Mô hình 3D pharmacophore của các chất ức chế enzym cytochrom P450 3A4

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> MÔ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM<br /> CYTOCHROM P450 3A4<br /> Thái Khắc Minh*, Đoàn Cao Sơn**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Enzym cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) là enzym liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc. Chất<br /> ức chế enzym CYP3A4 có khả năng gây ra các tương tác thuốc-thuốc khi phối hợp trong điều trị.<br /> Mục tiêu: Xây dựng mô hình 3D pharmacophore ức chế CYP3A4 và ứng dụng trong sàng lọc các chất có<br /> khả năng ức chế CYP3A4.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tập hợp dữ liệu 12 chất ức chế mạnh CYP3A4 với pIC50 ≥ 5 (IC50<br /> ≤ 10 µM) được sử dụng để xây dựng mô hình pharmacophore bằng phần mềm MOE.<br /> Kết quả và bàn luận: Mô hình 3D-pharmacophore của chất ức chế enzym CYP3A4 gồm có 1 trung tâm<br /> nhận liên kết hydro và 3 trung tâm kỵ nước với 12/12 chất thỏa mãn mô hình, độ chồng phủ = 6,3157; tính chính<br /> xác = 1,00.<br /> Kết luận: Mô hình có thể ứng dụng để sàng lọc tương tác thuốc-thuốc mà không cần tính toán phức tạp,<br /> mang lại thông tin về nguy cơ chuyển hóa bởi CYP3A4, khả năng ức chế enzym này và độc tính liên quan đến<br /> tương tác thuốc với khả năng ức chế kênh hERG và P-glycoprotein.<br /> Từ khóa: Cytochrom P450, Pharmacophore, chất ức chế enzym, tương tác thuốc<br /> <br /> ABSTRACT<br /> 3D-PHARMACOPHORE MODELLING FOR CYTOCHROME P450 3A4 INHIBITORS<br /> Thai Khac Minh, Doan Cao-Son<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 342 - 346<br /> Background : Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is an enzyme involved in drug metabolism process.<br /> CYP3A4 inhibitors are able to cause drug-drug interaction in combination therapy.<br /> Objectives : The aim of this is study was to develop a 3D-pharmacophore for CYP3A4 inhibitors and apply<br /> this models in virtual screening for CYP3A4 inhibitors.<br /> Materials and methods : A dataset of 12 highly CYP3A4 inhibitors with pIC50 ≥ 5 (IC50 ≤ 10 µ M) was<br /> used to establish build the 3D pharmacophore model using the MOE software.<br /> Results and Discussion : The 4-point pharmacophore of CYP3A4 inhibitors consists of hydrogen-bond<br /> acceptor (Acc) and three hydrophobe features (Hyd) were resulted in the accuracy scoring of 100% (12/12<br /> compound) for actives and overlap scoring of 6.3157.<br /> Conclusion: This pharmacophore model could be applied to screen the compounds having drug-drug<br /> interactions and provide information about the risk of metabolism by CYP3A4, enzyme inhibitory activity and<br /> toxicity related to hERG channel and P-glycoprotein.<br /> Key words : Cytochrome P450, Pharmacophore, enzyme inhibitor, drug interactions<br /> thể thiếu, điều khiển số phận dược động học của<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> các tác nhân trị liệu, biến đổi sinh học các phân<br /> Chuyển hóa thuốc là quá trình sinh lý không<br /> tử không phân cực, thân dầu (thuốc) thành các<br /> * Bộ môn Hóa Dược – Khoa Dược – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh;<br /> ** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW<br /> Tác giả liên lạc: TS. Thái Khắc Minh<br /> ĐT: 0909. 680. 385<br /> Email: thaikhacminh@gmail.com<br /> <br /> 342<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> phân tử phân cực hơn, thân nước hơn (chất<br /> chuyển hóa), để có thể dễ dàng đào thải khỏi cơ<br /> thể. Các phản ứng của quá trình này được chia<br /> thành 2 nhóm: các phản ứng pha I (oxy hóa)<br /> thêm vào hoặc loại bớt một nhóm chức năng làm<br /> tăng tính phân cực hợp chất và các phản ứng<br /> pha II (liên hợp) thêm phần thân nước vào phân<br /> tử thân dầu để tăng tính tan trong nước. Hầu hết<br /> các thuốc trị liệu hiện nay được đào thải qua<br /> chuyển hóa oxy hóa pha I(3) Do đó, các enzym<br /> pha I, đặc biệt là Cytochrom P450 (CYP) với vai<br /> trò quan trọng trong chuyển hóa thuốc đã trở<br /> thành tiêu điểm nghiên cứu trong hơn 50 năm<br /> qua, nhằm xác định đặc điểm chuyển hóa của<br /> thuốc trong cơ thể và tạo ra các thuốc mới tăng<br /> tính bền chuyển hóa, tránh các con đường sinh<br /> ra các chất chuyển hóa gây độc hoặc tương tác<br /> thuốc-thuốc do chuyển hóa. Ở người, có ít nhất<br /> 57 gen CYP khác nhau và được phân thành 18<br /> họ CYP, 43 phân họ(4) Phân họ CYP3A chiếm gần<br /> 40% tổng số enzym CYP ở gan, chịu trách nhiệm<br /> đào thải hơn 50% các thuốc được sử dụng. Phân<br /> họ này gồm có 3 đồng phân: CYP3A4, CYP3A5,<br /> CYP3A7. CYP3A4 là đồng phân tìm thấy nhiều<br /> nhất ở gan và một số mô khác như ruột non. Cơ<br /> chất của enzym CYP3A4 này rất đa dạng, từ các<br /> phân tử có kích cỡ nhỏ như acetaminophen<br /> (KLPT 151 Da) cho đến lớn như cyclosporin A<br /> (KLPT 1201 Da), thuộc nhiều nhóm trị liệu khác<br /> nhau như thuốc tim mạch (ví dụ: diltiazem),<br /> kháng sinh (ví dụ: clindamycin), kháng virus (ví<br /> dụ: delavirdin), thuốc tác động lên thần kinh<br /> trung ương (ví dụ: midazolam, reboxetin)…(3)<br /> CYP3A4 vừa có lợi vừa gây hại cho cơ thể, cụ thể<br /> là (i) Biến đổi các phân tử thành dễ tan trong<br /> nước hơn, dễ đào thải khỏi cơ thể, khử độc thuốc<br /> trong cơ thể. Ví dụ: codein, diazepam, paclitaxel,<br /> thuốc kháng HIV…; (ii) Gây hại trong một số<br /> trường hợp. Ví dụ: CYP3A4 biến đổi<br /> acetaminophen thành sản phẩm chuyển hóa<br /> mang độc tính, thường được loại bỏ nhanh bởi<br /> các enzym khử độc khác, nhưng nguy hiểm nếu<br /> sử dụng liều lớn. Hoạt tính của enzym dễ bị ảnh<br /> hưởng bởi một số tác nhân ức chế hoặc cảm ứng,<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc cũng như<br /> dẫn tới tương tác thuốc-thuốc (DDI) có hại, ảnh<br /> hưởng mạnh đến tính an toàn và hiệu quả điều<br /> trị của thuốc thông qua ức chế sự chuyển hóa và<br /> ảnh hưởng đến các protein không mục tiêu khác<br /> như kên ion kali hERG và các bơm ngược họ<br /> ABC. Do đó, enzym cytochrom P450 3A4 là một<br /> trong những những mục tiêu tác động sinh học<br /> cần được xem xét kĩ lưỡng trong quá trình phát<br /> triển thuốc. Trong nghiên cứu này, mô hình 3Dpharmacophore của các chất có hoạt tính chất ức<br /> chế enzym Cytochrom P450 3A4 được xây dựng<br /> và ứng dụng trong sàng lọc các chất có khả năng<br /> ức chế nzym Cytochrom P450 3A4.<br /> <br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Cơ sở dữ liệu<br /> Tập hợp 27 hợp chất đã được xác định giá trị<br /> IC50 thực nghiệm về hoạt tính ức chế enzym<br /> CYP3A4()2. IC50 được sử dụng để xếp hạng các<br /> dãy hợp chất mà có hiệu lực ức chế cao (IC50 < 10<br /> µM), trung bình (10 µM < IC50 < 100 µM), thấp<br /> (IC50 > 100 µM), lần lượt tương ứng với nguy cơ<br /> tương tác thuốc-thuốc cao, trung bình, thấp.(1)<br /> Giá trị IC50 (µM) được chuyển đổi thành giá trị<br /> pIC50 = -lg(IC50) để sử dụng. Tập hợp dữ liệu<br /> này gồm có 12 chất trên tổng số 27 chất có hoạt<br /> tính ức chế enzym mạnh với pIC50 ≥ 5 (IC50 ≤ 10<br /> µM), 3 chất không có hoạt tính ức chế enzym<br /> CYP3A4 với pIC50 < 4 (IC50 > 100 µM), còn lại là<br /> các chất có hoạt tính ức chế enzym trung bình.<br /> Các chất có hoạt tính ức chế enzym CYP3A4<br /> mạnh của tập hợp trên được sử dụng làm cơ sở<br /> dữ liệu xây dựng mô hình pharmacophore. Cấu<br /> trúc 3 chiều của các chất được xây dựng bằng<br /> phần mềm Sybyl - Tripos http://tripos.com. Sau<br /> khi xây dựng cấu trúc 2D, các cấu trúc sẽ được<br /> tối thiểu hóa năng lượng (EM) và động lực học<br /> phân tử (MD) để xác định cấu dạng có mức năng<br /> lượng tối thiểu toàn phần.<br /> <br /> Xây dựng mô hình 3D Pharmacophore<br /> Sử dụng phần mềm MOE để xây dựng và<br /> truy vấn 3D pharmacophore (Chemical<br /> Computing<br /> Group<br /> Inc.,<br /> Canada,<br /> <br /> 343<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> ww.chemcomp.com). Các thông số xác định<br /> bao gồm: (i) Chọn nhập cấu dạng<br /> (Conformation Import); (ii) Chọn độ chồng<br /> phủ hoạt tính (Active Coverage) n là 0,9 (tối<br /> thiểu truy vấn pharmacophore phải liên quan<br /> tới 90% trong tổng số phân tử đưa vào, đây<br /> cũng là giá trị mặc định); (iii) Giới hạn số yếu<br /> tố pharmacophore = 5; (iv) Phân cụm truy vấn<br /> (Query Cluster) = 1,25 (giá trị mặc định của<br /> chương trình) đặc trưng cho một giá trị rmsd<br /> (đơn vị Å) sử dụng để phân cụm các truy vấn<br /> ưu tiên theo điểm chồng phủ và điểm xếp loại.<br /> <br /> 1 nhóm nhận liên kết hydro (Acc). Sự hiện<br /> diện của nhiều nhóm kỵ nước phù hợp với các<br /> mô hình đã công bố trước đây.(1,3)<br /> <br /> Tìm các hợp chất thỏa mãn mô hình 3Dpharmacophore<br /> Mô hình pharmacophore xây dựng từ các<br /> chất có hoạt tính mạnh sẽ được tiến hành tìm<br /> kiếm các các hợp chất thỏa mãn mô hình này<br /> trong tập hợp các chất không có hoạt tính và<br /> trong các tập hợp dữ liệu không dùng trong<br /> xây dựng mô hình bằng chương trình Tìm<br /> kiếm pharmacophore (Pharmacophore Search)<br /> ở phần mềm MOE như hình 1.<br /> <br /> Hình 1. Tìm các hợp chất có cấu dạng thỏa mãn mô<br /> hình 3D-pharmacophore<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Mô hình 3D-pharmacophore của chất ức<br /> chế enzym enzym CYP3A4<br /> Mô hình pharmacophore CYP3A4 trình<br /> bày ở Hình 2 được xây dựng từ 12 chất ức chế<br /> enzym CYP3A4 mạnh trong tập hợp dữ liệu.<br /> Kết quả mô hình xây dựng được có 12/12 chất<br /> thỏa mãn mô hình, độ chồng phủ =6,3157; tính<br /> chính xác = 1,00; số lượng các yếu tố trong mô<br /> hình bằng 4 với với 3 nhóm kỵ nước (Hyd) và<br /> <br /> 344<br /> <br /> Hình 2. Mô hình 3D-pharmacophore CYP3A4 của<br /> chất ức chế enzym CYP3A4. Khối cầu màu xanh<br /> dương thể hiện trung tâm nhận liên kết hydro<br /> F4:Acc, khối cầu màu xanh lá cây thể hiện trung<br /> tâm kỵ nước F1:Hyd, F2:Hyd và F3:Hyd. Khoảng<br /> cách giữa các điểm chính giữa của các trung tâm<br /> trong mô hình được xác định bằng Å<br /> Trung tâm nhận liên kết hydro (F4:Acc) có<br /> thể là nguyên tử O hoặc N. Trung tâm này có<br /> thể tạo liên kết hydro với các acid amin phân<br /> cực (Glu374, Arg372, Arg105, Arg106…) của<br /> cấu trúc CYP3A4. Mô hình này có nhiều trung<br /> tâm kỵ nước thích hợp tạo tương tác kỵ nước,<br /> xếp chồng vòng thơm với các acid amin<br /> phenylalanin (Phe57, Phe108, Phe213, Phe214,<br /> Phe304,…) trong khoang gắn kết thân dầu<br /> phần lớn của enzym.<br /> Trong nhóm các chất không có hoạt tính<br /> ức chế enzym CYP3A4 của tập hợp dữ liệu 2<br /> chỉ có hai chất là triazolam (pIC50 = 3,84 hay<br /> IC50 = 145,17 µM) và trimethoprim (pIC50 = 3,61<br /> hay IC50 = 243,13 µM) thỏa mãn mô hình<br /> pharmacophore CYP3A4. Hai chất này có<br /> trung tâm F4:Acc là nguyên tử N, không phải<br /> nguyên tử O như hầu hết các chất ức chế.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Truy vấn pharmacophore trên cơ sở dữ liệu<br /> các chất ức chế hERG<br /> Mô hình pharmacophore CYP3A4 được sử<br /> dụng để tìm các hợp chất có cấu dạng thỏa mãn<br /> mô hình này từ tập hợp dữ liệu các chất ức chế<br /> hERG – tập hợp này không dùng để xây dựng<br /> mô hình, kết quả cho thấy 45 chất (trên tổng số<br /> 69 chất) thỏa mãn mô hình 3D-pharmacophore<br /> của chất ức chế enzym CYP3A4. Trong 45 chất<br /> này, một số chất cũng đã có dữ liệu thực nghiệm<br /> xác định giá trị IC50 về hoạt tính ức chế enzym<br /> CYP3A4. Mibefradil (pIC50 CYP3A4 = 7,05),<br /> terfenadin (pIC50 CYP3A4 = 5,62), verapamil (pIC50<br /> CYP3A4 = 5,08) là những chất ức chế enzym<br /> CYP3A4 mạnh cũng thỏa mãn mô hình<br /> pharmacophore CYP3A4. Chỉ có diltiazem (pIC50<br /> CYP3A4 = 4,6), quinidin (pIC50 CYP3A4 = 4,01) là những<br /> chất ức chế yếu mặc dù có cấu dạng thỏa mãn<br /> mô hình pharmacophore CYP3A4 (Hình 3).<br /> <br /> Terfenadin<br /> <br /> Verapamil<br /> <br /> mibefradil<br /> <br /> Diltiaze<br /> <br /> Quinidin<br /> <br /> Hình 3. Mô hình 3D-pharmacophore CYP3A4 trong<br /> cấu dạng một số hợp chất ức chế hERG.<br /> <br /> Mối liên quan giữa mô hình 3Dpharmacophore của chất ức chế kênh ion<br /> kali hERG và chất ức chế enzym CYP3A4<br /> Quan sát hai mô hình pharmacophore<br /> hERG(5) và mô hình pharmacophore CYP3A4<br /> cho thấy cả hai mục tiêu tác động (kênh ion kali<br /> hERG, enzym CYP3A4) thường gắn kết với các<br /> hợp chất thỏa mãn mô hình pharmacophore với<br /> nhiều yếu tố kỵ nước và có ái lực gắn kết cao với<br /> các phân tử hợp chất kỵ nước (Hình 4).<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> A<br /> <br /> B<br /> <br /> C<br /> <br /> Hình 4. Hai mô hình 3D-pharmacophore của chất ức<br /> chế kênh ion kali hERG (A), chất ức chế enzym<br /> CYP3A4 (B) và sự phối hợp của 2 mô hình này (C).<br /> Các khối cầu màu xanh lá cây biểu diễn trung tâm kỵ<br /> nước, khối cầu màu xanh dương biểu diễn trung tâm<br /> nhận liên kết hydro, khối cầu màu cam biểu diễn<br /> trung tâm vòng thơm/vòng liên hợp π<br /> Phân tích cho thấy hai trung tâm nhận liên<br /> kết hydro của hai mô hình pharmacophore<br /> không trùng nhau. Trung tâm nhận liên kết<br /> hydro (F4 ở cả hai mô hình) là nguyên tử N+ ở<br /> chất ức chế kênh hERG trong khi ở chất ức chế<br /> enzym CYP3A4 hầu hết là nguyên tử O. Một đặc<br /> điểm nổi bật khi gióng hàng hai mô hình<br /> pharmacophore này là trung tâm kỵ nước F1 ở<br /> mô hình pharmacophore CYP3A4 trùng khớp<br /> với trung tâm kỵ nước F2 ở mô hình<br /> pharmacophore hERG. Trung tâm kỵ nước F2<br /> (chất ức chế CYP3A4) cũng gần kề với F3 (chất<br /> ức chế kênh hERG) (Hình 4C). Khi phối hợp hai<br /> mô hình này thành một mô hình (Hình 4C) và<br /> dò tìm các chất trong tập hợp dữ liệu thì xác<br /> định được amiodaron có cấu dạng thỏa mãn mô<br /> hình pharmacophore chung này khi loại bỏ hai<br /> trung tâm nhận liên kết hydro.<br /> Trong quá trình truy vấn pharmacophore, hợp<br /> chất cấu dạng thỏa mãn cả hai mô hình<br /> và<br /> mô<br /> hình<br /> pharmacophore<br /> hERG(5)<br /> pharmacophore CYP3A4 xây dựng được bao<br /> gồm: (i) Các chất ức chế CYP3A4 đã biết:<br /> Ketoconazol, itraconazol, indinavir, nelfinavir;<br /> (ii) Các chất ức chế kênh ion kali hERG đã biết:<br /> Astemizol, desmethylastemizol, pearlstein-10, E4031,<br /> MK-499,<br /> thioridazin,<br /> halofantrin,<br /> pearlstein-1,<br /> pearlstein-7,<br /> pearl-stein-6,<br /> domperidon, clozapin, olanzapin, trifluoperazin, mesoridazin, bepridil; (iii) Chất vừa ức<br /> <br /> 345<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> chế kênh ion kali hERG, vừa ức chế enzym<br /> CYP3A4: amiodaron, terfenadin (Hình 5).<br /> <br /> cho quá trình phát triển thuốc mới nhằm loại trừ<br /> các chất có khả năng ức chế enzym CYP3A4 và<br /> tránh khả năng tương tác chéo với các enzym<br /> khác.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> <br /> A<br /> <br /> B<br /> <br /> C<br /> <br /> Hình 5. Terfenadin (pIC50 hERG = 7,25, pIC50 CYP3A4 =<br /> 5,62) thỏa mãn cả 2 mô hình 3D-pharmacophore –<br /> một cấu dạng thỏa mãn mô hình 3D-pharmacophore<br /> hERG (A) và một cấu dạng thỏa mãn mô hình 3Dpharmacophore CYP3A4 (B).<br /> Khi một thuốc có khả năng gắn kết với cả hai<br /> mục tiêu kênh ion kali hERG và enzym CYP3A4,<br /> thuốc đó có tác động ức chế kênh ion kali hERG<br /> nhưng bình thường không gây độc tính vì được<br /> chuyển hóa bởi enzym CYP3A4; nhưng nếu sử<br /> dụng chung với một thuốc ức chế enzym<br /> CYP3A4 thì dẫn tới nguy cơ giảm chuyển hóa<br /> thuốc có khả năng ức chế kênh kali hERG, tăng<br /> nồng độ thuốc tập trung tại kênh hERG vượt quá<br /> giới hạn an toàn, gây ra tác dung phụ nguy hiểm<br /> là kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh.(6) Như<br /> vậy, trong quá trình thiết kế thuốc cần tránh các<br /> hợp chất thỏa mãn đồng thời hai mô hình<br /> pharmacophore hERG và CYP3A4, giúp giảm<br /> nguy cơ tương tác thuốc-thuốc mà hậu quả là tác<br /> dụng phụ nguy hiểm trên tim.<br /> Một điểm cần lưu ý là cấu trúc kênh ion kali<br /> hERG, enzym cytochrom và bơm ngược Pglycoprotein có vị trí gắn kết với ligand rất linh<br /> động và khả năng gắn kết đồng thời nhiều phân<br /> tử hợp chất.(3,6) Do đó, mô hình pharmacophore<br /> cần kết hợp cùng với QSAR và mô hình mô tả<br /> phân tử docking trên kênh CYP3A4 sẽ giúp ích<br /> <br /> 346<br /> <br /> Mô hình 3D-pharmacophore của chất ức chế<br /> enzym CYP3A4 gồm có 1 trung tâm nhận liên<br /> kết hydro và 3 trung tâm kỵ nước. Mô hình chứa<br /> các trung tâm kỵ nước để có thể phù hợp với<br /> khoang gắn kết có bề mặt kỵ nước lớn của<br /> enzym CYP3A4. Mô hình CYP3A4 có sự tương<br /> quan với mô hình pharmacophore ức chế kênh<br /> ion kali hERG. Mô hình có thể ứng dụng để sàng<br /> lọc tương tác thuốc-thuốc mà không cần tính<br /> toán phức tạp, mang lại thông tin về nguy cơ<br /> chuyển hóa bởi CYP3A4, khả năng ức chế<br /> enzym này.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> Krippendorff PL, Reichel A (2007) Optimizing Classification of<br /> Drug-Drug Interaction Potential for CYP450 Iso-Enzymes<br /> Inhibition Assays in Early Drug Discovery. J Biomol Screen.<br /> 12(1):92-9.<br /> Sekiguchi AH et al (2009). Prediction of Drug-Drug Interactions<br /> based on Time-Dependent Inhibition from High Throughput<br /> Screening of Cytochrome P450 3A4 Inhibition. Drug Metabolite<br /> Pharmacokinetic. 24(6):500–10.<br /> Vaz RJ (2008). Antitargets: Prediction and Prevention of Drug<br /> Side Effects. Methods and Principles in Medicinal Chemistry.<br /> 38:3-108.<br /> Preissner et al (2010) SuperCYP: a Comprehensive Database on<br /> Cytochrome P450 Enzymes Including a Tool for Analysis of<br /> Cyp-Drug Interactions. Nucleic Acids Research. 38:D237-D43.<br /> Thái KM, Bùi TV, Đoàn CS (2012). Mô hình 3D-pharmacophore<br /> của chất ức chế kênh ion kali hERG. Tạp chí Dược học,<br /> 52(11):34-37.<br /> Thai KM, Ecker GF (2007) Predictive Models for hERG Channel<br /> Blockers: Ligand-Based and Structure-Based Approaches.<br /> Current Medicinal Chemistry, 14:3003-3026.<br /> <br /> Ngày nhận bài báo<br /> <br /> : 11.12.2012<br /> <br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo:<br /> <br /> 21.12.2012<br /> <br /> Ngày bài báo được đăng:<br /> <br /> 10.03.2014<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br />