là 20 tháng (khoảng từ<br /> 2 đến 63 tháng), trong đó: 30 trường hợp vẫn còn<br /> tiếp tục điều trị với Imatinib, 2 bệnh nhi đã ngưng<br /> thuốc do bệnh chuyển sang giai đoạn tiến triển<br /> và chuyển cấp.<br /> <br /> PHẦN NGHIÊN CỨU<br /> - Trong quá trình theo dõi và điều trị, có 5<br /> trường hợp bệnh tiến triển và chuyển cấp, 1<br /> chuyển cấp dòng tủy, 4 ca còn lại chuyển cấp<br /> dòng lympho.<br /> <br /> - Có 3 trường hợp tử vong, trong đó, 2 ca chuyển<br /> cấp (1 dòng tủy, 1 dòng lympho) không điều trị<br /> đặc hiệu, ca còn lại tử vong trong quá trình hóa trị<br /> liệu tấn công theo phác đồ FRALLE 2000.<br /> <br /> Bảng 2. Tương quan giữa việc có và không có điều trị Imatinb với tỉ lệ chuyển cấp và tỉ lệ tử vong<br /> Điều trị Imatinib<br /> <br /> Tương quan<br /> <br /> p<br /> <br /> Có<br /> <br /> Không<br /> <br /> Chuyển cấp<br /> <br /> 6,2%<br /> <br /> 60%<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> Tử vong<br /> <br /> 3,1%<br /> <br /> 40%<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm có và không có điều trị Imatinib với tỉ lệ chuyển<br /> cấp và tỉ lệ tử vong.<br /> Bảng 3. Tương quan giữa thời gian bắt đầu điều trị Imatinib với tỉ lệ tử vong và tỉ lệ chuyển cấp<br /> <br /> Thời gian từ lúc chẩn<br /> đoán đến khi dùng<br /> Imatinib<br /> <br /> ≤ 12 tháng<br /> (n = 25)<br /> ≥ 24 tháng<br /> (n = 3)<br /> <br /> - Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2<br /> nhóm điều trị Imatinib trước và sau khi chẩn đoán<br /> 24 tháng với tỉ lệ tử vong và tỉ lệ chuyển cấp của<br /> bệnh.<br /> 3.4.2. Đáp ứng huyết học<br /> - Điều trị với hydroxyurea<br /> 70,2% bệnh nhi trong nghiên cứu đạt được<br /> <br /> Tỉ lệ tử vong<br /> <br /> Tỉ lệ chuyển cấp<br /> <br /> Giá trị p<br /> <br /> Giá trị p<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> đáp ứng huyết học hoàn toàn với thời gian điều<br /> trị trung bình 3,7 ± 2,4 tháng.<br /> - Điều trị với Imatinib<br /> + Các bệnh nhi được điều trị với liều 260 μg/<br /> 2<br /> m /ngày.<br /> + Thời gian điều trị trung vị là 20 tháng<br /> (khoảng từ 2 đến 63 tháng).<br /> <br /> Bảng 4. Đáp ứng huyết học với Imatinib<br /> Giai đoạn bệnh<br /> Hiệu quả điều trị<br /> <br /> Đáp ứng huyết học<br /> hoàn toàn<br /> <br /> Mạn<br /> <br /> Tiến triển<br /> <br /> Tỉ lệ %<br /> <br /> 100<br /> (9/9 ca)<br /> <br /> 100<br /> (3/3 ca)<br /> <br /> Thời gian điều trị<br /> (tháng)<br /> <br /> 1,6 ± 1,0<br /> <br /> 1,6 ± 1,1<br /> <br /> Tỉ lệ %<br /> Trở về giai đoạn mạn<br /> <br /> x<br /> Thời gian điều trị<br /> (tháng)<br /> <br /> 100<br /> (3/3 ca)<br /> 4,0 ± 1,7<br /> <br /> 39<br /> <br />