Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg

Chia sẻ: Ni Ni | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

252
lượt xem 11
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết là bào chế được viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh trong miệng. Nguyên vật liệu và phương pháp: viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg được điều chế bằng phương pháp dập thẳng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH TRONG MIỆNG CHỨA AMLODIPIN 5 mg Phạm Thành Suôl*; Lê Thị Minh Ngọc*; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: bào chế đƣợc viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh trong miệng. Nguyên vật liệu và phương pháp: viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp dập thẳng. Đánh giá chỉ tiêu thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt của viên nén amlodipin 5 mg đƣợc bào chế. Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin besilat bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis trong viên rã nhanh. Kết quả: đánh giá viên nén bào chế về độ phân tán khối lƣợng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ƣớt và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở đƣợc đề nghị. Viên nén amlodipin 5 mg bào chế từ công thức tối ƣu có thời gian phân tán nhanh (< 20 giây) đã đƣợc nghiên cứu thành công ở quy mô phòng nghiệm và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất. Kết luận: đã xây dựng đƣợc công thức tối ƣu và quy trình định lƣợng của viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh. Viên nén bào chế có thời gian phân tán < 60 giây. * Từ khóa: Amlodipin; Thời gian phân tán; Thời gian thấm ƣớt. Study on Preparation of Oral Disintegrating Tablets Containing Amlodipin 5 mg Summary Objectives: Preparation of amlodipine 5 mg tablets fast disintegrating in the mouth was done. Material and methods: The oral disintegrating tablets containing amlodipin 5 mg were prepared by direct compression method. The tablet containing amlodipin 5 mg underwent dispersion time, wetting time test. UV determination procedure of amlodipin besilat in pharmaceutical preparations was established and validated. Result: The tablets underwent the test of weight variation, disintegration time, wetting time according to primary standard. The tablet containing amlodipin 5 mg prepared from the optimal formula with a rapid disintegration time (less than 20 seconds) was successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale. Conclusion: This study established the optimum formula and quantitative process of amlodipine 5 mg tablets rapid disintegration. Tablets formulated with disintegrating time less than 60 seconds. * Key words: Amlodipin; Oral disintegrating tablets; Dispersion time; Wetting time. ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong trên toàn cầu. Điều trị bệnh tăng huyết áp cần lâu dài và liên tục, thậm chí suốt đời. Việc tuân thủ trị liệu là vô cùng quan trọng nhằm tránh các biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra [4]. * Trường Đại học Y Dược Cần Thơ ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành SuoI (suoIpt@yahoo.com) Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/09/2015 Ngày bài báo được đăng: 23/09/2015 5 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 Amlodipin là thuốc trị tăng huyết áp nhóm chẹn kênh canxi phân nhóm dihydropyridin [2]. Một số bệnh nhân (BN) gặp bất tiện trong việc dùng dạng viên nén thông thƣờng: ngƣời lớn tuổi, BN bị tai biến gặp khó khăn khi nuốt viên, trƣờng hợp thƣờng xuyên đi công tác, bận rộn, không có điều kiện hoặc quên mang nƣớc để dùng thuốc. Điều này dẫn đến BN khó tuân thủ liệu trình điều trị gây ảnh hƣởng đến quá trình điều trị. Dạng viên rã nhanh khắc phục những nhƣợc điểm trên do khả năng rã nhanh ngay sau khi đặt trong miệng [5]. Với đặc điểm rã nhanh khi đặt trên lƣỡi, viên nén rã nhanh là sự lựa chọn ƣu tiên hàng đầu đối với BN tăng huyết áp. Xuất phát từ ý nghĩa thực tế trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg” đƣợc tiến hành với mong muốn đa dạng hóa chế phẩm trên thị trƣờng và hƣớng đến nhiều đối tƣợng ngƣời dùng khác nhau. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Nguyên liệu và thiết bị. * Nguyên liệu: - Amlodipin, avicel PH 102, tinh bột tiền gelatin hóa, sodium starch glycolat, crospovidon, croscarmellose, methol, aspartam, aerosil, magnesi stearat đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng. - Amlodipin besilat chuẩn: do Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp. * Thiết bị: - Máy quang phổ LABOMEB UV.Vis speetro UVD 2960 (Mỹ). - Máy đo độ hoà tan SR8 Plus Handson Research (Mỹ). 6 - Máy dập viên xoay tròn Rimek Mini Press -1 (Cộng hoà Liên bang Đức). 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. * Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng amlodipin besilat trong viên nén: - Tiến hành bằng phƣơng pháp quang phổ UV-Vis ở bƣớc sóng 239 nm. - Pha dung dịch chuẩn: cân chính xác 13,87 mg amlodipin besilat chuẩn (tƣơng đƣơng 10,00 mg amlodipin) hòa tan với 40 ml methanol. Bổ sung HCl 0,01 N đủ 100 ml. Hút 5 ml, bổ sung HCl 0,01 N vừa đủ 50 ml trong bình định mức. - Pha dung dịch mẫu thử: cân chính xác lƣợng mẫu thử tƣơng đƣơng 6,93 mg amlodipin besilat, pha trong bình định mức 50 ml, thêm 20 ml methanol lắc đều, bổ sung đến vạch bằng dung dịch HCl 0,01 N. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung đến vạch bằng HCl 0,01 N. - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,01 N. - Mẫu trắng tá dƣợc: hỗn hợp tá dƣợc với thành phần và khối lƣợng giống nhƣ trong mẫu thử. Chỉ khác là không có amlodipin besilat. - Mẫu trắng dung môi: cách pha nhƣ dung dịch mẫu đối chiếu nhƣng không có amlodipin besilat. Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định về độ đặc hiệu với tá dƣợc, độ đặc hiệu với dung môi methanol, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng. * Thăm dò công thức cơ bản: - Công thức cơ bản: thăm dò công thức cơ bản cho viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg với 2 loại tá dƣợc độn dập thẳng là tinh bột tiền TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 gelatin hóa, avicel PH 102 và 3 loại tá dƣợc siêu rã là sodium croscarmellose, sodium starch glycolat, crospovidon. Bảng 1: Công thức cơ bản của viên nén amlodipin 5 mg. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) Amlodipin 6,93 Tá dƣợc độn dập thẳng - Tá dƣợc siêu rã - Aspartam 5,0 Menthol 1,0 Magnesi stearat 1,5 Aerosil 3,0 Mannitol vừa đủ 150 - Phƣơng pháp bào chế: Viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng. Sử dụng máy dập viên xoay tròn 10 chày, chày 7 mm. Viên có khối lƣợng 150 mg, độ cứng trong khoảng 30 - 40 N. - Đánh giá các thông số: + Độ phân tán khối lƣợng viên: Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân khối lƣợng chính xác của từng viên trên cân phân tích. Độ phân tán khối lƣợng nếu đƣợc thể hiện bằng giá trị RSD (%) đƣợc tính theo công thức sau: SD CV% = X Trong đó: RSD: Độ lệch chuẩn tƣơng đối. SD: Độ lệch chuẩn. X: Giá trị trung bình. + Thời gian phân tán: đặt mỗi viên trong ống nghiệm 10 ml đƣờng kính 1,5 cm có chứa 2 ml nƣớc cất. Thời gian (giây) để viên rã thành từng mảnh nhỏ là thời gian phân tán. Lần lƣợt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình. Thời gian này phải < 30 giây [1]. + Thời gian thấm ƣớt: đặt 5 lớp giấy lọc đƣờng kính 10 cm vào đĩa petri có đƣờng kính 10 cm. Cho vào đó 10 ml dung dịch xanh methylen (loại tan đƣợc trong nƣớc). Đặt viên cẩn thận trên bề mặt của tờ giấy. Thời gian thấm ƣớt là thời gian (giây) để dung dịch màu thấm lên trên toàn bộ bề mặt của viên. Lần lƣợt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình. Thời gian này phải < 60 giây [1]. * Thiết ế t i ưu h a công thức viên nén r nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg: Thiết kế tối ƣu hóa bằng thuật toán tối ƣu hoá đƣợc tiến hành qua 5 bƣớc [3]: - Đặt kế hoạch thí nghiệm. - Phƣơng pháp bố trí thí nghiệm kiểu yếu tố đầy đủ. - Xác định phƣơng trình hồi quy thực nghiệm. - Phƣơng pháp tiến đến vùng gần dừng Box-Willson. - Kiểm chứng thực nghiệm, đánh giá kết quả tối ƣu. Đánh giá viên: theo các thông số ở phần 2. * Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm: Tiến hành phƣơng pháp kiểm nghiệm viên nén rã nhanh trong miệng amlodipin dựa theo tiêu chuẩn cơ sở gồm: tính chất cảm quan, định lƣợng theo phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ UV-Vis, độ đồng đều khối lƣợng, thời gian phân tán và độ hòa tan. 7 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin trong viên nén. Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định, đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu (với tá dƣợc và dung môi), tính tuyến tính (có sự tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu của amlodipin, biểu diễn bằng phƣơng trình hồi quy tuyến tính Từ kết quả thăm dò công thức cơ bản chúng tôi thấy avicel PH 102 đƣợc chọn làm tá dƣợc độn và sodium starch glycolat đƣợc chọn làm tá dƣợc siêu rã cho các thử nghiệm kế tiếp. 3. Kết quả thiết ế tối ƣu h a công thức viên n n r nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg. * Đặt ế hoạch thí nghiệm: - Thông số tối ƣu: y: thời gian rã (giây). yˆ  0,0462 x với R = 0,9995), độ chính xác y’: thời gian thấm ƣớt (giây). (RSD = 0,07%) và đạt độ đúng với tỷ lệ phục hồi 99,85%. - Yếu tố khảo sát: 2 2. Kết quả thăm dò công thức cơ bản. Bảng 2: Kết quả thăm dò công thức cơ bản. THÀNH VIÊN X1: lƣợng tá dƣợc rã (mg). X2: lƣợng tá dƣợc độn (mg). Bảng 3: Thông số các yếu tố khảo sát. KÝ HIỆU X0i  Xi XiMax Ximin Lƣợng tá dƣợc rã X1 7,5 2,5 10 5 Lƣợng tá dƣợc độn X2 90 10 100 80 TÊN YẾU TỐ CT 1 CT 2 CT 3 CT 4 6,93 6,93 6,93 6,93 80 - - - Avicel PH 102 - 80 80 80 Sodium croscarmellose 6 6 - - X2  x2  x2M = +1, x2m = -1. Sodium starch glycolat - - 6 - * B trí thí nghiệm iểu toàn phần: Crospovidon - - - 6 Aspartam 5 5 5 5 Mùi bạc hà 1 1 1 1 1,5 1,5 1.5 1,5 3 3 3 3 150 150 150 150 Amlodipin besilat Tinh bột tiền gelatin hãa Magnesi stearat Aerosil Mannitol vừa đủ Thời gian phân tán (giây) 232,01 41,66 27,18 46,83 Thời gian thấm ƣớt (giây) 254,81 44,52 41,21 49,44 8 Mã hóa các biến: X1  x1  x1M = + 1, x1m = -1. Bảng 4: Kết quả thực nghiệm theo bố trí thí nghiệm kiểu toàn phần. THÍ NGHIỆM x0 x1 x2 y y’ 1 + - + 23,07 42,99 2 + + + 28,26 46,50 3 + - + 22,39 36,58 4 + + + 23,69 41,87 bi 24,3525 1,6225 24,3525 bi’ 41,9850 2,2 41,9850 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 Tiến hành thí nghiệm tiếp theo với các - Phƣơng trình hồi quy có dạng: bƣớc nhảy tỷ lệ hệ số bi của phƣơng trình hồi quy. Kết quả thực nghiệm xác định y = 24,3525 + 1,6225x1 - 1,3125x2. y’ = 41,985 + 2,200x1 - 2,7600x2. - Xác định công thức tối ƣu bằng phƣơng pháp Box-Willson. công thức tối ƣu bằng phƣơng pháp BoxWillson đƣợc trình bày trong bảng 5. Bảng 5: Kết quả thực nghiệm xác định công thức tối ƣu. THÍ NGHIỆM X1 X2 y y’ 5 7,5 90 20,19 37,48 6 7,5 - (0,5) = 7,0 90 + 5 = 95 18,85 32,45 7 6,5 100 18,09 31,74 8 6,0 95 21,77 34,06 Công thức tối ƣu là công thức ở thí nghiệm 7 đƣợc lựa chọn. Từ kết quả trên, chúng tôi đã xây dựng đƣợc thành phần công thức tối ƣu (bảng 6). Bảng 6: Thành phần công thức tối ƣu. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) Amlodipin besilat 6,93 Avicel PH 102 100 Sodium starch glycolat 6,5 Aspartam 5,0 Menthol 1,0 Magnesi stearat 1,5 Aerosil 3,0 vđ 150 Mannitol - Kiểm định thực nghiệm: Công thức tối ƣu đƣợc bào chế thành 2 lô với cùng điều kiện và quy trình. Sản phẩm đƣợc kiểm tra thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt. Bảng 7: Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán. GIÁ TRỊ SẢN PHẨM TÍNH CHẤT SẢN PHẨM GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN Lô 1 Lô 2 Trung bình Thời gian phân tán (giây) 18,54 18,62 18,68 18,09 Thời gian thấm ƣớt (giây) 31,89 32,04 31,97 31,74 Không có sự khác biệt đáng kể giữa chỉ tiêu kiểm định về thời gian phân tán, thời gian thấm ƣớt của giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán qua quá trình tối ƣu hóa. 9