Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:54

Thêm vào BST

Báo xấu

23
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu nhằm xác định nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân trong vòng 8 ngày sau ghép thận; tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ------o0o------ ĐÀO THỊ KHÁNH LINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ĐÁY TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ------o0o------ ĐÀO THỊ KHÁNH LINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ĐÁY TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn: 1. TS. Đào Huyền Quyên 2. ThS. Đỗ Thị Quỳnh Hà Nội – 2021
LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu cũng như hoàn thành khóa luận, em đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ tận tình của các quý thầy cô, gia đình và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: Ban Chủ nhiệm Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, các thầy cô giáo đã truyền lửa và trang bị cho em kiến thức, kỹ năng bổ ích trong suốt 5 năm học. Chủ nhiệm Bộ môn, TS. Vũ Thị Thơm và các thầy cô giáo Bộ môn Y Dược học Cơ sở, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội. Ban Giám đốc Bệnh viện cùng với các cán bộ nhân viên tại Khoa Hóa sinh, Khoa Thận – Tiết niệu, Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. Các thầy cô đã luôn tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới TS. Đào Huyền Quyên và ThS. Đỗ Thị Quỳnh, những người thầy đã tận tâm dìu dắt, chỉ bảo và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh động viên, ủng hộ và chia sẻ với em trong học tập cũng như trong cuộc sống. Trong quá trình nghiên cứu và thực hiện khóa luận, em đã luôn tự nhắc nhở bản thân và cố gắng hết mình để hoàn thành công việc. Tuy nhiên do kiến thức và thời gian còn hạn chế nên khóa luận khó có thể tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy, em rất mong nhận được những nhận xét và góp ý của các thầy cô giáo để bản khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 05 năm 2021 Sinh viên Đào Thị Khánh Linh
LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai” là đề tài do bản thân em thực hiện. Các thông tin, số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực, chưa từng được công bố ở bất kỳ nghiên cứu nào khác. Hà Nội, tháng 05 năm 2021 Sinh viên Đào Thị Khánh Linh
MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN ...................................................................................3 1.1. Vài nét về tình hình ghép thận trên thế giới và Việt Nam...........................3 1.2. Biến chứng thải ghép sau phẫu thuật ............................................................4 1.2.1. Phân loại thải ghép ..........................................................................................4 1.2.2. Các biện pháp chống thải ghép........................................................................5 1.3. Thuốc chống thải ghép ....................................................................................5 1.3.1. Các nhóm thuốc chống thải ghép...................................................................5 1.3.2. Các phác đồ điều trị thải ghép thận ..............................................................8 1.4. Thuốc Tacrolimus ...........................................................................................9 1.4.1. Công thức hóa học ...........................................................................................9 1.4.2. Dạng bào chế ....................................................................................................9 1.4.3. Dược lực học và cơ chế tác dụng..................................................................10 1.4.4. Dược động học ...............................................................................................10 1.4.5. Độc tính ..........................................................................................................10 1.4.6. Tương tác thuốc.............................................................................................11 1.5. Giám sát điều trị sau ghép thận thông qua nồng độ đáy Tacrolimus ......12 1.5.1. Nồng độ đáy Tacrolimus (C0 hay Ctrough) ....................................................12 1.5.2. Xét nghiệm nồng độ đáy Tacrolimus...........................................................13 1.5.3. Các nghiên cứu lâm sàng trong và ngoài nước về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy Tacrolimus ..................................................................................13 CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................15 2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................15 2.2. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................................15 2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...............................................................15 2.2.3. Biến số và chỉ số nghiên cứu .........................................................................15 2.2.4. Phương pháp định lượng nồng độ đáy Tacrolimus ...................................16
2.2.5. Thu thập, phân tích và xử lý số liệu ............................................................17 2.2.6. Các tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu .........................17 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................18 CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................19 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..........................................................19 3.2. Xác định nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận ..................................................................................................21 3.2.1. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu ............21 3.2.2. Một số diễn biến lâm sàng và kết quả xét nghiệm .....................................21 3.2.3. Biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu .........................................24 3.2.4. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận ..........................................................................................................26 3.3. Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận ..............................................................27 3.3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo nhóm kết quả ghép thận ……………… ...........................................................................................................27 3.3.2. Phân tích tương quan giữa một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận của đối tượng nghiên cứu ..........28 CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN .....................................................................................29 4.1. Bàn luận về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..................................29 4.2. Bàn luận về nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận.............................................................................31 4.3. Bàn luận về một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận .......................................................................32 KẾT LUẬN ..............................................................................................................34 KHUYẾN NGHỊ......................................................................................................35 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ALG Globulin kháng tế bào lympho (AntiLymphocyte Globulin) AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (Area Under the Curve) AZA Azathioprin BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) CNIs Chất ức chế calcineurin (CalciNeurin Inhibitors) CsA Cyclosporin A DGF Trì hoãn phục hồi chức năng thận ghép (Delayed Graf Function) ESC Hội Tim mạch châu Âu (European Society of Cardiology) ESH Hội Bệnh cao huyết áp châu Âu (European Society of Hypertension) EVR Everolimus HLA Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen) IGF Phục hồi chức năng thận ghép nhanh (Immediate Graf Function) IL-2 Interleukin II ISDs Thuốc ức chế miễn dịch (ImmunoSuppressive Drugs) MMF Mycophenolat MoFetil MPA MycoPhenolic Acid SCr Nồng độ creatinin huyết tương SGF Phục hồi chức năng thận ghép chậm (Slow Graf Function) SIR Sirolimus TAC Tacrolimus TDM Giám sát điều trị (Therapeutic Drug Monitoring) THA Tăng huyết áp TMP/SMX TriMethoPrim/SulfaMethoXazole TNTCK Thận nhân tạo chu kỳ
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ..........................................19 Bảng 3.2. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu .....21 Bảng 3.3. Huyết áp của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu.......................22 Bảng 3.4. Các biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu...........................25 Bảng 3.5. Nồng độ đáy Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận .....26 Bảng 3.6. Liều dùng Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận .........26 Bảng 3.7. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận .27 Bảng 3.8. Phân tích tương quan giữa một số đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận ........................................28 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Công thức hóa học của Tacrolimus (FK – 506) [54] .............................9 Hình 3.1. Nguyên nhân gây suy thận của đối tượng nghiên cứu ........................20 Hình 3.2. Tiền sử chạy thận của đối tượng nghiên cứu .......................................20 Hình 3.3. Nồng độ ure huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu...22 Hình 3.4. Nồng độ creatinin huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu ...................................................................................................................................23 Hình 3.5. Độ phục hồi thận ghép của đối tượng nghiên cứu ...............................24
ĐẶT VẤN ĐỀ Suy thận mạn là một vấn đề sức khỏe rất nghiêm trọng, đặc biệt suy thận giai đoạn cuối là gánh nặng lớn cho bệnh nhân, gia đình người bệnh và cộng đồng. Hiện nay, trong số các phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối thì ghép thận là một phương pháp điều trị tối ưu. So với phương pháp lọc máu ngoài thận như chạy thận nhân tạo chu kỳ hay lọc màng bụng, phẫu thuật ghép thận cho nhiều ưu điểm hơn như có khả năng thay thế cả hai chức năng nội tiết và ngoại tiết, giảm thiểu các biến chứng, tiết kiệm chi phí lâu dài và cải thiện đáng kể sức khỏe cũng như tinh thần của bệnh nhân [12, 27]. Trên thế giới, số lượng bệnh nhân được ghép thận ngày càng tăng do nhu cầu từ sự gia tăng số lượng bệnh nhân cần điều trị. Tính đến năm 2004, có 91/192 quốc gia trên thế giới có khả năng thực hiện ghép nhiều loại mô tạng trong đó có ghép thận ở các trình độ khác nhau, tiêu biểu là Mỹ, các nước liên minh châu Âu – EU, Australia, Canada và Trung Quốc [76]. Tại châu Á những ca ghép thận đầu tiên đã diễn ra ở Nhật Bản (1964), Đài Loan (1968), Hàn Quốc (1969), Singapore (1970), Thái Lan (1972) và Việt Nam (1992) [6]. Mặc dù ghép thận là phương pháp điều trị quan trọng cho các bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối nhưng vấn đề về thải ghép luôn là thách thức cần quan tâm. Để có thể ổn định chức năng thận ghép và hạn chế tối đa các biến chứng, trước khi tiến hành ghép bệnh nhân được sàng lọc và tuyển chọn cặp ghép với các tiêu chí nghiêm ngặt [35]. Và để tiếp tục hạn chế quá trình thải mô sau ghép cũng như kéo dài thời gian hoạt động của thận ghép, bệnh nhân được chỉ định duy trì sử dụng thuốc chống thải ghép suốt đời [5]. Một số loại thuốc chống thải ghép bản chất là các chất ức chế miễn dịch thường được sử dụng hiện nay bao gồm Tacrolimus, Cyclosporin A, Mycophenolat mofetil và Corticosteroid … [99] Trong các nhóm thuốc thải ghép, Tacrolimus là chất ức chế calcineurin lựa chọn đầu tay cho phác đồ điều trị chống thải ghép sau phẫu thuật ghép thận. Tacrolimus được đánh giá là có hiệu quả cao, ít gây độc cho thận và tỷ lệ thải ghép cấp giảm rõ rệt hơn so với Cyclosporin A [34, 36]. Tuy nhiên, đặc điểm chung của các thuốc nhóm chất ức chế calcineurin là có biến thiên dược động học phức tạp, khoảng điều trị hẹp và có xu hướng gây độc khác nhau lên từng đối tượng cá thể [87], bởi vậy việc theo dõi và điều chỉnh liều lượng thuốc là rất cần thiết để quản lý bệnh nhân. Quá trình giám sát này được thực hiện bằng cách duy trì nồng độ thuốc dao động trong khoảng tối ưu thông qua việc điều chỉnh liều lượng hằng ngày, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa thể xác định rõ ràng một phạm vi nồng độ mục tiêu Tacrolimus duy nhất do việc giám sát còn gặp nhiều khó khăn. Nghiên cứu gặp nhiều vấn đề trở ngại là do có nhiều yếu tố tác động đến dược động học của thuốc và các mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu với các chỉ số xét nghiệm còn chưa được hiểu biết chính xác và rõ ràng hoàn toàn [85]. Tại Việt Nam, cùng với sự gia tăng của nhu cầu ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng, các nghiên cứu về vấn đề sử dụng thuốc chống thải ghép là rất cần thiết. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu về vấn đề này vẫn còn hạn chế. 1
Xuất phát từ mục đích cung cấp thêm bằng chứng về việc giám sát thuốc điều trị Tacrolimus sau ghép thận tại một đơn vị điều trị tuyến Trung ương (Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai), chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu nghiên cứu sau: - Xác định nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân trong vòng 8 ngày sau ghép thận - Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 2
CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về tình hình ghép thận trên thế giới và Việt Nam Suy thận mạn là tình trạng bệnh lý do nhiều nguyên nhân gây ra, tiến triển từ từ và ảnh hưởng lớn đến chất lượng đời sống cũng như tinh thần của người bệnh. Trên thế giới hiện nay đang áp dụng hai phương pháp điều trị thay thế cho những bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối là lọc máu ngoài thận (gồm thận nhân tạo chu kỳ, lọc màng bụng) và ghép thận. Bởi khả năng thay thế được cả chức năng nội tiết và ngoại tiết của thận nên so với lọc máu ngoài thận, ghép thận có nhiều ưu điểm hơn, tránh được các biến chứng do quá trình chạy thận nhân tạo chu kỳ hoặc lọc màng bụng kéo dài và cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Mặt khác, nếu tính toán về lâu dài thì chi phí cho ghép thận thấp hơn so với các biện pháp còn lại. Bởi vậy, ghép thận thực sự là một lựa chọn tối ưu cho các bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [12, 27]. Kỷ nguyên ghép thận được mở ra với sự tiên phong của Emerich Ullmann vào năm 1902 tại Vienna (Áo). Ông đã báo cáo kết quả thực nghiệm lấy thận của chó nối với mạch máu cổ của cừu, niệu quản được đưa ra ngoài da cho nước tiểu chảy tự do [30, 74]. Những năm tiếp sau đó, rất nhiều công trình ghép thận trên người và động vật thực hiện bởi Mathieu Jaboulay (1906), Ernst Unger (1910) [70], Alexis Carrel [22, 23, 31], Yurii Voronoy (Kherson, Ukraina, 1933) [45, 70], Jean Hamburger (Paris, 1953) [43, 45]… đã làm nên những bước tiến quan trọng cho sự phát triển y học. Một dấu mốc mang tính lịch sử trong ngành ghép thận là ca phẫu thuật thành công đầu tiên trên người vào năm 1954 tại bệnh viện Peter Bent Brigham (Boston, Mỹ) do hai bác sỹ Joseph E. Murray, John H. Harrison cùng nhà thận học John P. Merill thực hiện [45]. Đến năm 1958, công trình nghiên cứu của Jean Dausset về hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen – HLA) đã làm cho các nhà khoa học hiểu biết một cách rõ ràng hơn về tầm quan trọng của việc định type mô để tìm ra sự hòa hợp tổ chức giữa người cho và người nhận, mở ra con đường nghiên cứu tìm kiếm các biện pháp và các thuốc ức chế miễn dịch mới nhằm bảo đảm cho sự thành công của ghép đồng loài ngày nay [27, 96]. Năm 1961, Prednisolon phối hợp với 6-mercaptopurin đã được Kuss và cộng sự chứng minh có tác dụng kéo dài chức năng thận ghép nhưng kèm theo nguy cơ cao nhiễm độc thuốc. Để khắc phục tình trạng này, tiền chất của 6-mercaptopurin là Azathioprin đã được đưa vào nghiên cứu sử dụng và đem lại hiệu quả rõ rệt [66]. Bắt đầu từ năm 1962, phối hợp hai thuốc Prednisolon và Azathioprin được đưa vào hỗ trợ cấy ghép cho những bệnh nhân không liên quan về mặt di truyền [45]. Kết quả 50% số thận ghép duy trì hoạt động được hơn một năm [96]. Đây quả là một thành tựu đáng kể trong thời đại mà kỹ thuật lọc máu vẫn còn sơ khai và suy thận thường là án tử hình. Hiệu quả chống thải ghép của phương pháp ức chế miễn dịch được ghi nhận và có rất nhiều tiềm năng để nghiên cứu phát triển. Năm 1972, Jean Fancois Borel (Thụy Sĩ) đã phân lập được Cyclosporin từ trong nấm tự nhiên. Sau đó Roy Calne đã ghi nhận hiệu quả ức chế miễn dịch và các bằng chứng rõ ràng về độc tính trên gan, thận của Cyclosporin [20]. Năm 1980 Cyclosporin chính thức được sử dụng trong ghép thận tại châu Âu, Hoa Kỳ và trở thành thuốc chống thải ghép chính cho đến những năm 90 [79]. Năm 1984, 3
Tacrolimus được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu đến từ trường Đại học Chiba (Nhật Bản), sau đó được nghiên cứu sử dụng tại trường Đại học Pittsburgh (Hoa Kỳ) trong ghép gan và ghép thận. Kết quả các ca ghép thận cho thấy những bệnh nhân sử dụng Tacrolimus có tỷ lệ thải ghép cấp giảm rõ rệt so với Cyclosporin (dưới 20%) và thời gian hoạt động của mảnh ghép kéo dài hơn một năm xấp xỉ 90% [34, 55]. Năm 1994, Tacrolimus chính thức được phê duyệt sử dụng trong ghép gan và ba năm sau đó là ghép thận. Hiện nay Tacrolimus là thuốc ức chế miễn dịch thuộc nhóm các chất ức chế calcineurin được sử dụng rộng rãi nhất trong dự phòng và điều trị chống thải ghép thận [78]. Trên thế giới, số lượng bệnh nhân được ghép thận ngày càng nhiều. Tính đến năm 2004, có 91/192 quốc gia trên thế giới có khả năng ghép được các loại mô tạng ở các trình độ khác nhau. Một số quốc gia có số lượng lớn bệnh nhân được ghép thận là Mỹ, các nước liên minh châu Âu – EU, Australia, Canada và Trung Quốc [76]. Tại châu Á những ca ghép thận đầu tiên đã diễn ra ở Nhật Bản (1964), Đài Loan (1968), Hàn Quốc (1969), Singapore (1970), Thái Lan (1972) và Việt Nam (1992) [6]. Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên diễn ra tại Bệnh viện 103 – Học viện Quân y, Bộ quốc phòng vào ngày 04/06/1992. Cuối năm đó tại bệnh viện Chợ Rẫy vào ngày 28, 29 tháng 12, hai ca ghép thận đầu tiên ở khu vực miền Nam cũng được thực hiện thành công [7]. Mặc dù xuất phát điểm chậm hơn nhưng với nỗ lực học hỏi và trau dồi kinh nghiệm không ngừng nghỉ của đội ngũ các y bác sỹ trên khắp cả nước, kỹ thuật ghép tạng tại Việt Nam ngày càng hoàn thiện, giúp lấy lại cơ hội sống cho rất nhiều người bệnh. Tính từ ca ghép thận đầu tiên cho đến hết tháng 08 năm 2019, Việt Nam đã thực hiện 4208 ca ghép thận, trong đó nguồn cho thận chủ yếu lấy từ người sống (4040 trường hợp, chiếm 96%), còn lại lấy từ người chết não (168 trường hợp, chiếm 4%) [3]. 1.2. Biến chứng thải ghép sau phẫu thuật 1.2.1. Phân loại thải ghép Trong lịch sử ngành ghép tạng, thải ghép luôn là một vấn đề được đặc biệt quan tâm do ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả ghép. Cơ chế bệnh sinh của quá trình thải ghép là do thận ghép được đưa vào có vai trò như kháng nguyên lạ đối với hệ thống miễn dịch của cơ thể bệnh nhân. Quá trình này kích hoạt biểu hiện ở tại chỗ mô ghép và cả hoạt động của hệ thống miễn dịch liên quan tới các tế bào lympho T, lympho B, các kháng thể IgG, IgM, kháng thể kháng tạng ghép… và một số cytokine tham gia vào quá trình viêm [5]. Dựa vào bệnh học và thời gian tính từ lúc ghép cho tới khi có biểu hiện thải bỏ mô ghép, phản ứng thải ghép được phân thành bốn loại: thải ghép tối cấp, thải ghép nhanh, thải ghép cấp và thải ghép mạn [4, 5]. Thải ghép tối cấp (hyperacute rejection) xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi ghép, xảy ra khi cơ thể người nhận đã có sẵn kháng thể chống lại các kháng nguyên hệ HLA cả lớp I và lớp II có trong các tế bào nội mạc mạch máu ở tạng của người cho [2, 5]. Khi bị thải ghép tối cấp, hình ảnh vi thể trên mô bệnh học cho thấy mạch máu tại mô ghép bị viêm cấp, thành mạch đầy bạch cầu đa nhân, lòng các vi mạch bị tắc nghẽn do huyết khối, lúc đó buộc phải cắt bỏ tạng ghép. 4
Thải ghép nhanh (accelerated acute rejection) xảy ra vài ngày sau ghép (từ 24 giờ đến 4 ngày sau ghép) do cả hai yếu tố tế bào và thể dịch của cơ thể người nhận phản ứng với các kháng nguyên có ở tạng ghép [2, 5]. Thải ghép cấp (acute rejection) xảy ra từ ngày thứ 5 đến vài tuần sau ghép, chủ yếu là trong 3 tháng đầu với các biểu hiện lâm sàng như sốt, phù trước xương chày, tăng cân nhanh, tăng huyết áp, thận ghép tăng kích thước và đau, protein niệu (+), ure và creatinin huyết tương tăng. Khoảng 90% thải ghép cấp là qua trung gian tế bào, còn lại 5-10% là qua trung gian kháng thể [4]. Thải ghép mạn (chronic rejection) xảy ra chậm sau vài tháng tới vài năm sau ghép, thường xuất hiện từ tháng thứ 6, có khi ngay ở tháng thứ 3 sau ghép [2, 5]. Thải ghép mạn đặc trưng bởi tổn thương xơ hóa cầu thận và kẽ thận, teo ống thận, nứt vỡ màng nền cầu thận tiến triển tới mất dần chức năng mảnh ghép [4]. Ngày nay với tiến bộ trong miễn dịch ghép, thải ghép tối cấp và thải ghép nhanh hiếm khi xảy ra. Thải ghép cấp ở giai đoạn đầu tỷ lệ rất cao lên tới 54% và giảm mạnh từ sau năm 2000 nhờ kỹ thuật phát triển cũng như phác đồ điều trị chống thải ghép sau ghép. Thông tin về cơ chế bệnh sinh của thải ghép mạn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ và điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch thông thường ít mang lại hiệu quả [2, 5]. 1.2.2. Các biện pháp chống thải ghép Để dự phòng và hạn chế tối đa hiện tượng thải ghép, cần thực hiện tốt công tác tuyển chọn, sàng lọc trước ghép (đọ kháng nguyên hệ HLA và kháng nguyên hệ ABO, đọ chéo huyết thanh người cho và nhận, xác định kháng thể kháng HLA trước ghép) và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch sau ghép kết hợp theo dõi sát tình trạng lâm sàng, chức năng thận ghép cũng như sinh thiết thận ghép khi cần thiết [5]. 1.3. Thuốc chống thải ghép 1.3.1. Các nhóm thuốc chống thải ghép 1.3.1.1. Nhóm thuốc ức chế miễn dịch (ISDs) Thuốc ức chế miễn dịch (ISDs) là một nhóm các thuốc có tác dụng ngăn chặn hoặc làm giảm sức mạnh hệ thống miễn dịch của cơ thể, được sử dụng để làm giảm khả năng đào thải các cơ quan cấy ghép như gan, tim và thận. Kể từ năm 2011 trở lại đây, năm loại thuốc ức chế miễn dịch được kê đơn phổ biến nhất bao gồm Tacrolimus, Cyclosporin A, Sirolimus (Rapamycin), Everolimus và axit Mycophenolic. Tác dụng ức chế miễn dịch của Corticosteroid được phát hiện vào năm 1949, tiếp theo là Cyclosporin A năm 1976, Sirolimus năm 1977, Tacrolimus năm 1987 và axit Mycophenolic năm 1991 [99]. Corticosteroid Corticosteroid là thuốc kháng viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch mạnh, được sử dụng điều trị đầu tiên cho chống thải ghép với cơ chế làm giảm số lượng tế bào lympho (làm teo các cơ quan lympho), ức chế chức năng thực bào, ức chế sản xuất kháng thể, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế giải phóng và tác dụng của các enzyme tiểu thể. Corticosteroid được chỉ định trong điều trị thải ghép bao gồm 5
prednison, prednisolon và methylprednisolon thuộc nhóm tác dụng trung bình (12-36 giờ) dưới dạng dung dịch truyền tĩnh mạch hoặc viên uống. Thuốc gây nhiều tác dụng không mong muốn như phù, tăng huyết áp, loét dạ dày, dễ nhiễm trùng vết thương, gây nặng thêm bệnh đái tháo đường, nhược cơ, loãng xương, rối loạn tâm thần và suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột... nên dù đã được sử dụng hơn 60 năm nhưng các nhà nghiên cứu vẫn tiếp tục tìm kiếm các thuốc ức chế miễn dịch mới để hạn chế phải sử dụng Corticosteroid liều cao kéo dài cho bệnh nhân sau ghép. Tacrolimus Tacrolimus là thuốc chống thải ghép thuộc nhóm chất ức chế calcineurin (CNIs), được áp dụng vào lâm sàng từ năm 1994 với cơ chế tác dụng lên tế bào lympho T. Khi Tacrolimus xâm nhập vào tế bào lympho sẽ liên kết với một immunophilin – protein liên kết 12 kDa tên là FKBP12 tạo phức hợp miễn dịch làm ức chế hoạt lực phosphatase của calcineurin và do đó ngăn chặn quá trình hoạt hóa tế bào lympho T. Tacrolimus được biết đến sau nhưng cho tác dụng vượt trội hơn Cyclosporin trong việc duy trì chức năng và kéo dài thời gian tồn tại sau ghép ở hầu hết các loại tạng cấy ghép, kể cả ghép ruột. Kể từ khi được chính thức phê duyệt đến nay, Tacrolimus được coi là thuốc đầu tay trong điều trị chống thải ghép thận. Thuốc có dạng dung dịch tiêm và viên uống. Các tác dụng không mong muốn chính của Tacrolimus là nhiễm độc thận, nhiễm độc hệ thần kinh, tăng huyết áp và hình thành bệnh đái tháo đường mới sau ghép (NODAT). Do vậy, các chuyên gia khuyến cáo cần giám sát nghiêm ngặt nồng độ của thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều. [32, 96]. Cyclosporin A Tương tự như Tacrolimus hoạt động bằng cách ức chế calcineurin, Cyclosporin A được biết đến trước và áp dụng vào lâm sàng từ năm 1980. Khi Cyclosporin xâm nhập vào tế bào lympho sẽ liên kết với chất miễn dịch tạo phức hợp Cyclosporin – cyclophilin làm ức chế calcineurin và do đó ngăn chặn quá trình hoạt hóa tế bào lympho T. Thuốc có dạng dung dịch tiêm truyền và viên uống. Các tác dụng không mong muốn chính của Cyclosporin tương tự Tacrolimus và cũng cần giám sát theo dõi nồng độ trong máu một cách chặt chẽ. Mặc dù được theo dõi cẩn thận nhưng vẫn có 5% bệnh nhân dùng Cyclosporin bị đái tháo đường và một tỷ lệ đáng kể bị suy thận [34, 96]. Chính vì vậy, phác đồ sử dụng Tacrolimus vẫn được ưu tiên sử dụng nhiều hơn cho bệnh nhân sau ghép. Sirolimus (Rapamycin) và Everolimus Sirolimus (trước đây được gọi là Rapamycin) thuộc nhóm ức chế mTOR (mục tiêu động vật có vú của Rapamycin), là một sản phẩm lên men của Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus hữu ích giúp ngăn chặn đào thải thận ghép bằng cơ chế ức chế chuyển mã tế bào lympho T trong vòng tổng hợp của interleukin II. Everolimus là một biến đổi hóa học của Sirolimus nhằm cải thiện sinh khả dụng khi uống và giảm thời gian bán thải từ khoảng 60 giờ xuống gần 24 giờ. Mặc dù thuốc ức chế mTOR vẫn có tác dụng lên cầu thận và có thể gây ra protein niệu nhưng nhìn chung ít nhiễm độc thận và ít gây ra bệnh đái tháo đường hơn so với CNIs. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hơn của các chất ức chế mTOR là có thể gây viêm phổi đe dọa đến tính mạng. Vì vậy, quyết định thu hồi điều trị đã được đưa ra [96]. 6
Axit Mycophenolic Axit Mycophenolic (MPA) là thành phần hoạt động của Mycophenolate mofetil (MMF) và Natri mycophenolate. So với các chất ức chế miễn dịch kể trên, MPA nhắm vào đích khác trong tế bào, hoạt động với cơ chế ức chế tăng sinh tế bào. Thuốc ức chế enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) – enzyme tổng hợp purin và catalyzes để tạo thành guanosin nucleotid từ inosin. Giảm guanosin nucleotid dẫn tới kháng chọn lọc quá trình tăng sinh tế bào lympho. So với Azathioprin tương tự về cơ chế hoạt động, axit Mycophenolic mạnh hơn với tỷ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn. Tuy nhiên, các thuốc ức chế tăng sinh tế bào không mạnh bằng nhóm ức chế mTOR và CNIs. Vì vậy, axit Mycophenolic và Azathioprin thường được sử dụng kết hợp với một trong hai nhóm thuốc đó. Tác dụng không mong muốn chính của axit Mycophenolic là gây độc tính ở đường tiêu hóa như tiêu chảy, viêm thực quản và viêm dạ dày. Hầu hết các triệu chứng này hết đi khi giảm liều thuốc [4, 96]. Ngoài tác dụng không mong muốn của riêng lẻ từng thuốc thì nhìn chung các bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch đều có nguy cơ cao bị nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính. Bệnh nhân có thể mắc nhiễm trùng do vi khuẩn, virus và các loại nhiễm trùng cơ hội khác. Các nguyên nhân thường gặp là Pneumocystis jiroveci và cytomegalovirus. Do vậy, bệnh nhân thường được dự phòng kháng sinh trong 3-6 tháng đầu sau ghép [69, 96]. 1.3.1.2. Liệu pháp cảm ứng Ức chế miễn dịch là yêu cầu bắt buộc sau cấy ghép, tuy nhiên mức độ không giống nhau ở tất cả thời điểm. Mức độ ức chế miễn dịch cần cao nhất ngay sau khi phẫu thuật và có thể giảm về mức duy trì với liều lượng thấp hơn. Để tăng cường sự ức chế miễn dịch ngay sau ghép, liệu pháp cảm ứng hay các tác nhân sinh học như kháng thể đơn dòng và đa dòng được sử dụng. Liệu pháp được áp dụng trước khi phẫu thuật hoặc tiêm ngay trước lúc mổ. Các kháng thể đơn dòng được sử dụng bao gồm các kháng thể chống thụ thể interleukin II như Anti – CD25 (basiliximab và daclizumab), Anti – CD52 (alemtuzumab) và các kháng thể OKT3 (Anti – CD3), rất hiệu quả trong dự phòng và điều trị thải ghép. Kháng thể đa dòng là sinh phẩm thu được sau khi dùng tế bào lympho T của người gây miễn dịch trên thỏ và ngựa. Cơ chế tác dụng của kháng thể đa dòng khó xác định. Sau khi sử dụng, những globulin kháng tế bào lympho này (thymoglobulin, lymphoglobulin) khiến số lượng tế bào lympho ở máu ngoại vi giảm, đặc biệt là tế bào lympho T, gây ức chế miễn dịch mạnh. Hiện nay, sinh phẩm này được dùng cho bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, bệnh nhân có kháng thể kháng HLA thể dịch. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là cảm giác ớn lạnh, sốt, đau khớp, đôi khi gây dị ứng [4]. 7
1.3.2. Các phác đồ điều trị thải ghép thận Tổ chức Y tế Thế giới WHO, Hội Thận học Thế giới, châu Âu và Hoa Kỳ khuyến cáo phác đồ khung điều trị thải ghép thận bao gồm sự kết hợp của ít nhất hai chất ức chế miễn dịch có đích tác dụng khác nhau với liều thấp nhất cho tác dụng. Mục đích của các phác đồ điều trị là để giảm bớt các tác dụng không mong muốn của thuốc mà vẫn giữ được hiệu quả chống thải ghép. Tùy vào hoàn cảnh đất nước, thời điểm và từng đối tượng bệnh nhân mà mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng cho phù hợp. Phác đồ dự phòng thải ghép: CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid + kháng thể đơn dòng Phác đồ chống thải ghép: Phác đồ 3 thuốc: CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid Phác đồ 4 thuốc: CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid + kháng thể đa dòng Tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai, tất cả các bệnh nhân ghép thận đều được sử dụng phác đồ chống thải ghép 3 thuốc TAC + MMF + Corticosteroid. Cụ thể như sau: - Tacrolimus (prograf 0,5mg; 1mg viên uống): bắt đầu sử dụng trước ghép 2 ngày, khởi đầu với liều 0,1 mg/kg/ngày, điều chỉnh liều sao cho nồng độ đáy C0 đạt mức khuyến cáo 5 – 15 ng/mL [77] - Mycophenolat mofetil (cellcept 500mg viên uống): 2000 mg/ngày - Methylprednisolon (solu-medrol 40mg; 125mg; 500mg truyền tĩnh mạch, tiêm tĩnh mạch chậm; medrol 16mg viên uống): Bắt đầu 500mg truyền tĩnh mạch vào ngày ghép. Sau đó mỗi ngày truyền hoặc tiêm tĩnh mạch chậm với liều giảm dần tương ứng là 250mg, 125mg, 80mg và 40mg. Từ ngày thứ 5 chuyển sang uống liều 0,5 – 1 mg/kg/ngày. Việc giảm dần liều tùy theo điều trị lâm sàng và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân (mắc kèm đái tháo đường, tăng huyết áp…) - Basiliximab (simulect 20mg truyền tĩnh mạch): 20mg/ngày vào ngày ghép và ngày thứ 4 sau ghép Ngoài ra, sau ghép bệnh nhân được truyền dịch và bổ sung điện giải. Dự phòng nhiễm trùng cơ hội bằng các thuốc acyclovir, kháng sinh TMP/SMX, sulbactam + cefoperazole (sulperazon). Để kiểm soát tăng huyết áp, các thuốc được đưa vào bao gồm: thuốc chẹn kênh canxi (nifedipine, nicardipine, amlordipine, felodipine), thuốc chẹn β – adrenergic (metoprolol, bisoprolol), thuốc kích thích α – adrenergic trung ương (methyldopa), thuốc ức chế hệ RAA (lisinopril, valsartan), thuốc lợi niệu (furosemid, thiazid). PPIs (esomeprazole, pantoprazole) được sử dụng như một biện pháp dự phòng loét đường tiêu hóa và chảy máu liên quan đến căng thẳng phẫu thuật. 8
1.4. Thuốc Tacrolimus 1.4.1. Công thức hóa học Tacrolimus (trước kia tên FK-506) là hợp chất vòng đại phân tử nhóm macrolide có trọng lượng phân tử 804 dalton và công thức hóa học C44H49NO12.H2O. Chất ức chế miễn dịch này được chiết xuất và phân lập bằng cách lên men chủng Streptomyces tsukubaensis, có đặc tính rất thân lipid (tan trong methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, diethyl ether) và ít tan trong nước (độ tan < 100 ng/mL) [41, 54]. Hình 1.1. Công thức hóa học của Tacrolimus (FK – 506) [54] 1.4.2. Dạng bào chế Trong chỉ định dự phòng và chống thải ghép thận, Tacrolimus có các dạng bào chế như dung dịch tiêm tĩnh mạch, viên nang, viên uống tác dụng kéo dài và phóng thích chậm. Dạng bào chế thường được sử dụng là viên nang có hàm lượng 0,5mg, 1mg và 5mg. Dung dịch tiêm tĩnh mạch dành cho bệnh nhân không thể dùng đường uống. Về viên uống tác dụng kéo dài và phóng thích chậm thì sử dụng có phần hạn chế hơn [85]. Việc chuyển đổi giữa các thuốc generic và giữa các dạng bào chế của Tacrolimus với nhau được là không an toàn, Bộ Y tế Canada (2019) đã khuyến cáo việc chuyển đổi giữa các dạng bào chế mà không điều chỉnh liều và theo dõi cẩn thận có nguy cơ dẫn đến thải ghép và các biến cố bất lợi khác. Vì vậy khi kê đơn cần ghi rõ tên biệt dược, dạng bào chế và liều lượng để tránh nhầm lẫn [21]. Trước đó có một số tác giả nghiên cứu so sánh và đưa ra kết luận rằng tính hiệu quả và độ an toàn của hai dạng bào chế viên nang (uống 2 lần/ngày) và viên tác dụng kéo dài (uống 1 lần/ngày) có tác dụng tương đương nhau [41, 81], thêm nữa chuyển đổi giữa các thuốc generic cùng dạng bào chế không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thải ghép và tái nhập viện [62]. 9
1.4.3. Dược lực học và cơ chế tác dụng Tacrolimus gắn với nhóm protein tên là FK506 (tacrolimus) liên kết protein (FKBPs) [44, 83]. Sự hình thành phức hợp pentamerix lớn nhất bao gồm FKBP, tacrolimus, calmodulin và calcineurins A và B gây ức chế hoạt lực phosphatase của calcineurin [72]. Phức hợp này ngăn dephosphoryl hóa và hoạt động chuyển yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT) – thành phần quan trọng để khởi đầu sao chép các lymphokin (như là tổng hợp interleukin II, interferon γ). Kết quả cuối cùng là ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T, sự tăng sinh của tế bào lympho T bị giảm gây ức chế miễn dịch [19, 34, 41]. 1.4.4. Dược động học Hấp thu và phân bố Tacrolimus dùng theo đường uống được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh Tmax xuất hiện sau uống khoảng 0,5 – 1 giờ ở người trưởng thành ghép thận. Sinh khả dụng khoảng 25% (dao động từ 5% đến 93%). Tỷ lệ liên kết của Tacrolimus với hồng cầu khoảng 95%, có phụ thuộc vào nồng độ. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 99%, chủ yếu là albumin, α1- acid glycoprotein và một phần rất nhỏ lipoprotein. Sự phân bố Tacrolimus giữa máu toàn phần và huyết tương phụ thuộc vào nhiều yếu tố như hematocrit, nhiệt độ trong khoảng thời gian phân tách huyết tương, nồng độ thuốc và nồng độ protein huyết tương [19, 85]. Chuyển hóa và thải trừ Tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống CYP3A (CYP3A4, CYP3A5 và CYP3A7) ở thành gan và ruột. Có tới 15 chất chuyển hóa được tạo thành từ các quá trình monodemetyl hóa, didemethyl hóa và hydroxyl hóa. Chất chuyển hóa chính được xác định là 13-O-demethyl Tacrolimus (M-I) và 15-O-demethyl Tacrolimus (M-III). M-I có 10% hoạt tính tương tự Tacrolimus. Ngoài ra, còn có chất chuyển hóa 31-O-demethyl Tacrolimus (M-II) trong các nghiên cứu in vitro chỉ ra có hoạt tính tương tự chất mẹ nhưng nồng độ của nó trong người bệnh lại thấp đến mức không thể phát hiện ra [19, 41, 85]. Tacrolimus rất ưa mỡ, có độ thanh thải thấp và hầu hết các chất chuyển hóa được thải trừ qua mật, chỉ một tỷ lệ nhỏ Tacrolimus không chuyển hóa đào thải qua nước tiểu. Thời gian bán thải của Tacrolimus dao động trong khoảng từ 4 đến 41 giờ. Giá trị độ thanh thải trung bình là 0,083 L/h/kg (1,38 ml/ph/kg) trên bệnh nhân người trưởng thành ghép thận [19]. 1.4.5. Độc tính Qua đánh giá độ an toàn khi sử dụng Tacrolimus sau ghép thận, các tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan đến sự suy giảm hệ thống miễn dịch, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính. 10
Các tác dụng không mong muốn điển hình khi điều trị bằng Tacrolimus đã được ghi nhận bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh (từ mức độ nhẹ như run, nhức đầu, lo âu, sợ ánh sáng, mất ngủ, ác mộng đến nghiêm trọng như co giật, rối loạn tâm thần, rối loạn ngôn ngữ biểu cảm, hôn mê, mê sảng), bệnh đái tháo đường mới sau ghép (NODAT), tăng huyết áp, rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón), rối loạn lipid máu, rối loạn điện giải (tăng kali và magnesi huyết tương), dị ứng, giảm bạch cầu, không dung nạp glucose. Các tác dụng này xuất hiện thường xuyên và mức độ nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân có nồng độ Tacrolimus trong máu cao. Tacrolimus hiếm khi gây rậm lông, viêm lợi và tăng sản nướu như Cyclosporin A, nhưng một số trường hợp có thể gây ngứa và rụng tóc [34, 78, 85]. 1.4.6. Tương tác thuốc Tương tác thuốc – thuốc Các hợp chất tác động lên hệ thống CYP3A và P-glycoprotein (Pgp) có thể gây ảnh hưởng đến nồng độ Tacrolimus trong máu. Khi phối hợp Tacrolimus với các chất ức chế như chẹn kênh canxi, kháng sinh macrolide, chống nấm triazole, thuốc điều trị virus viêm gan C cần giảm liều Tacrolimus vì nồng độ TAC trong máu tăng cao và duy trì vượt mức khuyến nghị có thể gây độc tính đáng kể lên thận, hệ thần kinh, hệ tiêu hóa, tim mạch… Ngược lại, các chất cảm ứng CYP3A được biết đến như rifampin, thuốc chống động kinh, thuốc kháng virus HIV và Corticosteroid làm tăng tốc độ chuyển hóa Tacrolimus, dẫn đến giảm nồng độ TAC xuống dưới mức khuyến nghị và làm tăng nguy cơ thải ghép [19, 34, 85]. Tương tác thuốc – thực phẩm Thức ăn, đặc biệt là thức ăn giàu chất béo làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu Tacrolimus. Nghiên cứu thực hiện trên các đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho kết quả diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) giảm 37%, nồng độ cực đại (Cmax) giảm 77% và thời gian đạt nồng độ cực đại trong máu (tmax) tăng gấp 5 lần khi uống Tacrolimus sau chế độ ăn có hàm lượng chất béo cao. Để tránh các tương tác bất lợi của thực phẩm tới sinh khả dụng Tacrolimus, nên uống thuốc khi bụng đói, ít nhất 1 giờ trước hoặc 2-3 giờ sau bữa ăn. Không nên dùng đồng thời Tacrolimus với nước bưởi ép do tác dụng ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein (Pgp) ở niêm mạc đường tiêu hóa của nước bưởi làm tăng rõ rệt sinh khả dụng đường uống của thuốc [19, 85]. Nhìn chung, các loại thuốc và thực phẩm đã được biết đến có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa Tacrolimus cần được sử dụng thận trọng trong quá trình điều trị. Việc sử dụng đồng thời có thể làm nồng độ Tacrolimus trong máu nằm ngoài ngưỡng khuyến cáo khiến tăng nguy cơ thải ghép và các tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân. 11
1.5. Giám sát điều trị sau ghép thận thông qua nồng độ đáy Tacrolimus Đối với một thuốc có biến thiên dược động học phức tạp và khoảng điều trị hẹp (nồng độ thuốc trong máu để đạt được hiệu quả điều trị gần với nồng độ gây ra độc tính) như Tacrolimus, việc giám sát điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM) thông qua nồng độ thuốc trong máu là vô cùng cần thiết trong thực hành lâm sàng [87]. Giám sát điều trị tối ưu phải là phương pháp đáng tin cậy, dễ áp dụng và cho phép dự đoán tốt tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Đây cũng là cách thức nhằm hướng tới mục tiêu điều trị cá nhân hóa để mỗi bệnh nhân đạt được trạng thái điều trị lý tưởng, cho kết quả cao nhất và giảm thiểu tối đa các biến cố bất lợi. 1.5.1. Nồng độ đáy Tacrolimus (C0 hay Ctrough) Để giám sát điều trị sau ghép thận ở những bệnh nhân sử dụng Tacrolimus, nhiều phương pháp đã được đưa ra và khó có thể khẳng định rằng phương pháp nào là tối ưu nhất. Hầu hết các trung tâm ghép tạng đang sử dụng nồng độ đáy C0 hay Ctrough trong máu toàn phần để điều chỉnh liều dùng thuốc, mặc dù còn khá nhiều tranh cãi về mối quan hệ giữa nồng độ này với kết quả lâm sàng. Cho đến nay các nhà nghiên cứu vẫn tin rằng nồng độ đáy C0 có quan hệ tuyến tính với AUC và có thể phản ánh tổng lượng thuốc đã được hấp thu sau khi dùng [60]. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy cả hai nồng độ đáy C0 của Tacrolimus đo trong máu toàn phần và trong huyết tương đều có tương quan rất chặt với AUC ở bệnh nhân ghép gan, thận, tủy xương với giá trị R dao động từ 0,91 – 0,99 [16, 34, 57, 75]. Tuy nhiên mới đây mối quan hệ C0 và AUC được cho là chỉ tốt trong vòng tháng đầu tiên và các tháng về sau tỷ lệ AUC/C0 dao động nhiều, tức là những bệnh nhân có C0 như nhau chưa chắc AUC0–12 giống nhau. Mặc dù chưa có báo cáo đồng thuận chính thức nhưng tỷ lệ AUC/C0 được đề nghị đo ít nhất một lần trong thời gian đầu và một lần vào thời kỳ ổn định sau khi ghép tạng [19]. Bên cạnh nồng độ đáy C0, nhiều nồng độ đơn lẻ khác được đề nghị, một trong số đó là C2 (lấy mẫu sau 2 giờ dùng thuốc). Thuốc ức chế calcineurin đạt nồng độ tối đa vào thời điểm 2 giờ sau uống, nên C2 được coi là nồng độ đỉnh nhưng khoảng giá trị nồng độ C2 lại thường có dao động lớn. C2 của Cyclosporin được chứng minh là có tương quan tốt với AUC, nhưng ở Tacrolimus thì ngược lại nên không được sử dụng để giám sát điều trị. Về mối quan hệ giữa AUC với các nồng độ đơn lẻ khác, Dansirikul và cộng sự đã chỉ ra mối tương quan tốt giữa nồng độ Tacrolimus trong máu toàn phần sau uống 5 giờ (C5) với AUC0–6 [28]. Và thêm một số nghiên cứu báo cáo mối quan hệ giữa nồng độ Tacrolimus trong máu toàn phần sau uống 3 giờ và 4 giờ (C3, C4) với AUC0–12 trong ghép thận, phổi và gan [50, 56, 59]. Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) là một thông số tiềm năng để đánh giá trong lâm sàng nhưng các nghiên cứu chưa được khảo sát kỹ bởi vì để thực hiện cần số lượng lớn mẫu máu (8-12 mẫu) và thêm cả vấn đề chi phí nên trên thực tế khó mà thực hiện. Trong tương lai cần thêm nhiều hơn các nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm để xác định lợi ích thực sự của các mốc thời gian đơn lẻ này cũng như mối quan hệ với AUC. Bên cạnh các nồng độ đơn lẻ và AUC, các khái niệm mới như tỷ lệ AUC/C0, tỷ lệ nồng độ/liều Tacrolimus (tỷ lệ C/D) [51] cũng được đưa ra để hoàn thiện hơn cho mục đích xây dựng tiêu chuẩn giám sát điều trị. 12