LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI
DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ
VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH
Các phương thức điều trị có sử dụng interferon đều đạt hiệu quả điều trị cao đối
với bệnh nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính, phác đồ điều trị chuẩn hiện
đang áp dụng gồm pegylated interferon và ribavirin làm sạch được virus trong hơn
50% trường hợp. Tuy nhiên phác đồ này cũng có các trở ngại, đây là một phác đồ
điều trị phức tạp, phải sử dụng 2 loại thuốc đưa vào cơ thể bằng 2 đường khác
nhau trong khoảng thời gian 6 - 12 tháng, cần giám sát thường xuyên, thường có
các tác dụng phụ và đắt tiền. Ngoài ra có đến hơn 40% bệnh nhân được điều trị dù
tuân thủ đúng liều điều trị nhưng không sạch virus viêm gan C. Vì vậy việc đánh
giá đáp ứng của virus trong giai đoạn sớm (early virologic respond - EVR) và
dùng đánh giá này để quyết định ngưng hoặc tiếp tục điều trị có thể giúp bệnh
nhân tránh những bệnh lý do điều trị cũng như tránh tốn kém không cần thiết cho
những bệnh nhân không có đáp ứng điều trị. Ðồng thời cần phải tiếp tục điều trị
cho các bệnh nhân có nhiều cơ hội đạt được đáp ứng virus học duy trì (sustained
virologic respond - SRV). Hội nghị triển khai sự thống nhất quan niệm của Viện Y
học quốc gia (tài liệu Quản lý Viêm gan siêu vi C: 2002) khuyến cáo cần phải tiến
hành xét nghiệm định lượng RNA HCV để đánh giá ERV.
Cơ sở lý luận cho việc đánh giá ERV
Lập luận để đánh giá ERV dựa trên động học của virus viêm gan C sau khi tiêm
interferon. Tốc độ sao chép của HCV là 1010 - 1012 virus mỗi ngày. Khi bắt đầu
điều trị, thời gian bán hủy trong huyết thanh của các virus này chỉ còn vài giờ.
Như vậy hiệu lực kháng virus của pegylated interferon tác dụng nhanh trên quá
trình sao chép virus làm cho nồng độ HCV RNA bắt đầu tụt xuống rất nhanh trong
24 giờ đầu .Mức độ tụt thấp khởi đầu (Phase 1) này tùy thuộc vào liều interferon
và kiểu gene của virus. Tuy nhiên SVR lại không liên quan đến điều này. Tiếp
theo phase 1 là giai đoạn thoái triển virus chậm hơn hoặc gọi là phase 2 .Sự tụt dốc
này kéo dài và có thể thay đổi nhiều hơn, giai đoạn thoái triển virus trong phase 2
liên quan chặt chẽ với SVR, nhưng lại ít tùy thuộc vào liều interferon và kiểu gene
của virus. 5-8 Mối liên quan chặt chẽ này gợi ý rằng thay đổi nồng độ HCV RNA so
với ban đầu trong những tuần lễ điều trị đầu tiên có thể giúp tiên đoán được khả
năng loại sạch virus HCV, và do đó đánh giá được đáp ứng của điều trị.
Xác định EVR
Ðể giúp ích cho lâm sàng, xác định EVR dựa trên giảm nồng độ HCV RNA đặc
hiệu ở những thời điểm chuyên biệt trong quá trình điều trị. Xác định được sự
giảm đặc hiệu và thời điểm chuyên biệt nhằm vào 2 mục đích : 1) giảm thiểu
trường hợp ngưng điều trị cho những bệnh nhân có khả năng đáp ứng virus có hiệu
quả, và 2) tăng tối đa việc ngưng điều trị đối với những người không đáp ứng.
EVR trong liệu pháp điều trị dựa vào interferon
Các nghiên cứu trước đây về đơn trị liệu interferon chuẩn khi thực hiện xét
nghiệm định lượng HCV RNA cho thấy không sạch virus HCV ở tuần điều trị thứ
12, cả 2 phác đồ 6 và 12 tháng đều bị thất bại điều trị. Ngược lại, tất cả các bệnh
nhân sau đó đạt được SVR đều sạch hoàn toàn HCV RNA sau 12 tuần điều trị. Do
vậy nếu các bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu interferon chuẩn sau 12 tuần
vẫn còn virus trong máu thì nên ngưng điều trị và không hy vọng đạt được SVR.
Không hoàn toàn phải chọn thời điểm 12 tuần để đánh giá EVR trong các nghiên
cứu kết hợp điều trị interferon/ribavirin. Thay vì 12 tuần thì những bệnh nhân đáp
ứng muộn cần phải chờ đến tuần 24 mới có thể đánh giá được. Tuy nhiên trong
một vài báo cáo nhỏ và ngắn khi mà việc định lượng di truyền chưa được phổ biến
rộng rãi vào thời điểm đó, đã gợi ý rằng người có đáp ứng có thể được tiên đoán
sớm hơn trong quá trình điều trị nhờ vào xét nghiệm định lượng di truyền.
EVR trong liệu pháp diều trị có pegylated interferon
Trong nghiên cứu hồi cứu của David và cộng sự về mối tương quan giữa đáp ứng
sớm và thất bại điều trị sử dụng dữ kiện từ 964 bệnh nhân được điều trị bằng
pegylated interferon alfa-2b 1.5mg/kg QW và ribavirin 800mg/ngày trong 48 tuần
trong nghiên cứu lâm sàng phase 3 của Manns và cộng sự 1 (n= 511) hoặc
pegylated interferon alfa-2a 180mg QW và ribavirin 1000 - 1200 mg/ngày trong
48 tuần trong nghiên cứu lâm sàng phase 3 của Fried và cộng sự (n=453). Các
định lượng HCV RNA đo vào các tuần 4, 12, 24 trong quá trình điều trị được so
sánh với giá trị ban đầu. Các thiết bị phân tích HCV RNA được sử dụng là thử
nghiệm NGI (nghiên cứu của Manns) hoặc Roche Cobas Amplicor HCV moinitor
2.0 (nghiên cứu của Fried) sử dụng các nồng độ pha loãng thích hợp. Các phương
pháp này cho phép một khoảng khảo sát từ 102 - 107 copies /mL, đủ để đánh giá
được các biến đổi về mặt định lượng.
Mục đích là xác định EVR trên dân số bệnh nhân được điều trị bằng
peginterferon/ribavirin kết hợp để tối ưu hóa việc chọn ra được những bệnh nhân
có đáp ứng (mục tiêu 1) và loại bỏ với một tỷ lệ lớn nhất những bệnh nhân không
đáp ứng (mục tiêu 2). Hiệu quả kinh tế cũng được xét đến.
Ðạt được mục tiêu 1 (tối ưu hóa việc chọn được những bệnh nhân có đáp
ứng)
Cách xác định ERV tốt nhất để có thể chọn được mọi bệnh nhân có đáp ứng là
thời điểm có sự giảm 2 log của HCV RNA so với giá trị ngưỡng hoặc PCR âm
tính sau 12 tuần điều trị. 81% (778/964) bệnh nhân đạt được điều này. Nếu ngưng
điều trị cho nhóm 19% nhóm bệnh nhân còn lại thì chỉ có 0.6% (3/529) trong tổng
số những người có đáp ứng duy trì virus học (SVR) bị ngưng điều trị sớm. Hơn
nữa, >98% (183/186) những người không đạt EVR ở tuần thứ 24 đúng là những
người không có đáp ứng sau khi đã tiến hành đủ quá trình điều trị. Nói cách khác,
chỉ <1% những người có đáp ứng bị ngưng điều trị một cách nhầm lẫn nếu áp
dụng cách xác định EVR là giảm 2-log ở tuần thứ 12.
Trong phân tích những nhóm con, việc giảm 2-log RNA HCV hoặc PCR âm tính
ở tuần 12 là cách xác định tối ưu EVR bất kể kiểu gène, mặc dù hầu như 96%
những bệnh nhân nhiễm genotype 2 và 3 đạt được EVR so với 73% đạt được EVR
ở những bệnh nhân nhiễm genotype 1. Bệnh nhân nhiễm genotype 1, có lượng
RNA HCV cao, ALT huyết thanh thấp và kém tuân thủ điều trị trong 3 tháng đầu
thì hầu như ít đạt được EVR. Trong số những bệnh nhân được điều trị trong
nghiên cứu của Manns, áp dụng cùng cách xác định EVR cũng tối ưu hóa cho các
bệnh nhân được điều trị bằng ribavirin > 10.6 mg/kg/ngày và các bệnh nhân điều
trị bằng interferon chuẩn và ribavirin.