T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018<br />
<br />
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƯỢC ĐẾN<br />
ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID<br />
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI<br />
Phan Vũ Thu Hà*; Nguyễn Văn Bạch**; Phạm Thị Thanh Hương**<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: lựa chọn được loại tá dược kiểm soát giải phóng phù hợp để xây dựng công thức<br />
cơ bản viên nén trimetazidin dihydroclorid (TMZD) giải phóng kéo dài (GPKD). Phương pháp:<br />
bào chế viên nén TMZD GPKD bằng phương pháp dập thẳng. Định lượng TMZD bằng phương<br />
pháp quang phổ UV; khảo sát ảnh hưởng của các tá dược (EC, eudragit L100, HPMC E6,<br />
HPMC K4M, gôm guar và gôm xanthan) đến tốc độ giải phóng của TMZD từ viên nén GPKD.<br />
Kết quả: với các tá dược EC, eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, gôm guar, gôm xanthan,<br />
tỷ lệ TMZD giải phóng được lần lượt là 23,6%; 26,7%; 101,8%; 79,5%; 66,9% và 101,2% sau<br />
8 giờ. Kết luận: HPMC K4M là tá dược kiểm soát giải phóng thích hợp để xây dựng công thức<br />
bào chế viên nén TMZD GPKD.<br />
* Từ khóa: Trimetazidin dihydroclorid; Viên nén giải phóng kéo dài.<br />
<br />
Study on Influence of some Excipients on the Dissolution<br />
Trimetazidine Dihydrocloride Sustained Release Tablets<br />
Summary<br />
Objectives: To select the suitable controlled release excipients for formulation of trimetazindine<br />
dihydrocloride (TMZD) sustained release tablets. Methods: The sustained release TMZD tablets<br />
were prepared by direct compression method. Determination of TMZD by UV method; study on<br />
influences of excipients (EC, Eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, guar gum and xanthane<br />
gum) on the liberation of TMZD from sustained release tablets. Results: Using excipients such<br />
as EC, Eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, guar gum, xanthan gum, the release percentage<br />
of TMZD from tablets at the end of 8 hours were 23.6%, 26.7%, 101.8%, 79.5%, 66.9% and<br />
101.2%, respectively. Conclusions: HPMC K4M can be taken as suitable controlled release<br />
excipients for formulation of TMZD sustained release tablets.<br />
* Keywords: Trimetazidine dihydrocloride; Sustained release tablets.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Trimetazidin dihydroclorid (TMZD) là<br />
dược chất có khả năng ức chế 3-ketoacyl<br />
coenzyme A thiolase (3-Kat), là một<br />
enzym xúc tác quá trình oxy hóa axít béo,<br />
<br />
gây tiêu tốn ATP và sử dụng rất nhiều<br />
oxy. Vì vậy, TMZD thường được sử dụng<br />
để điều trị các chứng đau thắt ngực, suy<br />
mạch vành, chống thiếu máu cục bộ…<br />
Tuy nhiên, TMZD có độ tan trong nước lớn,<br />
<br />
* Sở Y tế Phú Thọ<br />
** Học viện Quân y<br />
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com)<br />
Ngày nhận bài: 25/07/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 01/11/2017<br />
Ngày bài báo được đăng: 18/12/2017<br />
<br />
5<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018<br />
thời gian đạt nồng độ đỉnh ngắn (2 giờ) và<br />
thời gian bán thải trung bình khoảng 5 - 6<br />
giờ [3]. Việc nghiên cứu bào chế viên<br />
GPKD có ý nghĩa lớn đối với các dược<br />
chất tan nhiều trong nước và thời gian<br />
bán thải sinh học ngắn. Vì mức độ và tốc<br />
độ giải phóng dược chất từ dạng viên nén<br />
ảnh hưởng nhiều đến tốc độ hấp thu của<br />
thuốc ở đường tiêu hóa vào hệ thống<br />
tuần hoàn [4]. Vì vậy, để cải thiện sinh<br />
khả dụng và giảm số lần dùng thuốc trong<br />
ngày cho bệnh nhân, cần nghiên cứu bào<br />
chế viên nén TMZD GPKD [1, 2]. Trong<br />
công thức bào chế viên nén TMZD, các tá<br />
dược kiểm soát giải phóng đóng vai trò<br />
rất quan trọng, ảnh hưởng lớn đến tốc độ,<br />
mức độ giải phóng dược chất ra khỏi<br />
dạng thuốc và sinh khả dụng của chế<br />
phẩm. Chúng tôi đưa ra các kết quả khảo<br />
sát ảnh hưởng của một số tá dược kiểm<br />
soát giải phóng đến độ hòa tan của viên<br />
nén TMZD GPKD, làm cơ sở để xây<br />
dựng công thức cơ bản của viên nén<br />
TMZD GPKD 35 mg.<br />
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG<br />
PHÁP NGHIÊN CỨU<br />
1. Nguyên vật liệu và thiết bị.<br />
* Nguyên liệu và hóa chất:<br />
TMZD chuẩn: do Viện Kiểm nghiệm<br />
Thuốc TW cung cấp (số lô QT07605611,<br />
hàm lượng 98,55%); TMZD dược dụng:<br />
tiêu chuẩn USP 27 (Ấn Độ); EC: tiêu<br />
chuẩn USP 27 (Nhật Bản); eudragit L100:<br />
tiêu chuẩn BP 2009 (Ấn Độ); HPMC E6:<br />
tiêu chuẩn USP 27 (Nhật Bản); HPMC<br />
K4M: tiêu chuẩn USP 27 (Nhật Bản); gôm<br />
xanthan: tiêu chuẩn nhà sản xuất (Ấn Độ);<br />
gôm guar: tiêu chuẩn BP 2009 (Ấn Độ);<br />
6<br />
<br />
avicel PH 101: tiêu chuẩn USP 27 (Trung<br />
Quốc); lactose: tiêu chuẩn USP 27 (Trung<br />
Quốc); magnesi stearat: tiêu chuẩn Dược<br />
điển Việt Nam IV (Việt Nam).<br />
* Thiết bị và dụng cụ:<br />
Máy thử độ hòa tan Erweka DT-708LH<br />
(Đức), máy quang phổ UV-VIS Perkin<br />
Elmer Lambda 25 (Mỹ), máy dập viên tâm<br />
sai một chày (Trung Quốc), cân phân tích<br />
Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg<br />
(Thụy Sỹ), các dụng cụ khác đạt tiêu<br />
chuẩn thí nghiệm bào chế và phân tích.<br />
2. Phương pháp nghiên cứu.<br />
* Phương pháp nghiên cứu bào chế:<br />
- Xây dựng công thức: viên nén TMZD<br />
GPKD thiết kế theo hệ cốt thân nước ăn<br />
mòn có thành phần cơ bản như sau:<br />
TMZD: 35 mg; tá dược điều khiển giải<br />
phóng: thay đổi; avicel PH101: thay đổi;<br />
lactose: vừa đủ; magnesi stearat: 4 mg.<br />
+ Các yếu tố cố định: TMZD 35 mg,<br />
magnesi stearat 4 mg, khối lượng viên<br />
200 mg.<br />
+ Các yếu tố thay đổi: tỷ lệ và thành<br />
phần các loại tá dược điều khiển giải<br />
phóng (EC, HPMC E6, eudragit L100,<br />
HPMC K4M, gôm xanthan, gôm guar), tỷ<br />
lệ avicel PH101 và lực gây vỡ viên.<br />
- Phương pháp bào chế: viên nén<br />
TMZD 35 mg GPKD được bào chế theo<br />
phương pháp dập thẳng gồm các bước:<br />
sấy dược chất và tá dược trong 30 phút ở<br />
nhiệt độ 40 - 500C. Cân dược chất và tá<br />
dược bằng cân kỹ thuật. Nghiền bột đơn.<br />
Trộn bột kép theo phương pháp đồng<br />
lượng. Rây bột qua rây số 0,315 mm.<br />
Thêm tá dược trơn. Kiểm tra độ đồng đều<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018<br />
của khối bột. Dập viên bằng máy dập viên<br />
tâm sai, bộ chày cối Φ 9 mm, chày bằng.<br />
Hàm lượng viên 35 mg/viên, khối lượng<br />
viên 200 mg. Độ cứng khoảng 6 ± 0,5 kP.<br />
* Phương pháp định lượng TMZD:<br />
Định lượng TMZD bằng phương pháp<br />
quang phổ UV-VIS [5], cụ thể :<br />
- Pha dung dịch TMZD chuẩn có nồng<br />
độ khoảng 25 µg/ml trong môi trường<br />
dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Song<br />
song tiến hành mẫu trắng là hỗn hợp các<br />
tá dược. Tiến hành ghi phổ trong vùng có<br />
bước sóng 200 - 500 nm. Xác định cực<br />
đại hấp thụ của TMZD.<br />
- Xây dựng đường chuẩn trong môi<br />
trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8:<br />
pha các dung dịch chuẩn TMZD chuẩn có<br />
nồng độ khoảng 10, 15, 20, 25 và 30<br />
µg/ml trong môi trường dung dịch đệm<br />
phosphat pH 6,8. Đo độ hấp thụ các dung<br />
dịch ở bước sóng cực đại. Mẫu trắng là<br />
hỗn hợp các tá dược. Vẽ đồ thị biểu diễn<br />
mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng<br />
độ dung dịch. Dựa vào độ lệch chuẩn<br />
tương đối (RSD%) và hệ số tương quan<br />
tuyến tính (R2) để đánh giá độ lặp lại và<br />
độ tuyến tính của phương pháp.<br />
* Phương pháp đánh giá độ hòa tan<br />
của viên nén TMZD GPKD:<br />
- Điều kiện thử: thử độ hòa tan theo<br />
Vinod J [6] với các điều kiện:<br />
+ Thiết bị: máy 1 kiểu giỏ quay.<br />
+ Tốc độ giỏ quay: 100 vòng/phút.<br />
+ Môi trường hòa tan: 900 ml dung<br />
dịch đệm phosphat pH 6,8.<br />
+ Nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,50C.<br />
<br />
+ Các thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3, 4, 5,<br />
6, 7 và 8 giờ.<br />
- Phương pháp tiến hành: đặt viên vào<br />
cốc trong môi trường hoà tan với các điều<br />
kiện đã nêu trên. Sau các khoảng thời<br />
gian trên, hút khoảng 5 ml môi trường<br />
hoà tan, lọc. Dịch lọc được pha loãng<br />
bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 đến<br />
nồng độ thích hợp. Đo mật độ quang các<br />
dung dịch trên ở bước sóng λmax. Mẫu<br />
trắng là hỗn hợp các tá dược. Tỷ lệ (%)<br />
TMZD giải phóng được tính theo công<br />
thức sau:<br />
(%) TMZD =<br />
<br />
Ca . Ax .n.V<br />
x100(%)<br />
Aa .1000.m<br />
<br />
Trong đó:<br />
+ Ca: nồng độ dung dịch TMZD chuẩn<br />
(µg/ml).<br />
+ Aa, Ax: độ hấp thụ của dung dịch<br />
TMZD chuẩn và dung dịch thử.<br />
+ n: hệ số pha loãng.<br />
+ V: thể tích môi trường hòa tan (ml).<br />
+ m: khối lượng TMZD trong viên (mg).<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br />
BÀN LUẬN<br />
1. Định lượng TMZD bằng phương<br />
pháp quang phổ UV-VIS.<br />
* Xác định đỉnh hấp thụ cực đại:<br />
Pha dung dịch TMZD chuẩn nồng độ<br />
khoảng 25 µg/ml trong môi trường dung<br />
dịch đệm phosphat pH 6,8. Tiến hành ghi<br />
phổ trong vùng có bước sóng 200 - 500 nm.<br />
Sau đó, so sánh với phổ của dung dịch<br />
chứa TMZD và phổ của dung dịch hỗn<br />
hợp tá dược.<br />
7<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018<br />
<br />
(a)<br />
<br />
(b)<br />
<br />
Hình 1: Phổ UV của dung dịch TMZD chuẩn (a) và dung dịch hỗn hợp tá dược (b)<br />
trong đệm phosphat pH 6,8.<br />
Trong khoảng từ 200 - 500 nm, dung dịch TMZD có một cực đại hấp thụ tại 204 nm<br />
và tại bước sóng này, phổ của dung dịch tá dược không xuất hiện đỉnh hấp thụ. Chứng<br />
tỏ, tá dược không ảnh hưởng đến phép đo quang phổ của TMZD. Do đó, có thể sử<br />
dụng phương pháp quang phổ hấp thụ UV tại bước sóng 204 nm để định lượng nồng<br />
độ TMZD trong quá trình đo độ hoà tan.<br />
* Xây dựng đường chuẩn:<br />
Đo độ hấp thụ của dung dịch TMZD chuẩn có nồng độ lần lượt 10, 15, 20, 25 và 30<br />
µg/ml tại bước sóng 204 nm.<br />
Bảng 1: Kết quả đo độ hấp thụ của dung dịch TMZD chuẩn trong đệm phosphat<br />
pH 6,8 (n = 6).<br />
Nồng độ (µg/ml)<br />
<br />
10<br />
<br />
15<br />
<br />
20<br />
<br />
25<br />
<br />
30<br />
<br />
0,2777<br />
<br />
0,3927<br />
<br />
0,4943<br />
<br />
0,6090<br />
<br />
0,7127<br />
<br />
1,13<br />
<br />
1,83<br />
<br />
1,99<br />
<br />
1,73<br />
<br />
1,16<br />
<br />
Độ hấp thụ<br />
<br />
RSD (%)<br />
0.8<br />
<br />
y = 0.0217x + 0.0628<br />
R2 = 0.9996<br />
<br />
Đ ộ h ấ p th ụ (A )<br />
<br />
0.7<br />
0.6<br />
0.5<br />
0.4<br />
0.3<br />
0.2<br />
0.1<br />
0<br />
0<br />
<br />
5<br />
<br />
10<br />
<br />
15<br />
<br />
20<br />
<br />
25<br />
<br />
30<br />
<br />
35<br />
<br />
Nồng độ (mcg/ml)<br />
<br />
Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch TMZD trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.<br />
8<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018<br />
Kết quả xây dựng đường chuẩn cho thấy: trong khoảng nồng độ khảo sát từ 10 - 30<br />
µg/ml, đường chuẩn thu được là một đường thẳng tuyến tính, có phương trình hồi quy<br />
y = 0,0217x + 0,0628 với hệ số tương quan R2 = 0,9996. Đồng thời, giá trị RSD ở tất<br />
cả các nồng độ đều < 2%. Chứng tỏ có sự tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ và<br />
nồng độ dung dịch trong khoảng khảo sát.<br />
2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiểm soát giải phóng.<br />
Để xác định được công thức cơ bản cho viên nén TMZD GPKD, tiến hành khảo sát<br />
với các tá dược điều khiển giải phóng là EC, eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M,<br />
gôm xanthan và gôm guar.<br />
Bảng 2: Các công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng.<br />
Công thức<br />
<br />
CT1<br />
<br />
CT2<br />
<br />
CT3<br />
<br />
CT4<br />
<br />
CT5<br />
<br />
CT6<br />
<br />
TMZD<br />
<br />
35<br />
<br />
35<br />
<br />
35<br />
<br />
35<br />
<br />
35<br />
<br />
35<br />
<br />
EC<br />
<br />
50<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
Eudragit L100<br />
<br />
-<br />
<br />
50<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
HPMC E6<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
50<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
HPMC K4M<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
50<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
Gôm guar<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
50<br />
<br />
-<br />
<br />
Gôm xanthan<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
-<br />
<br />
50<br />
<br />
Avicel PH101<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
50<br />
<br />
Lactose<br />
<br />
61<br />
<br />
61<br />
<br />
61<br />
<br />
61<br />
<br />
61<br />
<br />
61<br />
<br />
Magnesi stearat<br />
<br />
4<br />
<br />
4<br />
<br />
4<br />
<br />
4<br />
<br />
4<br />
<br />
4<br />
<br />
Thành phần (mg)<br />
<br />
Bào chế viên nén TMZD GPKD theo phương pháp dập thẳng. Khối lượng viên 200 mg.<br />
Sau đó, đánh giá độ hòa tan của các công thức trên.<br />
Bảng 3: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ các công thức khảo sát (n = 6,<br />
± SD).<br />
CT<br />
<br />
Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian<br />
1 giờ<br />
<br />
2 giờ<br />
<br />
3 giờ<br />
<br />
4 giờ<br />
<br />
5 giờ<br />
<br />
6 giờ<br />
<br />
7 giờ<br />
<br />
8 giờ<br />
<br />
1<br />
<br />
7,8 ± 0,5<br />
<br />
11,2 ± 0,6 13,2 ± 0,7 15,1 ± 0,9<br />
<br />
16,7 ± 0,7<br />
<br />
18,9 ± 0,5<br />
<br />
22,3 ± 0,9<br />
<br />
23,6 ± 0,8<br />
<br />
2<br />
<br />
8,2 ± 0,4<br />
<br />
12,4 ± 0,6 15,2 ± 0,7 17,6 ± 0,7<br />
<br />
19,4 ± 0,6<br />
<br />
22,4 ± 0,8<br />
<br />
24,8 ± 0,9<br />
<br />
26,7 ± 0,7<br />
<br />
3<br />
<br />
65,5 ± 0,6 92,2 ± 3,6 97,6 ± 2,1 99,8 ± 2,7 101,1 ± 1,7 100,3 ± 1,8 100,7 ± 3,8 101,8 ± 2,8<br />
<br />
4<br />
<br />
24,8 ± 0,8 31,2 ± 0,9 44,5 ± 1,1 51,2 ± 2,3<br />
<br />
57,6 ± 1,7<br />
<br />
65,7 ± 1,9<br />
<br />
76,4 ± 3,6<br />
<br />
79,5 ± 3,4<br />
<br />
5<br />
<br />
15,7 ± 0,6 23,5 ± 0,9 30,6 ± 1,0 38,6 ± 0,5<br />
<br />
46,7 ± 1,9<br />
<br />
53,4 ± 2,0<br />
<br />
64,0 ± 2,9<br />
<br />
66,9 ± 2,0<br />
<br />
6<br />
<br />
41,2 ± 1,5 54,7 ± 1,7 67,2 ± 2,2 72,8 ± 2,1<br />
<br />
89,3 ± 2,9<br />
<br />
98,9 ± 4,2<br />
<br />
99,7 ± 4,3<br />
<br />
101,2 ± 4,1<br />
<br />
9<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
