Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:104

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là xây dựng được quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid và tìm ra phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid ở quy mô ph ng thí nghiệm; đánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid tổng hợp được theo Dược điển Mỹ 38.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI --------------------------------------- TRẦN THỊ VÂN TRẦN THỊ VÂN KỸ THUẬT HOÁ HỌC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID TỪ ADAMANTYL BROMID TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG KIỂU RITTER LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC KỸ THUẬT HOÁ HỌC 2017A Hà Nội – Năm 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI --------------------------------------- TRẦN THỊ VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID TỪADAMANTYL BROMID TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG KIỂU RITTER LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC KỸ THUẬT HOÁ HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC 1. GS.TSKH. Phan Đình Châu 2. TS. Nguyễn Hữu Tùng Hà Nội – Năm 2018
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ và tên tác giả luận văn : Trần Thị Vân Đề tài luận văn: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter Chuyên ngành: Kỹ thuật Hoá học Mã số HV: CA170302 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày 25/05/2018 với các nội dung sau: - Đã sắp xếp lại bố cục luận văn (thêm phần thực nghiệm-chƣơng 3). - Đã sửa tài liệu tham khảo số 29 (trang web thành bài báo tham khảo phổ của adamantyl formamid). - Đã bổ sung thêm phản ứng Ritter (mục 2.2.2 – trang 17). - Đã bổ sung thảo luận về kết quả thực hiện phản ứng (chƣơng 3). - Thêm giải thích của các nhóm chức, CTPT, PTL của các chất trong các phụ lục phổ đồ. - Đã chỉnh sửa lỗi chính tả. Ngày 10 tháng 06 năm 2018 Giáo viên hƣớng dẫn Tác giả luận văn CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 3 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 5 1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid 5 1.1.1. Tên gọi, công thức cấu tạo 5 1.1.2. Tính chất vật lý 5 1.2. Các dữ liệu phổ của amantadin hydroclorid 5 1.3. Tiêu chu n amantadin hydroclorid theo Dƣ c đi n 6 1.4. Tác dụng dƣ c lý 6 1.4.1. Tác dụng và cơ chế 6 1.4.2. Dược động học 7 1.4.3. Chỉ định của amantadin 7 1.4.4. Liều dùng 7 1.4.5. Chống chỉ định 8 1.4.6. Thận trọng 8 1.4.7. Tác dụng không mong muốn (ADR) 9 1.4.8. Tương tác thuốc 9 1.4.9. Quá liều và xử trí 10 1.5. Các sản ph m đang lƣu hành trên thị trƣờng 10 1.6. Các phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid 10 1.6.1. Phương pháp 1 10 1.6.2. Phương pháp 2 11 1.6.3. Phương pháp 3 11
1.6.4. Phương pháp 4 12 1.6.5. Phương pháp 5 12 1.6.6. Phương pháp 6 13 1.6.7. Phương pháp 7 13 1.6.8. Phương pháp 8 13 1.6.9. Phương pháp 9 14 Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1. Nguyên liệu 15 2.1.2. Thiết bị 16 2.2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.2.1. Lựa chọn phương pháp thực hiện 16 2.2.2. Phản ứng Ritter 17 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid 18 trên cơ sở công bố của Marvin P. và Watts J. 2.2.4. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ 22 Ad-Br và CH3CONH2 hoặc NH2CHO 2.3. Phƣơng pháp tinh chế 26 2.4. Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 2.5. Các phƣơng pháp hóa lý dùng trong xác định cấu trúc của h p chất hữu cơ 27 2.5.1. Phổ hồng ngoại (IR) 27 2.5.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 28 2.5.3. Phổ khối lượng (MS) 29 2.6. Kỹ thuật sắc ký 30 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 32 3.1. Nghiên cứu khảo sát quy trình tổng h p Ad-NH2.HCl quy mô phòng thí 32 nghiệm theo Marvin P.; Watts J. từ Ad-Br và CH3CN 3.1.1. Quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo Marvin P., Watts J. 32 3.1.2. Các khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho quy trình tổng hợp Ad-NH2.HCl 33
trên cơ sở công bố của Marvin P., Watts J. 3.2. Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ Ad-Br và 40 CH3CONH2 hoặc NH2CHO 3.2.1. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và 40 CH3CONH2 3.2.2. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và 48 NH2CHO CHƢƠNG 4. KẾT QUẢ 59 4.1. Kết quả khảo sát xây dựng quy trình tổng h p amantadin hydroclorid trên 59 cơ sở phản ứng ki u Ritter 4.1.1. Kết quả khảo sát lại và cải tiến quy trình tổng hợp amantadin 59 hydroclorid theo quy trình đã công bố của Marvin P. và Watts J. 4.1.2. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid 60 tổng hợp được theo Dược điển Mỹ 38 4.2. Kết quả nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ 62 adamantyl bromid 4.2.1. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid 62 từ adamantyl bromid và acetamid 4.2.2. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid 63 từ adamantyl bromid và formamid 4.3. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của các h p chất trung gian và amantadin 64 hydroclorid tổng h p đƣ c 4.3.1. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl acetamid 64 4.3.2. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl formamid 65 4.3.3. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid 67 KẾT LUẬN KIÊN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin chân thành cảm ơn an giám đốc Viện ào tạo Sau ại học, Viện Kỹ thuật Hóa học, bộ môn Công nghệ Hóa Dược và ảo vệ Thực vật trường ại học ách Khoa Hà Nội. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới an Giám đốc Học viện Quân y, Trung tâm ào tạo – Nghiên cứu Dược, Hệ Sau đại học – Học viện Quân y đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi có thể hoàn thành khóa học 2017 - 2018. ặc biệt, tôi xin bày t l ng kính trọng và biết ơn sâu s c đến th y giáo GS.TSKH. Phan Đình Châu, TS. Nguyễn Hữu Tùng – người đã trực tiếp hướng d n, cho tôi nh ng lời khuyên quý báu cả về lý luận l n thực ti n và tạo mọi điều kiện giúp đ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận v n tốt nghiệp này. Tôi xin bày t l ng cảm ơn đến th y PGS.TS. Vũ Bình Dương đã chỉ bảo, góp ý tận tình và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận v n tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến anh NCS. Nguyễn Văn Thịnh, anh NCS. Phạm Văn Hiển, anh Hồ Bá Ngọc Minh, các anh chị cùng các em ở Trung tâm ào tạo - Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất thuốc thực nghiệm - Học viện Quân y đã giúp đ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến nh ng người thân trong gia đình, bạn bè đã luôn giúp đ , động viên, quan tâm và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận v n. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, Ngày 30 tháng 05 n m 2018 Học viên Vân Trần Thị Vân
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” là đề tài đƣ c nghiên cứu dựa theo đề tài nghiên cứu cấp nhà nƣớc có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị cúm A”. Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣ c tác giả nào khác công bố trong bất cứ công trình khác. Ngày 30 tháng 05 năm 2018 Tác giả Vân Trần Thị Vân
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 Ad-NHCOCH3 Adamantyl acetamid 2 Ad-Br Adamantyl bromid 3 Ad-NHCHO Adamantyl formamid 4 Ad-NH2 Amantadin 5 Ad-NH2.HCl Amantadin hydroclorid 13 6 C – NMR (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C 1 7 H – NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H 8 CTPT Công thức phân tử 9 EtOH Ethanol 10 DEG Diethylene glycol 11 h Giờ 12 HS Hiệu suất phản ứng 13 g Gam 14 IR (Infrared Spectroscopy) Phổ hồng ngoại 15 msp Khối lƣ ng sản ph m 16 mg Miligam 17 MeOH Methanol 18 MS (Mass spectrometry) Phổ khối lƣ ng 19 PG Propylen glycol 20 SKBM Sắc ký bản mỏng 21 SPTG Sản ph m trung gian 22 t°nc Nhiệt độ nóng chảy 23 t°pƣ Nhiệt độ phản ứng 24 tR Thời gian lƣu
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo USP 38 6 2.1. Nguyên liệu, hoá chất và dung môi 15 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 35 hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CN và Ad-Br đến hiệu 36 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 37 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 42 hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CONH2 và Ad- r đến 44 hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 45 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng dung môi sử dụng deacetyl Ad-NHCOCH3 47 đến sự hình thành Ad-NH2.HCl trong môi trường acid 3.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 50 hình thành sản phẩm Ad-NHCHO 3.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 51 suất phản ứng tạo Ad-NHCHO 3.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol gi a NH2CHO và Ad- r đến 52 hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCHO 3.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol gi a HCl và Ad-NHCHO đến 55 hiệu suất phản ứng deformyl Ad-NHCHO tạo Ad-NH2.HCl 3.12. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất hình thành sản 56 phẩm Ad-NH2.HCl 3.13. Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ HCl đến hiệu suất phản ứng hình 57 thành Ad-NH2.HCl 4.1. Kết quả kiểm nghiệm m u amantadin hydroclorid tổng hợp được 61
Đ T VẤN ĐỀ Từ đầu thế kỷ XIX đến nay, bệnh cúm vẫn là mối đe doạ đến sức khoẻ của con ngƣời và động vật. Mặc dù, bệnh cúm xảy ra theo mùa nhƣng nó dễ gây ra bệnh truyền nhiễm cấp tính và dễ hình thành đại dịch lớn với những bi u hiện lâm sàng thay đổi từ nhẹ đến hội chứng trầm trọng cho đến bi u hiện suy hô hấp nặng và suy đa tạng. Trong lịch sử, có 4 đại dịch cúm lớn trên toàn cầu, cƣớp đi sinh mạng của hàng ngàn đến hàng triệu ngƣời đó là dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 - 1919 do virut cúm A/H1N1 đã cƣớp mất sinh mạng của khoảng 50 triệu ngƣời với tỷ lệ mức tử vong là 40 - 60%, dịch cúm châu Á năm 1958, dịch cúm tại Hồng Kông vào năm 1968, gần đây nhất vào năm 2009 xảy ra dịch cúm l n, và dịch cúm gia cầm H5N1. Ba bệnh cúm cuối, mỗi lần gây ra làm khoảng 1-2 triệu ngƣời tử vong. Đến năm 2015 hơn 50 sự kiện từ 33 quốc gia đã báo cáo là có liên quan đến các phân nhóm IAV của H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N3 và H7N9 [21]. Đ điều trị bệnh, đặc biệt là trong những trƣờng h p nhiễm cúm nặng cần phối h p sử dụng các thuốc kháng virus nhƣ amantadin. Amantadin là thuốc kháng virus đầu tiên đƣ c sử dụng đ ức chế virus cúm A. Năm 1964 Davies và cộng sự [11] đầu tiên thông báo amantadin kháng đƣ c hầu hết các loại virus. Trong đại dịch cúm châu Á, năm 1966 đã đƣ c phê duyệt đ điều trị virus cúm A [14]. Ở Nhật Bản, amantadin còn đƣ c sử dụng nhƣ một loại thuốc điều trị bệnh Parkinson, cho đến năm 1988 đã đƣ c chấp nhận sử dụng cho các loại virus cúm A và bệnh truyền nhiễm. Do đặc đi m vị trí địa lý và khí hậu mà Việt Nam là một trong những nƣớc trên thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao kéo theo nhu cầu sử dụng thuốc đ điều trị cúm nhƣ amantadin là rất lớn. Hiện tại ở Việt Nam, amantadin đang đƣ c sử dụng với một số biệt dƣ c nhƣ: Symmetrel (CVS Phamacy), Symemebiel (Walgreen), Amantadin (Merz)…Tuy nhiên, cho đến nay ở nƣớc ta vẫn chƣa có một cơ sở nào tổng h p amantadin cũng nhƣ sản xuất các dạng bào chế của hoạt chất này, các chế ph m của amantadin hiện vẫn nhập ngoại với giá thành khá cao 3
so với thu nhập của ngƣời dân Việt Nam, đặc biệt vào mùa dịch cúm nƣớc ta phải nhập dự trữ nhiều các thuốc cúm khác gây tốn kém. Từ vài năm nay, Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng sản xuất thuốc - Học viện Quân y kết h p cùng với Đại học Bách Khoa Hà Nội đang nghiên cứu tổng h p amantadin đi từ các nguồn nguyên liệu và các phƣơng pháp khác nhau (trong khuôn khổ “Chương trình trọng điểm Quốc gia về phát triển Hóa dược”) bƣớc đầu cho những kết quả khả quan. Trong đó, năm 2015, nhóm nghiên cứu đã tổng h p đƣ c amantadin hydroclorid qua 3 giai đoạn, đi từ adamantan thông qua dẫn chất trung gian là adamantyl nitrat và adamantyl acetamid cho hiệu suất tổng của quy trình 54,38% [5], [6]. Trong năm 2017, nhóm cũng đã nghiên cứu con đƣờng tổng h p amantadin hydroclorid thông qua con đƣờng sulfat hóa đi từ adamantan qua dẫn xuất trung gian là adamantyl acetamid cho hiệu suất 67,24% [12]. Hiện nay, nhóm nghiên cứu vẫn đang tiếp tục khảo sát một số phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid nhằm cải tiến quy trình và nâng cao hiệu suất tổng h p amantadin hydroclorid. Trong khuôn khổ của chƣơng trình, chúng tôi đã tiến hành đề tài “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” và đã tìm đƣ c 02 phƣơng pháp mới nhằm các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid và tìm ra phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid ở quy mô ph ng thí nghiệm. 2. ánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid tổng hợp được theo Dược điển Mỹ 38. 4
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid 1.1.1. Tên gọi, công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của amantadin hydroclorid - Tên riêng: Amantadin hydroclorid. - Tên khoa học: 1-adamantanamine hydrocloride; tricyclo [3.3.1.1]decan-1- amine, hydrochloride [24]. - Tên khác: 1-amino adamantan hydroclorid; 1-adamantyl amin hydroclorid - Công thức cấu tạo: Hình 1. - Công thức phân tử : C10H17N.HCl. - Khối lƣ ng phân tử: 187,71 gam/mol [18], [24]. 1.1.2. Tính chất vật lý Amantadin hydroclorid có dạng tinh th hình kim, bột màu trắng hoặc hơi vàng, không mùi, không vị, bền với ánh sáng và không khí. - Nhiệt độ nóng chảy: + Dạng amantadin base: nóng chảy ở 189-192°C. + Dạng muối amantadin hydroclorid: chƣa chảy ở 360°C [20]. Độ hòa tan (g/ml): Tan trong cloroform (1 : 18); tan trong ethanol (1 : 5); tan trong nƣớc (1 : 2,5) [1]; [16]; [19]. 1.2. Các dữ liệu phổ của amantadin hydroclorid Amantadin hydroclorid có các phổ nhƣ sau [12]: - TLC (CH3Cl/ MeOH/ 25% aq NH3 = 6 : 1 : 1); Rf = 0,5; tR = 10,10 phút. - Phổ IR (KBr) (ν, cm-1): 3331,73 – 3185,17 (NH), 3054,60 – 2917,82 (C-H), 1363,50 (C-N). - 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) (δ, ppm): 8,28 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 6H); 1,69 (s, 6H). 5
- 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) (δ, ppm): 28,97 (δ – C); 35,38 (β – C); 40,56 (γ– C); 52,95 (α –C). - MS (m/z) = 151,9 [M-HCl]+; 135,0 [M-NH2.HCl]+. 1.3. Tiêu chu n amantadin hydroclorid theo Dƣợc điển Bảng 1.1. Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo USP 38 [24] Chỉ tiêu Yêu cầu chất lƣợng Tính chất Bột kết tinh màu trắng Kim loại nặng Không quá 0,001 % pH 3,0 – 5,5 Hòa tan 2g trong 10 ml nƣớc thu đƣ c dung dịch trong suốt Màu sắc dung dịch gần nhƣ không màu Phổ IR: phổ hồng ngoại của sản ph m phải phù h p với Định tính phổ hồng ngoại của amantadin hydroclorid chu n Amantadin hydroclorid có chứa từ 98,5% đến 101,5% Định lƣ ng hàm lƣ ng C10H17N.HCl 1.4. Tác dụng dƣợc lý 1.4.1. Tác dụng và cơ chế Amantadin có tác dụng thông qua tác dụng dopa-minergic và kháng virus. Thuốc dùng đ phòng và điều trị triệu chứng các bệnh gây bởi nhiều chủng virus cúm A. Đ phòng nhiễm, thuốc cần có ở các mô trƣớc khi bị virus xâm nhập; tuy nhiên, nếu uống thuốc trong vòng từ 24 đến 48 giờ sau khi triệu chứng xuất hiện thì các triệu chứng của cúm sẽ nhẹ hơn và hết nhanh hơn. Các chủng virus cúm A kháng amantadin có th đƣ c hình thành trong quá trình điều trị, do sự biến đổi gen của virus. Đ phòng bệnh tạm thời, dùng amantadin đ bổ tr vaccin cúm cho những ngƣời có nhiều nguy cơ bị lây nhiễm do tiếp xúc tại nhà và các nhân viên y tế. Phòng cúm bằng thuốc không th thay thế cho việc tiêm phòng vaccin cúm hàng năm [4], [9]. Ngoài ra, amantadin cũng đƣ c dùng trong điều trị bệnh Parkinson phối h p với trị liệu khác, và trong điều trị các hội chứng ngoại tháp do thuốc gây 6
ra. Trong não, thuốc ngăn cản sự tái thu nhập dopamin ở tận cùng của các s i thần kinh tiết dopamin và do đó làm tăng cƣờng nồng độ dopamin ở các synap. Điều này làm tăng cƣờng chức năng của các con đƣờng thần kinh còn lại ở các liềm đen và th vân của ngƣời mắc bệnh Parkinson. Amantadin đƣ c dùng đ điều trị ban đầu một mình hoặc dùng phối h p với levodopa. Triệu chứng lâm sàng mất vận động và chứng cơ tiến tri n tốt nhờ tác dụng của amantadin, tác dụng này kém so với levonopa nhƣng hơn tác dụng của các thuốc kháng muscarin. Đáp ứng của amantadin thƣờng vừa phải. Ngay cả trong trƣờng h p ngƣời bệnh đáp ứng rất tốt với amantadin thì thƣờng từ sau 6-8 tuần uống thuốc liên tục, tác dụng của thuốc giảm dần và có th bị mất tác dụng ở tháng thứ 2 và tháng thứ 18. Có th giảm thi u đƣ c điều này nếu dùng thuốc ngắt quãng, chỉ uống thuốc 2-3 tuần rồi nghỉ thuốc vài tuần. Nếu dùng phối h p với levodopa thì có tác dụng mạnh hơn là chỉ dùng một trong hai loại thuốc [25], [28]. 1.4.2. Dược động học Amantadin hydroclorid đƣ c hấp thu tốt qua đƣờng tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng xuất hiện trong khoảng 4 giờ sau khi uống, sau 4-7 ngày có nồng độ ổn định trong huyết tƣơng. Amantadin qua đƣ c nhau thai và hàng rào máu não. Nó cũng đƣ c phân bố vào sữa mẹ. Th tích phân bố là 6,6±1,5 lít/kg. Độ thanh thải là 0,39±0,13 lít/giờ/kg. Amantadin đào thải theo nƣớc ti u (78-88%) dƣới dạng không bị biến đổi [4] . 1.4.3. Chỉ định của amantadin - Phòng và điều trị các chủng virus cúm A. - Hội chứng Parkinson [23]. - Hội chứng ngoại tháp [4]. 1.4.4. Liều dùng Uống amantadin sau bữa ăn. - Liều dùng ở ngƣời lớn: + Phòng bệnh cúm A: 200 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần, dùng liên tục ít nhất 10 ngày sau khi tiếp xúc hoặc dùng liền trong 2-3 tuần sau khi đƣ c 7
tiêm phòng cúm A, nếu không có vaccin hoặc chống chỉ định dùng vaccin thì phải uống trong 90 ngày liên tục [4]. + Điều trị cúm A: 200mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần, uống trong vòng 24-48 giờ sau khi bắt đầu có triệu chứng bệnh và uống cho đến khi các triệu chứng đã hết đƣ c 24-48 giờ [18]. + Điều trị bệnh Parkinson: Liều duy trì thƣờng dùng trong trƣờng h p chỉ dùng amantadin là 100 mg/lần, ngày uống 2 lần. Liều tối đa là 400 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Cần theo dõi chặt chẽ ngƣời dùng amantadin liều cao. + Điều trị chứng ngoại tháp: 200 mg/lần, 2 lần/ngày; liều tối đa là 300 mg/ ngày, chia 3 lần. - Liều cho trẻ em đ phòng và điều trị cúm + Từ 1 - 9 tuổi: 4,4-8,8 mg/kg/ngày, chia 2 lần, liều tối đa: 150 mg/ngày. + Từ 9 - 12 tuổi: 100 mg/lần, ngày uống 2 lần. + Đ phòng bệnh: Uống thuốc liên tục ít nhất 10 ngày sau khi tiếp xúc hoặc uống liên tục trong 2-3 tuần sau khi đƣ c tiêm vaccin cúm A. Đ điều trị: Uống thuốc liên tục đến khi triệu chứng bệnh đã hết đƣ c 24-48h. - Ngƣời trên 65 tuổi: 100 mg/ngày. - Ngƣời suy thận: Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin. - Ngƣời đang th m phân, lọc máu mỗi tuần uống 200 mg [4]. 1.4.5. Chống chỉ định - Mang thai - Cho con bú - Động kinh hay loét dạ dày - Dị ứng với amantadin - Có tiền sử loạn tâm thần [4]. 1.4.6. Thận trọng Phải giảm liều và theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc ở các đối tƣ ng sau: + Ngƣời suy gan thận + Ngƣời suy tim ứ máu, phù ngoại vi, hạ huyết áp thế đứng 8
+ Ngƣời có rối loạn tâm thần, co giật + Ngƣời đang dùng thuốc kích thích hệ thần kinh trung ƣơng + Ngƣời quá 65 tuổi + Ngƣời có tiền sử viêm da dạng eczema [4]. 1.4.7. Tác dụng không mong muốn (ADR) - Thường gặp, ADR >1/100 + Da: Mạng lƣới xanh tím + Tâm thần: Chóng mặt, mất ngủ, trầm cảm, lo âu, dễ bị kích thích, lú lẫn. - Ít gặp: 1/1000 < ADR
- Amantadin làm tăng tác dụng không mong muốn của thuốc kháng muscarin. Cần phải giảm liều thuốc kháng muscarin khi dùng đồng thời với amantadin [4]. 1.4.9. Quá liều và xử trí - Nếu có quá liều xảy ra thì cần rửa dạ dày hoặc gây nôn. Cần phải điều trị hỗ tr toàn thân: đảm bảo thông khí, giữ đƣờng thở thông, cung cấp oxy, hô hấp hỗ tr và phải theo dõi tình trạng tim mạch, huyết áp, hô hấp, thân nhiệt, điện giải, lƣu lƣ ng nƣớc ti u, pH nƣớc ti u. Cho bệnh nhân uống nhiều nƣớc, truyền tĩnh mạch, có th làm toan nƣớc ti u đ làm tăng tốc độ đào thải amantadin. Cần theo dõi ngƣời bệnh xem có dấu hiệu bị kích thích hoặc động kinh không, nếu có phải dùng thuốc an thần và chống co giật. - Trƣờng h p hệ thần kinh trung ƣơng bị ngộ độc amantadin: truyền tĩnh mạch chậm physostigmin 1-2 mg, mỗi lần cách nhau 1-2 giờ cho ngƣời lớn và 0,5 mg mỗi lần cách nhau 5-10 phút đối với trẻ em. - Trƣờng h p bệnh nhân bị loạn nhịp tim và hạ huyết áp: Phải sử dụng thuốc tim mạch huyết áp và chú ý khi dùng các thuốc cƣờng giao cảm vì nguy cơ gây nhịp nhanh thất nghiêm trọng [4]. 1.5. Các sản ph m đang lƣu hành trên thị trƣờng - Biệt dƣ c của amantadin: Symmeltrel, amantadin oral solution [15], Amantadine hydrochloride, Amatrel... 1.6. Các phƣơng pháp tổng hợp amantadin hydroclorid Hiện nay, đã có rất nhiều phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid của các nhà khoa học trên thế giới đã đƣ c công bố nhƣ sau: 1.6.1. Phương pháp 1 Năm 1960, Hermann S., Johann M., Maximilian S. und Klaus W. [13] lần đầu tiên tổng h p ra amantadin hydroclorid theo sơ đồ phản ứng gồm các bƣớc nhƣ sau: 10
1.6.2. Phương pháp 2 Năm 1964, Wolfgang H. [27] công bố bằng phát minh tổng h p amantadin hydroclorid qua 2 bƣớc theo sơ đồ phản ứng. Quy trình trải qua 2 giai đoạn. - Giai đoạn 1: Tổng h p Ad-NHCHO nhƣ sau: Cho dung dịch H2SO4 96% vào bình cầu. Thêm adamantan đƣ c hòa tan vào n-hexan, rồi cho từ từ hỗn h p này vào dung dịch acid trên. Khuấy đều, nhỏ giọt hỗn h p gồm acid hydrocyanic lỏng và tert-butanol vào bình cầu trên trong vòng 1,5 giờ ở 25°C. - Giai đoạn 2: Tổng h p Ad-NH2.HCl: Thủy phân Ad-NHCHO bằng NaOH trong diethylen glycol. Thu đƣ c amantadin dạng base, hiệu suất 70%, sản ph m có t°nc= 180–192°C. Chuy n base thành amantadin hydroclorid bằng HCl 2N. 1.6.3. Phương pháp 3 Năm 1967, Marvin P., Watts J. [22] đã tổng h p amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid thông qua h p chất adamantyl acetamid. Quy trình thực hiện qua 3 giai đoạn: - Giai đoạn 1: Cho adamantylm bromid hoà tan vào acetonitril, nhỏ từ từ dung dịch acid sulfuric đặc vào bình cầu. Khuấy đều,thực hiện phản ứng trong vòng 2,5 giờ. - Giai đoạn 2: Deacetyl Ad-NHCOCH3 trong môi trƣờng kiềm NaOH, với dung môi diethylen glycol tại 180°C trong 5 giờ. Sau đó, sản ph m đƣ c đổ vào nƣớc lạnh, chiết bằng ether, cô đuổi dung môi dƣ, cuối cung thu đƣ c amantadin (tonc = 189-192°C). - Giai đoạn 3: Chuy n amantadin thành amantadin hydroclorid trong HCl. 11
1.6.4. Phương pháp 4 Năm 1968, William V.C. và Robert B.A. [26] đã tiến hành quy trình tổng h p amantadin từ adamantan-1-carboxylic đạt hiệu suất đạt 40,63% nhƣ sau: - Giai đoạn 1: Tổng h p 1-trifluoroacetamidoadamantan. Cho adamantan-1- carboxylic trong hỗn h p trifloroacetic và trifloroacetic anhydrid trong acid trifluoroacetic, thêm NaN3 trong 5 phút. Phản ứng tiếp tục duy trì trong 1,5 giờ, xử lý sản ph m thu đƣ c chất rắn có t°nc= 271-274°C. - Giai đoạn 2: Tổng h p amantadin: Hoà tan 1-trifluoroacetamidoadamantan trong methanol, phản ứng trong môi trƣờng kiềm (NaOH), trong 20 phút. Làm bay hơi đến ½ th tích ban đầu, đ kết tinh thu đƣ c amantadin. 1.6.4. Phương pháp 5 Năm 1976, Moiseev I. K., Doroshenko R. I., and Ivanova V. I. [20] đã tổng h p amantadin hydroclorid thông qua dẫn chất adamantyl nitrat. Hiệu suất của cả quy trình là 57,8%. Sơ đồ của quy trình đƣ c th hiện nhƣ sau: Quy trình trải qua 3 giai đoạn: - Giai đoạn 1: Cho adamantan phản ứng từ từ và khuấy đều trong dung dịch acid nitric 94%, nhiệt độ không vƣ t quá 30°C tạo đƣ c sản ph m trung gian adamantyl nitrat (t°nc=104-105°C), hiệu suất đạt 83%. - Giai đoạn 2: Cho Ad-ONO2 hòa tan vào acetonitril và cho phản ứng trong H2SO4 95%, duy trì nhiệt độ ở 40°C và thời gian 10 giờ thu đƣ c Ad-NHCOCH3 (t°nc=147-149°C), hiệu suất đạt 80%. 12