Một số lưu ý về COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX1, COX2, Coxibs)

Chia sẻ: Sunshine_6 Sunshine_6 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:3

Thêm vào BST

Báo xấu

66
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nhóm thuốc chống viêm không steroid (Non - Steroidal - Anti - Inflammatory Drugs; NSAID) nằm trong các loại thuốc phổ biến nhất, dùng chống viêm, hạ sốt, gi.m đau. Nhiều NSAID dùng không cần kê đơn (OTC). Theo nghiên cứu trong các năm 1970 - 1980, có 40% số bệnh nhân dùng NSAID đã gặp những biến chứng đ-ờng tiêu hoá, th-ờng là đau bụng trên, khó tiêu; 29% ng-ời dùng NSAID bị ợ nóng, khó tiêu, dạ dày ợ chua ít nhất một lần trong tuần đầu dùng thuốc. Nhiều thống kê dịch tễ học khác cho thấy...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Một số lưu ý về COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX1, COX2, Coxibs)

mét sè l−u ý vÒ COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX1, COX2, Coxibs) GS. TSKH. Hoµng TÝch HuyÒn Bé m«n D−îc lý, Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi Nhãm thuèc chèng viªm kh«ng steroid (Non - Steroidal - Anti - Inflammatory Drugs; NSAID) n»m trong c¸c lo¹i thuèc phæ biÕn nhÊt, dïng chèng viªm, h¹ sèt, gi¶m ®au. NhiÒu NSAID dïng kh«ng cÇn kª ®¬n (OTC). Theo nghiªn cøu trong c¸c n¨m 1970 - 1980, cã 40% sè bÖnh nh©n dïng NSAID ®· gÆp nh÷ng biÕn chøng ®−êng tiªu ho¸, th−êng lµ ®au bông trªn, khã tiªu; 29% ng−êi dïng NSAID bÞ î nãng, khã tiªu, d¹ dµy î chua Ýt nhÊt mét lÇn trong tuÇn ®Çu dïng thuèc. NhiÒu thèng kª dÞch tÔ häc kh¸c cho thÊy mçi n¨m trªn thÕ giíi cã kho¶ng h¬n 20.000 ng−êi tö vong cã liªn quan ®Õn ®éc tÝnh cña NSAID trªn èng tiªu ho¸. KÓ tõ khi b¾t ®Çu dïng NSAID, gÇn nöa triÖu ng−êi tö vong do ®éc tÝnh nµy. Nh÷ng ph¸t hiÖn tõ cuèi thÕ kû 20 vÒ hai d¹ng enzym Cycloxygenase (COX), vÒ thuèc øc chÕ chän läc COX2 ®· gióp Ých ®¸ng kÓ cho ®iÒu trÞ, t¸c dông ngo¹i ý trªn èng tiªu ho¸ Ýt h¬n c¸c NSAID kinh ®iÓn. th−ëng Nobel nhê c¸c c«ng tr×nh "Kh¸m ph¸ míi vÒ prostaglandin vµ c¸c chÊt sinh häc cã I. Vµi nÐt vÒ lÞch sö liªn quan". Vane (1971) ®· chøng minh c¸c N¨m 1976, Mc. Laghan dïng salicin vµ acid chÊt "gièng aspirin" (aspirin-like) øc chÕ ®−îc salicylic ch÷a thÊp khíp. Salicin lµ glycosid vá cyclooxygenase (COX) nªn k×m h·m sù sinh c©y liÔu, c©y b¹ch d−¬ng, khi thuû ph©n sÏ cho tæng hîp c¸c ProstaGlandin (PG). Vane ®Ò saligenin (lµ r−îu salicylic). Tr−íc ®©y h¬n 100 xuÊt lµ "sù øc chÕ COX chÝnh lµ c¬ chÕ t¸c n¨m, Felix Hoffman ®· tæng hîp salicylat ®iÒu dông vµ còng lµ c¬ chÕ g©y ®éc cña "thuèc trÞ thÊp khíp. Aspirin (acid acetylsalicylic) ®−îc gièng aspirin" (xin ®äc s¬ ®å d−íi ®©y) t×m ra n¨m 1899. Nh−ng lóc ®ã rÊt khã chøng minh lµ t¸c dông kh«ng mong muèn l¹i dao ®éng rÊt lín tuú tõng loÞa NSAID, thÝ dô ibuprofen vµ ketoprofen ®Òu chèng viªm gÇn nh− nhau, t¸c ®éng trªn cïng enzym, nh−ng ibuprofen l¹i 'lµnh tÝnh" víi d¹ dµy h¬n ketoprofen nhiÒu! ChØ cho ®Õn1991, khi ph©n lo¹i ®−îc hai "d−íi líp" cña enzym COX lµ COX1 vµ COX2 th× mäi viÖc míi s¸ng tá: COX1 b¶o vÖ d¹ dµy, cßn COX2 kÐo theo ph¶n øng viªm. Suy luËn saligenin ng−îc l¹i th×: NSAID nµo øc chÕ COX2 sÏ §¸ng chó ý lµ thêi ®iÓm n¨m 1982, khi chèng ®−îc viªm! Th«ng th−êng, NSAID øc Bergtröm, Samuelson vµ J. Vane ®−îc gi¶i chÕ ®−îc c¶ COX1 vµ COX2. * GS. TSKH. Hoµng TÝch HuyÒn, nguyªn Tr−ëng Bé m«n D−îc lý, Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi 111
Glucocorticoid (-) phospholipid acid arachidonic lipooxygenase cyclooxygenase NSAID PG endoperoxyd Leucotrien PG thromboxan Theo s¬ ®å trªn, mäi lo¹i PG ®Òu ®−îc tæng ph¶n øng viªm. KÝch thÝch viªm lµm t¨ng sinh hîp tõ acid arachidonic qua xóc t¸c cña COX. COX2 ë b¹ch cÇu ®¬n nh©n, ®¹i thùc bµo, N¨m 1979, t×m thªm ®−îc enzym mµng ho¹t dÞch, m« sôn... g©y t¨ng viªm. lipooxygenase lµm xóc t¸c cho chuyÓn tõ acid NSAID nµo øc chÕ m¹nh COX2 sÏ chèng viªm arachidonic sang leucotrien, lµ chÊt g©y co th¾t m¹nh. NSAID nµo øc chÕ m¹nh COX1 sÏ lo¹i m¹nh phÕ qu¶n g©y hen. trõ c¸c PG cã Ých ë niªm m¹c d¹ dµy, hËu qu¶ II. Vai trß cña PG lµ g©y viªm, loÐt, thñng, ch¶y m¸u d¹ dµy, nh−ng còng l¹i lµm gi¶m tæng hîp thromboxan PG g©y viªm, sèt, g©y ®au: v× NSAID øc A2 ë tiÓu cÇu (xin ®äc s¬ ®å) nªn cã lîi Ých lµ chÕ t¹o PG, nªn cã t¸c dông h¹ sèt, gi¶m ®au, chèng kÕt dÝnh tiÓu cÇu, chèng huyÕt khèi, vÝ chèng viªm. Ng−îc l¹i, vÒ mÆt tÝch cùc, th× PG dô víi aspirin. b¶o vÖ chèng sù kÝch øng niªm m¹c d¹ dµy. IV. CÊu tróc cña COX vµ c¸ch g¾n III. Chøc n¨ng cña COX1 vµ COX2 cña NSAID Tr−íc n¨m 1989, chØ t×m thÊy mét d¹ng cña VÞ trÝ t¸c ®éng cña COX cã h×nh tói (g¨ng tay). COX do Miyamoto ph©n lËp (1976). N¨m 1989, Acid arachidonic lµ c¬ chÊt, g¾n vµo COX ®Ó t×m ra COX2 (Simmons vµ céng sù 1989). Sau tæng hîp prostaglandin (PG). Cßn NSAID lµ c¸c ®ã 3 n¨m, ®· ph©n ra hai ®ång d¹ng lµ COX1 thuèc ®èi kh¸ng tranh chÊp víi acid arachidonic vµ COX2 ë enzym COX ®Ó c¶n trë tæng hîp PG (xin ®äc COX1 lµ "enzym cÊu t¹o" (constitutive s¬ ®å). ThÝ dô aspirin bÞt chÆt kªnh COX b»ng enzyme) cã mÆt th−êng xuyªn ë nhiÒu lo¹i tÕ c¸ch acetyl ho¸ kh«ng håi phôc Serin 530 ë COX1 bµo, gióp tæng hîp c¸c PG cã nhiÖm vô "b¶o vµ Serin516 ë COX2 tõ ®ã chÆn lèi vµo kªnh COX, vÖ, b¶o tån néi m«i" nh− b¶o vÖ niªm m¹c d¹ ®Èy c¬ chÊt acid arachidonic ra ngoµi kªnh, rót dµy, lµm kÕt dÝnh tiÓu cÇu, gi÷ v÷ng chøc n¨ng cuéc PG kh«ng tæng hîp ®−îc. thËn nªn gäi COX1 lµ enzym "canh cöa, gi÷ CÊu tróc tinh thÓ cña COX1 vµ COX2 rÊt nhµ" (house - keeping enzyme) gièng nhau, tuy vËy vÞ trÝ g¾n víi acid COX2 ®−îc ghi m· bëi gene kh¸c víi COX1, arachidonic cã kh¸c nhau chót Ýt: tuy vËy vÉn lµ nhÞ ph©n ®ång d¹ng, ph©n tö - Kªnh COX2 réng h¬n kªnh COX1, gióp l−îng gièng nhau. ®iÒu tiÕt c¸c ph©n tö lín h¬n qua ®−îc kªnh. COX2 lóc b×nh th−êng cã ho¹t tÝnh rÊt thÊp - COX2 cã thªm mét tói ë bªn trong "g¨ng trong tÕ bµo, nh−ng khi ®−îc g©y c¶m øng tay" gióp COX2 cã vÞ trÝ ho¹t ho¸ réng h¬n. (induced enzyme) sÏ ®−îc t¨ng sinh nÕu gÆp 112
- COX2 "mÒm dÎo" h¬n COX1, cã thÓ c¨ng thËn träng víi ng−êi cã tiÒn sö suy tim, rèi lo¹n phång ra ®Ó tãm b¾t c¸c thuèc NSAID cã ph©n chøc n¨ng thÊt tr¸i, t¨ng huyÕt ¸p, ø n−íc. Lêi tö l−îng lín h¬n. khuyªn ng−êi bÖnh lµ khi thÊy triÖu chøng ®éc tiªu ho¸ (®au d¹ dµy, ph©n cã m¸u), ø dÞch, V. Ph©n lo¹i NSAID theo kh¶ n¨ng phï, thë ng¾n, yÕu mÖt, t¨ng thÓ träng, ®au øc chÕ COX ngùc khi dïng coxib, th× cÇn b¸o ngay víi thÇy Nhãm 1 - øc chÕ −u tiªn COX1, hay dïng thuèc. Víi ng−êi cã tiÒn sö t¨ng huyÕt ¸p, bÖnh chèng kÕt dÝnh tiÓu cÇu, nh− uèng aspirin liÒu tim thiÕu m¸u côc bé, ø dÞch, cÇn ®−îc thÇy thÊp (75 - 100mg/ngµy). V× aspirin øc chÕ thuèc kh¸m nghiÖm, suy xÐt kü tr−íc khi cho m¹nh COX1 ®éc víi d¹ dµy, nªn nay rÊt Ýt dïng dïng coxib. liÒu cao ®Ó h¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm; Thuþ §iÓn còng nhËn ®Þnh c¸c coxib cã khuynh h−íng lµ kh«ng s¾p xÕp aspirin vµo d¸ng dÊp c¸c nguy c¬ t−¬ng tù nh÷ng NSAID nhãm NSAID n÷a. kh¸c (tuy r»ng cã khi nhÑ h¬n, nh− ë èng tiªu Nhãm 2: øc chÕ COX kh«ng chän läc, vÝ dô ho¸), nªn dïng thËn träng ë ®èi t−îng ®Æc biÖt c¸c NSAID kinh ®iÓn. (nh− tuæi cao, c¬ ®Þa dÞ øng), víi biÓu hiÖn t¸c Nhãm 3: øc chÕ chän läc COX2, meloxicam, dông ngo¹i ý gÇn gièng nhau (nh− ø n−íc, t¨ng etodolac, nimesulide. huyÕt ¸p, suy tim, rèi lo¹n chøc n¨ng thËn). Nhãm 4: øc chÕ ®Æc hiÖu COX2, c¸c coxib V× vËy cã nªn xÕp chung mäi NSAID cã t¸c (rofecoxib, celecoxib) dông ngo¹i ý thÊp trªn èng tiªu ho¸ thuéc cïng lo¹i "øc chÕ cã chän läc COX2" kh«ng? NhiÒu * Côm tõ "NSAID tiÕt kiÖm d¹ dµy" thuËt ng÷ kh¸c cßn ®ang ®−îc dïng phæ biÕn, (stomach sparing NSAIDs) dïng ®Ó chØ cã khi qu¸ møc, nh− "øc chÕ ®Æc hiÖu", "chän nimesulide vµ ®Æc biÖt lµ nhãm coxib läc cao", "−u thÕ" cÇn hñy bá, kh«ng dïng, v× (rofecoxib, celecoxib) cã ®é an toµn víi èng tÝnh khoa häc cña nh÷ng thuËt ng÷ ®ã ch−a tiªu ho¸ cao h¬n c¸c NSAID kinh ®iÓn. cao. KÓ c¶ viÖc dïng thuËt ng÷ "coxib" còng VI. Thuèc øc chÕ COX2 vÉn lµ con lµm mét sè ng−êi hiÓu lÇm. Theo quy −íc cña dao hai l−ìi Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi (WHO), "coxib" chØ ®Ó Australia th«ng b¸o tõ 10/1999 ®Õn 10/2000 nªu mét nhãm thuèc trong gia ®×nh c¸c NSAID ®· nhËn ®−îc 919 b¸o c¸o ph¶n øng cã h¹i còng nh− nhãm indol, salicylat, pyrrol, oxicam. (ADR) nhÑ cña celecoxib ë èng tiªu hãa (n«n, "Coxib" kh«ng ph¶i ®Ó nªu mét tÝnh −u viÖt nµo tiªu ch¶y, ®au bông, khã tiªu), nh−ng Ýt cã ph¶n vÒ t¸c dông d−îc lý, vÒ sù dung n¹p, vÒ c¬ chÕ øng nghiªm träng ë èng tiªu ho¸ trªn (31 tr−êng trªn COX2. hîp) vµ èng tiªu ho¸ d−íi (28 tr−êng hîp). NhËn Nªn ch¨ng cÇn gäi mét sè thuèc øc chÕ ®Þnh lµ dïng celecoxib lµ phï hîp khi so víi c¸c m¹nh COX2 vµ øc chÕ yÕu COX1 lµ "thuèc cã NSAID th«ng th−êng. Tuy vËy, celecoxib vÉn g©y t¸c dông h¹n chÕ trªn COX1" (COX1 - sparing ra ë mét sè Ýt ng−êi ph¶n øng loÐt vµ ch¶y m¸u drugs). Nh−ng tiÕc thay, ®Õn nay ®Ò nghÞ nµy èng tiªu ho¸. Víi rofecoxib còng vËy: nghiªn cøu ®· qu¸ muén!. VIGOR cho thÊy refecoxib vÉn cßn cã nguy c¬ tµi liÖu tham kh¶o ®éc víi d¹ dµy - t¸ trµng. CÇn chèng chØ ®Þnh thuèc øc chÕ COX2 ë ng−êi loÐt d¹ dµy - t¸ trµng 1. Vane, J.R vµ céng sù: The Lancet, Vol ®ang tiÕn triÓn. 356: 21/10/2002, trang 1373 - 1374 C¸c coxib cßn cã khi g©y tai biÕn tim m¹ch 2. WHO Pharmaceuticals Newsletter: No 3 (lµm t¨ng huyÕt ¸p, rèi lo¹n tÇn sè tim vµ nhÞp (2002) tim, suy tim sung huyÕt, nhåi m¸u c¬ tim, hiÖn 3. Reactions Weekly: 2002 t−îng m¹ch n·o vµ huyÕt khèi t¾c m¹ch, phï), 4. Vane, J.R vµ céng sù: COX2 Inhibition & nªn chèng chØ ®Þnh trªn ng−êi suy tim nÆng, Arthritis; Sciences Press (London) 1999 . 113