intTypePromotion=1

Nghiên cứu cải thiện độ tan Celecoxib bằng hệ phân tán rắn

Chia sẻ: ViEdison2711 ViEdison2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

0
35
lượt xem
1
download

Nghiên cứu cải thiện độ tan Celecoxib bằng hệ phân tán rắn

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Celecoxib (CLC) là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), được sử dụng khá nhiều trong điều trị các bệnh viêm đau xương khớp và viêm khớp dạng thấp do ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với các NSAIDs khác. Tuy nhiên, CLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan kém dẫn đến độ hòa tan và sinh khả dụng của chế phẩm không ổn định.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu cải thiện độ tan Celecoxib bằng hệ phân tán rắn

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CELECOXIB<br /> BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN<br /> Lê Khánh Thủy*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mục tiêu: Celecoxib (CLC) là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), được sử dụng khá nhiều trong<br /> điều trị các bệnh viêm đau xương khớp và viêm khớp dạng thấp do ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với<br /> các NSAIDs khác. Tuy nhiên, CLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan kém dẫn<br /> đến độ hòa tan và sinh khả dụng của chế phẩm không ổn định. Trong số các phương pháp cải thiện độ tan, hệ phân<br /> tán rắn (HPTR) được chọn để nghiên cứu với mục tiêu là điều chế một HPTR-CLC có độ tan và độ hòa tan cao,<br /> ổn định, có thể ứng dụng điều chế viên nang cứng 100mg có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cải thiện độ tan của CLC sử dụng kỹ thuật tạo HPTR với các chất<br /> mang là các chất diện hoạt bằng phương pháp đun chảy và bay hơi dung môi. Đánh giá sự hình thành HPTR đạt<br /> yêu cầu thông qua các thử nghiệm đánh giá độ tan, độ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai (DSC) và quang phổ hồng<br /> ngoại biến đổi Fourier (FTIR). Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang CLC 100 mg từ HPTR đạt<br /> yêu cầu và đánh giá tương đương hòa tan so với chế phẩm đối chiếu Celebrex® 100 mg (Pfizer). Hàm lượng CLC<br /> trong các thử nghiệm được định lượng bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng cực đại 254 nm.<br /> Kết quả: CLC tạo HPTR với chất mang poloxamer 407 tỉ lệ (1 : 0,75) bằng phương pháp bay hơi dung môi<br /> cho độ tan và tốc độ hòa tan cao nhất. Kết quả phân tích DSC và FTIR cho thấy có sự tương tác giữa CLC và chất<br /> mang poloxamer 407 chứng tỏ HPTR này đã hình thành và được ứng dụng để bào chế 500 viên nang celecoxib<br /> 100 mg. Quy trình bào chế viên nghiên cứu có sự lặp lại và chế phẩm tạo thành có độ hòa tan cao (trên 75% sau<br /> 45 phút trong môi trường pH 6,8 chứa 1% natri lauryl sulfat (SLS), trên 90% sau 45 phút trong môi trường pH<br /> 12 chứa 1% SLS) và tương đương thuốc đối chiếu. Quy trình định lượng CLC bằng phương pháp UV tại bước<br /> sóng cực đại 254 nm đạt yêu cầu qui trình phân tích.<br /> Kết luận: HPTR-CLC được bào chế thành công, đạt các chỉ tiêu cơ lý hóa, có độ hòa tan cao. Hệ được ứng<br /> dụng bào chế viên nang CLC 100 mg cỡ lô 500 viên. Chế phẩm có độ hòa tan cao và tương đương viên đối chiếu.<br /> Quy trình có tính lặp lại và có triển vọng áp dụng vào thực tiễn.<br /> Từ khóa: Hệ phân tán rắn (HPTR), celecoxib, poloxamer 407, cải thiện độ tan<br /> ABSTRACT<br /> IMPROVEMENT OF CELECOXIB SOLUBILITY BY SOLID DISPERSION SYSTEM<br /> Le Khanh Thuy, Nguyen Thien Hai<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 630 – 639<br /> <br /> Objectives: Celecoxib (CLC), a nonsteroidal anti-inflamatory drug (NSAID), is usually used in the<br /> treatment of acute pain, rheumatoid arthritis and ostreoarthritis due to the side effects on gastro-intestine are<br /> lower than other NSAIDs. However, some comercial CLC products have low dissolution and unstable oral<br /> bioavailability due to poor solubility of CLC (belongs to BCS group II). Amongst methods used for improving the<br /> solubility of drugs, solid dispersion (SD) technique was chosen to formulate a stable SD-CLC with high solubility,<br /> high dissolution and be possible to prepare 100 mg CLC hard capsules which have the dissolution profile equal to<br /> the reference product.<br /> *<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn<br /> <br /> 630 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Methods: SD technique was applied to improve the solubility of CLC. The SD of the carriers and<br /> CLC in different ratios were prepared by melting and solvent evaporation method. The solubility,<br /> dissolution test, differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy<br /> (FTIR) were used to evaluate the potential solid dispersion system of celecoxib (SD-CLC) from which<br /> the CLC 100 mg hard capsules were formulated. The dissolution profiles from obtained formulas were<br /> compared with the reference product, Celebrex® 100 mg (Pfizer). UV spectrophotometry was used for<br /> determination of CLC in the experiments at 254 nm.<br /> Results: The SD of CLC and poloxamer 407 in a ratio of 1 : 0.75 (w/w) by solvent evaporation method<br /> showed the highest solubility and dissolution. The DSC, FTIR proved that the SD-CLC was established and used<br /> to prepare the 100 mg CLC hard capsules. The manufacturing process showed the repeatability in scale of 500<br /> capsules. The test capsules have high dissolution (over 75% and 90% CLC released after 45 minutes in pH 6.8<br /> and pH 12 buffer with 1% SLS media, respectively) and the dissolution profile are also equivalent to the reference<br /> product. The UV method for determination of CLC in the experiments met the requirements of an analytical<br /> procedure.<br /> Conclusion: The SD-CLC was successfully prepared, met the physico-chemical properties, has high<br /> dissolution. This SD was used to prepare 100 mg CLC capsules in scale of 500 units. Theses products are high<br /> dissolution and equivalent to the reference product. The manufacturing process showed the repeatability and the<br /> potential to apply in practice.<br /> Key words: Solid dispersion system, celecoxib, poloxamer 407, improvement of solubility.<br /> ĐẶTVẤNĐỀ cyclodextrin và dẫn chất(10), phun sấy(2), hệ tự<br /> nhũ(9),… trong đó HPTR cho thấy có nhiều ưu<br /> Celecoxib (CLC) là một thuốc thuộc nhóm điểm như thành phần đơn giản, phù hợp để<br /> kháng viêm không steroid có đặc tính kháng<br /> đóng nang, dễ bào chế và nâng cỡ lô. Đây<br /> viêm, giảm đau, được sử dụng khá nhiều cũng là xu hướng của thế giới hiện nay trong<br /> trong điều trị các bệnh viêm đau xương khớp<br /> việc nghiên cứu cải thiện độ tan các dược chất<br /> và viêm khớp dạng thấp với tác dụng trị liệu kém tan thuộc BCS II. Nghiên cứu này được<br /> tốt(5). CLC tác động ức chế chọn lọc trên thực hiện nhằm mục tiêu phát triển một<br /> cyclooxygenase-2, ít tác dụng trên<br /> công thức HPTR chứa CLC với độ tan và độ<br /> cyclooxygenase-1 nên ít tác dụng phụ trên<br /> hòa tan cao để có thể ứng dụng điều chế<br /> đường tiêu hóa hơn so với những thuốc khác viên nang cứng CLC 100 mg có độ hòa tan<br /> thuộc nhóm NSAIDs. Tuy nhiên, do đặc tính tương đương thuốc đối và có triển vọng áp<br /> kém tan trong nước (độ tan 3-7 μg/ml(5), thuộc dụng vào thực tế.<br /> nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học)<br /> nên sinh khả dụng bằng đường uống của CLC ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> kém, ít ổn định. Bên cạnh đó, nhiều chế phẩm Nguyên vật liệu - trang thiết bị<br /> chứa CLC trên thị trường sau một thời gian Nguyên vật liệu<br /> lưu hành thường bị giảm độ hòa tan nên<br /> Celecoxib (Ấn độ – USP 38), gelucire 50/13,<br /> không đạt yêu cầu chất lượng. Việc cải thiện<br /> gelucire 44/14, gelucire 48/16 (Gattefosse – Pháp),<br /> độ tan của CLC sẽ góp phần nâng cao sinh khả<br /> natri docusate, poloxamer 188, poloxamer 407,<br /> dụng của thuốc và tăng hiệu quả điều trị.<br /> cremophor RH40, cremophor A6 (BASF – Đức),<br /> Nhiều phương pháp đã được ứng dụng cải<br /> natri lauryl sulfat (SLS – Đức và Trung Quốc),<br /> thiện độ tan của các dược chất nhóm II BCS<br /> tween 20, tween 80 (Singapore), silic dioxyd<br /> nói chung và của CLC nói riêng như tạo hệ<br /> (Pháp), MCC102, tinh bột biến tính, manitol, tinh<br /> phân tán rắn (HPTR)(1,4,6,8,11), tạo phức bao với<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 631<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> bột bắp (Trung Quốc). Các tá dược trên cùng Điều chế HPTR-CLC với chất mang chọn lựa<br /> dung môi, hóa chất cần thiết khác cho thí bằng phương pháp đun chảy<br /> nghiệm đạt tiêu chuẩn dược dụng hay phân tích. Đun chảy chất mang đến nhiệt độ thích<br /> Trang thiết bị hợp, phân tán đều dược chất vào chất mang<br /> Bể đun cách thủy có bộ phận lắc (Grant - đã đun chảy. Để nguội hỗn hợp, thu được<br /> khối bán rắn dẻo và dính. Do HPTR-CLC thu<br /> Anh), bể siêu âm (Sonorex RK 510H - Đức), cân<br /> được có tính chất dẻo dính nên một lượng tá<br /> phân tích (Precisa – Thụy Sỹ), máy quét nhiệt vi dược hút được thêm vào để tạo thể chất khô<br /> sai (Netzsch – Đức), máy đo pH (Mettler Toledo – tơi cho khối bột. Tá dược hút được lựa chọn<br /> Thụy Sỹ), máy quang phổ hồng ngoại (Shimadzu thông đánh giá cảm quan hệ phân tán rắn thu<br /> IRA Ffinity – Nhật), máy ly tâm (Eppendorf được và khả năng phân tán của khối bột<br /> Minispin - Đức), máy quang phổ UV-Vis trong nước. Sau khi trộn tá dược hút, rây<br /> HPTR-CLC qua rây 0,5 mm. Sản phẩm được<br /> (Shimadzu UV-1800 - Nhật), máy thử độ hòa tan<br /> bảo quản bao bì kín trước khi thử nghiệm.<br /> (Erweka - Đức), Vortex (Labnet VX100 - Mỹ).<br /> Điều chế HPTR với chất mang chọn lựa bằng<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> phương pháp bay hơi dung môi<br /> Đánh giá độ tan của celecoxib trong các<br /> - Hòa tan hoàn toàn CLC và chất mang với tỉ<br /> môi trường<br /> lệ tương ứng vào cồn 96%, khuấy đều rồi đem<br /> Đánh giá độ tan nguyên liệu CLC trong bay hơi cồn trên bếp cách thủy ở nhiệt độ 70 – 80<br /> các môi trường ethanol, methanol, oC, thu được hỗn hợp đồng nhất.<br /> <br /> propylene glycol và nước (không có hoặc có<br /> Sau đó, tá dược hút (loại tá dược hút và tỉ lệ<br /> các chất mang khảo sát nồng độ 1%), pH 1,2;<br /> sử dụng đã được khảo sát ở phần điều chế<br /> pH 4,5; pH 6,8 và pH 12 bằng phương pháp<br /> HPTR bằng phương pháp đun chảy) được thêm<br /> quá bão hòa. Cho một lượng dư CLC vào<br /> vào hỗn hợp đang nóng ở nhiệt độ 70 – 80 oC<br /> eppendorf có chứa sẵn 1,5 ml mỗi môi<br /> theo tỉ lệ tương ứng với tỉ lệ chất diện hoạt sử<br /> trường trên. Vortex mẫu trong 10 phút, siêu<br /> dụng để tạo thể thể chất khô, nghiền trộn đều.<br /> âm 30 phút, sau đó hỗn hợp được lắc trong<br /> Để nguội hỗn hợp ở nhiệt độ phòng, thu được<br /> bể lắc 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Ly tâm<br /> hỗn hợp rắn rồi xát hạt qua rây 0,5 mm. Sản<br /> 10.000 vòng/phút trong 10 phút, dịch trong<br /> phẩm được bảo quản bao bì kín trước khi<br /> được lọc qua màng lọc nylon 0,45 μm, pha<br /> thử nghiệm<br /> loãng đến nồng độ thích hợp. Nồng độ CLC<br /> trong dung dịch được xác định bằng Đánh giá HPTR tạo thành<br /> phương pháp UV – Vis ở bước sóng hấp thu Đánh giá độ tan của HPTR-CLC ở các tỷ lệ<br /> cực đại khoảng 254 nm. Tiến hành lặp lại 3 chất mang khác nhau bằng phương pháp quá<br /> lần với mỗi thí nghiệm. bão hòa trong môi trường nước. Một lượng dư<br /> Điều chế và đánh giá HPTR-CLC HPTR-CLC được cho vào eppendorf có chứa sẵn<br /> 1 ml nước cất. Tiến hành theo quy trình tương tự<br /> Chất mang khảo sát<br /> như khảo sát độ tan của nguyên liệu CLC.<br /> Các chất mang là các chất diện hoạt có khả - Đánh giá độ hòa tan của các công thức<br /> năng cải thiện độ tan tốt nhất trong môi trường HPTR-CLC trong môi trường pH 6,8 (chứa 1%<br /> nước từ thử nghiệm khảo sát độ tan được chọn SLS) dựa trên hướng dẫn của FDA(1). Dùng thiết<br /> lựa để tạo HPTR với tỷ lệ khảo sát CLC: chất bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút. Môi trường<br /> mang là 1:0,5; 1:0,75 và 1:1 (kl/kl). thử độ hòa tan 1000 ml dung dịch đệm pH 6,8<br /> (chứa 1% SLS). Nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC. Mẫu được<br /> <br /> <br /> 632 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> rút sau các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30 và 45 phút. Khảo sát các tá dược phối hợp cần thiết cho<br /> Tại mỗi thời điểm 5 ml mẫu được rút ra sau đó việc đóng nang số 0 trên thiết bị đóng nang thủ<br /> được bù lại 5 ml dịch môi trường tương ứng. công quy mô 300 viên. Các công thức bột đóng<br /> Mẫu được định lượng bằng quang phổ UV – Vis nang sau khi điều chế được khảo sát về các tính<br /> theo quy trình khảo sát. Những công thức chất bột như góc nghỉ, tỷ số Hausner, chỉ số Carr<br /> HPTR-CLC tiềm năng sẽ được tiếp tục đánh giá trước khi đóng nang. Viên nang CLC 100 mg<br /> độ hòa tan cùng điều kiện trong 3 môi trường được khảo sát độ rã, độ hòa tan, hàm lượng.<br /> pH 1,2 (1% SLS), pH 4,5 (1% SLS) và pH 12 (1% Lượng CLC trong các thử nghiệm độ tan và<br /> SLS) so sánh với dạng nguyên liệu và viên đối độ hòa tan được định lượng bằng phương pháp<br /> chiếu. UV-Vis(7). Mẫu thử được pha loãng (nếu cần) rồi<br /> - Chọn lựa HPTR tiềm năng từ 2 phương đem định lượng bằng phổ UV-Vis ở bước sóng<br /> pháp điều chế thông qua kết quả độ tan và độ 254 nm theo quy trình đã thẩm định. Mẫu chuẩn<br /> hòa tan, tiếp tục đánh giá tính chất của HPTR là dung dịch CLC chuẩn nồng độ 10 μg/ml.<br /> này bằng phổ hồng ngoại và phân tích nhiệt vi KẾTQUẢ<br /> sai.<br /> Đánh giá độ tan của CLC trong các môi<br /> Dựa trên dữ liệu thu được từ thực nghiệm,<br /> trường<br /> đánh giá tính chất HPTR và chọn lựa ứng dụng<br /> điều chế viên nang chứa CLC 100 mg. Kết quả khảo sát độ tan CLC trong các môi<br /> trường được thể hiện qua bảng 1.<br /> Ứng dụng HPTR-CLC chọn lựa điều chế viên<br /> nang CLC 100 mg<br /> Bảng 1: Độ tan của CLC trong các môi trường khảo sát (n = 3)<br /> Môi trường Độ tan (µg/ml) Môi trường Độ tan (mg/ml)<br /> pH 1,2 3,50 ± 0,08 Natri Docusat 0,14 ± 0,010<br /> pH 4,5 3,54 ± 0,05 Cremophore RH 40 0,15 ± 0,002<br /> pH 6,8 3,18 ± 0,04 Tween 20 0,15 ± 0,003<br /> pH 12 9,03 ± 0,08 Tween 80 0,17 ± 0,002<br /> Methanol 223,04 ± 2,24 Gelucire 48/16 0,22 ± 0,003<br /> Ethanol 76,53 ± 1,48 Gelucire 44/14 0,27 ± 0,005<br /> Propylen glycol 55,28 ± 0,54 Gelucire 50/13 0,32 ± 0,002<br /> Nước 3,67 ± 0,06 Poloxamer 407 0,32 ± 0,014<br /> Poloxamer 188 0,01 ± 0,001 Natri lauryl sulfat (TQ) 0,23 ± 0,007<br /> Cremophore A6 0,01 ± 0,001 Natri lauryl sulfat (Đức) 0,45 ± 0,006<br /> Kết quả từ bảng 1 cho thấy trong các môi diện hoạt khảo sát (dung dịch 1% trong nước) thì<br /> trường khảo sát là pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8; pH 12 nhóm các Gelucire, Poloxamer 407 và Natri<br /> và nước, CLC tan trong môi trường pH 12 gần 3 lauryl sulfat (SLS) cho kết quả cải thiện độ tan<br /> lần so với các môi trường còn lại. Tuy nhiên, của CLC cao hơn các chất diện hoạt còn lại với<br /> nhìn chung CLC hầu như không tan trong các khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Với<br /> môi trường này nên trong phương pháp thử độ Gelucire, kết quả cải thiện độ tan Gelucire 50/13<br /> hòa tan cần lựa chọn môi trường có bổ sung chất > Gelucire 44/14 > Gelucire 48/16. SLS cho kết<br /> diện hoạt để tăng được độ tan của CLC. Với các quả cải thiện độ tan tốt nhất tuy nhiên độ tan<br /> dung môi thông dụng khảo sát, CLC tan tốt cả không ổn định, phụ thuộc vào nguồn nguyên<br /> trong methanol, ethanol và propylen glycol nên liệu SLS (Đức (0,45 mg/ml) cao hơn Trung Quốc<br /> có thể sử dụng ethanol là một chất dễ bay hơi (0,23 mg/ml). Trên thực tế, nhiều sản phẩm CLC<br /> làm dung môi trong điều chế HPTR bằng sử dụng SLS để cải thiện độ tan gặp vấn đề tụt<br /> phương pháp bay hơi dung môi. Trong các chất giảm độ hòa tan sau một thời gian nên SLS<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 633<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> không được lựa chọn cho nghiên cứu này. Vì mang diện hoạt sử dụng do vậy cần phải cải<br /> vậy, 4 chất mang Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, thiện tính chất của hệ thu được bằng các tá<br /> Gelucire 48/16 và Poloxamer 407 được dùng cho dược hút nhằm tạo HPTR-CLC khô tơi,<br /> nghiên cứu tạo HPTR-CLC. thích hợp cho việc đóng nang. Kết quả khảo<br /> Điều chế và đánh giá HPTR-CLC sát tá dược hút được trình bày qua bảng 2<br /> cho thấy silic dioxyd cho khả năng hút tốt<br /> Điều chế HPTR-CLC<br /> gần gấp 9 lần so với manitol và gấp 6,5 tinh<br /> Bảng 2: Tính chất của HPTR-CLC điều chế bằng bột ngô, tạo thành bột có tính chất tơi xốp,<br /> phương pháp đun chảy sau khi trộn tá dược hút dễ phân tán. Điều này có thể giải thích bởi<br /> Tá dược Tỉ lệ Tính chất bột HPTR-CLC điều chế<br /> hút bằng đun chảy<br /> bản chất silic dioxyd tỷ trọng thấp, diện tích<br /> (TDH) (*)<br /> CM : bề mặt tăng và cấu trúc rỗng xốp chứa<br /> Nguyên trạng Phân bố vào nước<br /> TDH HPTR vào bên trong hạt dẫn đến khả năng<br /> Hơi vón, dễ phân Kết dính lại, khó hút của chúng lớn hơn rất nhiều so với<br /> Manitol 1,0 : 9,0<br /> tán phân tán<br /> Tinh bột Vón, khó phân Kết dính lại, khó<br /> manitol và tinh bột bắp. Do đó, tỉ lệ tá dược<br /> 1,0 : 6,5 hút trong công thức sử dụng cần đảm bảo<br /> bắp tán phân tán<br /> Silic Tơi xốp, dễ phân Các hạt phân tán khả năng hút tốt, tạo bột tơi xốp và không<br /> 1,0 : 1,0<br /> dioxyd tán đều<br /> tạo gel kết dính lại trong môi trường nước<br /> (*)<br /> Chất mang khảo sát: Gelucire 50/13, Gelucire 44/14,<br /> và đặc biệt là tỷ lệ sử dụng càng ít càng tốt.<br /> Gelucire 48/16 và Poloxamer 407<br /> Với HPTR-CLC điều chế bằng phương pháp<br /> HPTR-CLC được điều chế với các chất bay hơi dung môi, silic dioxyd cũng cho khả<br /> mang khảo sát Gelucire 50/13, Gelucire năng thấm hút tốt, sản phẩm thu được tơi<br /> 44/14, Gelucire 48/16 và Poloxamer 407 bằng xốp, dễ phân tán tương tự như của hệ điều<br /> cách đun chảy hay hơi dung môi trên bếp chế bằng phương pháp nóng chảy. Vì vậy,<br /> cách thủy với 3 tỉ lệ khảo sát giữa CLC và silic dioxyd được chọn là tá dược hút trong<br /> chất mang là 1 : 0,5; 1 : 0,75 và 1 : 1. Sau khi HPTR với tỉ lệ tá dược hút so với chất mang<br /> để nguội thu được HPTR-CLC đồng nhất, là 1:1.<br /> thể chất dẻo dính do tính chất của các chất<br /> Đánh HPTR-CLC<br /> Bảng 3: Độ tan trong nước của HPTR-CLC điều chế bằng phương pháp đun chảy và phương pháp bay hơi dung<br /> môi (n = 3)<br /> Đun chảy Bay hơi dung môi<br /> Công thức Tỉ lệ<br /> Ký hiệu Độ tan (µg/ml) Ký hiệu Độ tan (µg/ml)<br /> 1:0,5:0,5 A1 51,15 ± 0,17 B1 62,84 ± 0,42<br /> (*) (*) (*)<br /> CLC : Gel 50/13 : TDH 1:0,75:0,75 A2 60,27 ± 0,31 B2 84,65 ± 0,59<br /> 1:1:1 A3 69,38 ± 0,25 B3 84,56 ± 0,15<br /> 1:0,5:0,5 A4 51,25 ± 0,56 B4 65,19 ± 0,56<br /> (*) (*) (*)<br /> CLC : Gel 44/14 : TDH 1:0,75:0,75 A5 62,76 ± 0,40 B5 89,82 ± 0,44<br /> 1:1:1 A6 68,81 ± 0,18 B6 98,74 ± 0,73<br /> 1:0,5:0,5 A7 46,09 ± 0,52 B7 58,78 ± 0,11<br /> (*) (*) (*)<br /> CLC : Gel 48/16 : TDH 1:0,75:0,75 A8 50,45 ± 0,15 B8 88,52 ± 0,48<br /> 1:1:1 A9 59,53 ± 0,38 B9 94,76 ± 0,82<br /> 1:0,5:0,5 A10 62,11 ± 0,68 B10 101,53 ± 0,38<br /> (*) (*) (*)<br /> CLC : Pol 407 : TDH 1:0,75:0,75 A11 87,65 ± 0,43 B11 145,89 ± 0,86<br /> 1:1:1 A12 84,25 ± 0,17 B12 118,11 ± 1,06<br /> (*) CLC: Celecoxib, Gel: Gelucire, Pol: Poloxamer, TDH: Tá dược hút silic dioxyd<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 634 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Kết quả độ tan trong nước của HPTR-CLC với nguyên liệu ban đầu khoảng từ 16 đến 40 lần<br /> điều chế bằng phương pháp đun chảy (A) và và cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với<br /> phương pháp bay hơi dung môi (B) thể hiện qua HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy.<br /> bảng 3 cho thấy HPTR-CLC điều chế bằng Nhìn chung độ tan của HPTR-CLC điều chế<br /> phương pháp đun chảy (A) với các chất bằng 2 phương pháp so với nguyên liệu đầu đều<br /> mang khảo sát đều thể hiện khả năng cải tăng theo tỉ lệ chất diện hoạt sử dụng trừ trường<br /> thiện độ tan có ý nghĩa so với nguyên liệu hợp Poloxamer 407, độ tan cao nhất ở tỉ lệ 1:0,75.<br /> ban đầu (3,67 μg/ml) khoảng từ 14 đến 24 lần. Do đó, các HPTR-CLC được tiếp tục đánh<br /> Tương tự với phương pháp bay hơi dung môi giá độ hòa tan để chọn công thức HPTR-<br /> (B) độ tan của HPTR-CLC cao hơn có ý nghĩa so CLC tiềm năng.<br /> Bảng 4: Độ hòa tan của các công thức HPTR-CLC điều chế bằng phương pháp đun chảy (A) và phương pháp bay<br /> hơi dung môi (B) (n = 3)<br /> Thời điểm (phút)<br /> Mã số 0 5 5 10 10 15 15 20 20 30 30 45 45<br /> Chất mang<br /> CT A-B A B A B A B A B A B A B<br /> % CLC của các HPTR khảo sát phóng thích theo thời gian<br /> A1-B1 0 7,99 8,89 15,62 18,23 20,75 26,78 25,05 31,6 27,46 34,16 29,13 36,47<br /> Gel 50/13 A2-B2 0 15,65 19,04 19,46 28,66 24,75 32,95 27,69 37,24 28,53 39,58 29,66 41,05<br /> A3-B3 0 17,08 17,89 21,85 28,65 25,46 35,65 27,9 39,01 29,44 42,25 30,56 43,19<br /> A4-B4 0 8,77 9,34 12,65 13,81 19,29 17,45 22,57 19,75 23,96 21,39 24,31 22,87<br /> Gel 44/14 A5-B5 0 9,87 11,22 12,95 15,31 19,67 20,67 23,46 26,25 25,54 30,14 26,72 31,69<br /> A6-B6 0 9,34 14,17 13,22 22,65 20,76 28,83 23,92 32,94 26,78 34,57 27,63 34,94<br /> A7-B7 0 7,06 9,34 11,48 14,15 17,59 18,56 20,68 21,05 23,51 23,18 25,05 25,64<br /> Gel 48/16 A8-B8 0 7,88 8,95 11,45 15,48 18,09 19,74 22,37 25,06 24,55 27,75 25,98 32,67<br /> A9-B9 0 8,46 9,04 11,56 17,55 17,99 22,43 21,14 27,72 24,18 30,18 26,03 31,75<br /> A10-B10 0 22,58 38,82 31,72 48,16 43,86 53,07 48,95 57,83 53,29 58,06 55,67 59,17<br /> Pol 407 A11-B11 0 25,36 48,24 40,05 56,07 46,34 62,64 54,75 69,21 59,34 72,84 61,28 75,90<br /> A12-B12 0 28,96 27,27 38,67 40,35 43,52 48,44 51,2 55,79 55,55 59,8 58,36 62,04<br /> Đối chiếu 0 33,25 34,31 47,86 48,05 58,92 59,36 66,04 65,27 69,15 68,84 73,28 75,18<br /> CLC nguyên liệu 0 4,92 5,58 9,67 9,79 12,95 12,33 13,01 13,34 15,83 14,95 16,16 16,23<br /> (*)<br /> CLC: Celecoxib, Gel: Gelucire, Pol: Poloxamer<br /> Kết quả đánh giá độ hòa tan trình bày trong CT còn lại, trong đó CT B11 với tỉ lệ CLC :<br /> bảng 4 cho thấy các công thức (CT) HPTR-CLC Poloxamer 407 (1 : 0,75) đạt tương đương viên<br /> điều chế bằng phương pháp đun chảy (A) và đối chiếu trong môi trường pH 6,8 (1% SLS) với<br /> bay hơi dung môi (B) đều thể hiện khả năng cải giá trị f2 bằng 66. CT B12 với tỉ lệ CLC : Poloxamer<br /> thiện độ hòa tan so với nguyên liệu ban đầu, 407 (1 : 1) khi cho vào môi trường thử hòa tan<br /> trong đó HPTR-CLC với Poloxamer 407 cho khả quan sát thấy có hiện tượng các hạt kết dính lại<br /> năng cải thiện hòa tan tốt hơn so với các gelucire với nhau tăng kích thước hạt và độ hòa tan thấp<br /> khảo sát. Với HPTR-CLC điều chế bằng phương hơn so với CT B11. Do đó, CT B11 được lựa chọn<br /> pháp nóng chảy, độ hòa tan sau 45 phút của các đánh giá tiếp khả năng hòa tan trong các môi<br /> CT mặc dù có cải thiện so với nguyên liệu nhưng trường pH 1,2 (1% SLS), pH 4,5 (1% SLS) và pH<br /> vẫn còn thấp hơn so với viên đối chiếu. Việc sử 12 (1% SLS). Kết quả khảo sát độ hòa tan của CT<br /> dụng phương pháp bay hơi dung môi cho thấy B11 và thuốc đối chiếu trong các môi trường pH<br /> có sự cải thiện rõ rệt về độ hòa tan so với HPTR- 1,2; pH 4,5 và pH 12 chứa 1% SLS được trình bày<br /> CLC điều chế bằng nóng chảy. Các CT B10, B11, trong bảng 5.<br /> B12 với Poloxamer 407 cho độ hòa tan cao hơn các<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 635<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Bảng 5: Kết quả độ hòa tan CT B11 và viên đối chiếu trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 12<br /> chứa 1% SLS<br /> (%) Celecoxib phóng thích (n = 3)<br /> Thời gian<br /> CT B11 Viên đối chiếu Nguyên liệu CLC<br /> (phút) * * * * * * * * *<br /> pH 1,2 pH 4,5 pH 12 pH 1,2 pH 4,5 pH 12 pH 1,2 pH 4,5 pH 12<br /> 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0<br /> 5 39,51 43,83 70,92 28,24 30,59 39,04 4,18 4,68 9,01<br /> 10 51,62 59,16 80,51 49,05 45,01 63,15 6,84 6,97 11,34<br /> 15 57,11 62,37 89,36 56,36 55,17 85,49 8,25 8,15 11,95<br /> 20 63,78 66,34 92,55 60,27 65,17 91,74 9,57 10,04 12,64<br /> 30 66,94 69,87 95,98 64,84 68,84 96,44 10,98 11,75 13,21<br /> 45 69,18 71,52 98,61 67,18 70,58 97,25 12,05 12,48 14,72<br /> (*)<br /> f2 64 53 > 85%/ 15 phút : môi trường có chứa 1% SLS<br /> Kết quả từ bảng 5 cho thấy CT B11 đạt độ hòa sau 15 phút tại pH 12 (1% SLS). Do đó, CT B11<br /> tan cao hơn nguyên liệu và viên đối chiếu trong được tiếp tục đánh giá khả năng tạo HPTR bằng<br /> các môi trường thử hòa tan, với giá trị f2 lần lượt phổ FTIR và DSC. Kết quả được trình bày trong<br /> là 64 trong pH 1,2 (1% SLS), 53 trong pH 4,5 (1% hình 1 và hình 2.<br /> SLS), 66 trong pH 6,8 (1% SLS) và đạt trên 85%<br /> <br /> <br /> C<br /> A<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> B D<br /> <br /> <br /> Hình 1: Phổ FTIR của nguyên liệu CLC (A), Poloxamer 407 (B), HPTR B11 (C) và HHVL (D)<br /> <br /> A<br /> B<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> D<br /> C<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Phổ DSC của nguyên liệu CLC (A), Poloxamer 407 (B), HPTR B11 (C) và HHVL (D)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 636 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Kết quả phổ FTIR từ hình 1 cho thấy CLC có tương tác giữa CLC và Poloxamer 407 làm<br /> các đỉnh tại số sóng 3098,68; 3227,91 và 3331,07 chuyển dịch đỉnh. Như vậy kết quả từ phổ FTIR<br /> tương ứng với liên kết -N-H, đỉnh 1344,38 và và DSC bước đầu cho thấy có sự hình thành<br /> 1132,46 dao động co giãn mạnh tương ứng với HPTR giữa CLC và poloxamer 407.<br /> nhóm – SO2, đỉnh tại số sóng 1593,20 của liên kết Ứng dụng HPTR-CLC chọn lựa điều chế viên<br /> -C=N- trong vòng pyrazole và đỉnh tại 1160 nang CLC 100 mg<br /> tương ứng với nhóm -CF3. HPTR-CLC với Kết quả khảo sát thành phần, độ hòa tan của<br /> poloxamer 407 có 2 đỉnh đặc trưng cho nhóm - các CT được trình bày trong bảng 6, bảng 7 và<br /> NH- là 3232,70 và 3089,96 bị giảm cường độ và bảng 8 cho thấy CT C5 đạt yêu cầu đề ra. Viên<br /> đặc biệt đỉnh 3098,68 bị biến mất, trong khi phổ nang chứa HPTR-CLC 100 mg bào chế ở qui mô<br /> poloxamer 407 lại không xuất hiện đỉnh ở vùng 500 viên có độ hòa tan tương đương viên đối<br /> này. Điều đó chứng tỏ sự biến mất đỉnh 3098,68 chiếu trong các môi trường khảo sát pH 1,2; pH<br /> có thể do tương tác vật lý giữa H của nhóm -NH2 4,5; pH 12 chứa 1% SLS với hệ số tương đồng f2<br /> và O của Poloxamer 407. lần lượt là 72, 65 và 70. Qui trình bào chế có sự<br /> Kết quả phổ DSC từ hình 2 cho thấy nguyên ổn định và lặp lại.<br /> liệu CLC nóng chảy ở 163,3 oC (A), Poloxamer Phương pháp quang phổ UV dùng định<br /> 407 là 55,7 oC (B), HPTR B11 có đỉnh hấp thu nhiệt lượng CLC trong các thử nghiệm đạt yêu cầu qui<br /> ở 81,4 oC và không có đỉnh ở 163,3 oC và 55,7 oC trình phân tích (không trình bày dữ liệu) cho<br /> tương ứng với CLC và poloxamer 407 trong khi thấy có thể áp dụng để định lượng CLC trong<br /> hỗn hợp trộn vật lý (HHVL) vẫn có đỉnh của viên nghiên cứu.<br /> CLC và poloxamer 407 (D). Phổ DSC HPTR B11<br /> xuất hiện đỉnh nội nhiệt mới tại 81,4 oC có thể do<br /> Bảng 6: Thành phần các CT viên nang khảo sát chứa CLC 100 mg<br /> Hàm lượng (mg) trong 1 viên của các công thức khảo sát<br /> Thành phần<br /> C1 C2 C3 C4 C5 C6<br /> (*)<br /> HPTR CLC 250 250 250 250 250 250<br /> MCC 102 50 75 - - - -<br /> Tinh bột bắp - - 50 75 - -<br /> Tinh bột biến tính - - - - 50 75<br /> Magie stearat 5 5 5 5 5 5<br /> KL một viên 305 330 305 330 305 330<br /> 0 0 0 0 0 0<br /> Góc nghỉ 30 29 35 36 31 31<br /> Tỷ số Hausner 1,12 1,12 1,19 1,20 1,14 1,15<br /> Chỉ số Carr (%) 11 11 16 17 12 13<br /> (*)<br /> Tương ứng 100 mg celecoxib<br /> Bảng 7: Thời gian rã và độ hòa tan viên nang celecoxib 100 mg của các CT khảo sát<br /> Thời gian % CLC phóng thích (n = 6)<br /> (phút) C1 C2 C3 C4 C5 C6 HPTR B11 Đối chiếu<br /> 0 0 0 0 0 0 0 0 0<br /> 5 15,49 11,93 14,65 10,86 25,59 19,12 50,26 30,56<br /> 10 34,7 37,07 29,26 18,26 43,20 40,49 59,06 45,72<br /> 15 48,63 52,65 32,83 24,45 59,28 54,22 65,18 57,96<br /> 20 52,71 58,26 37,56 29,52 70,45 62,36 70,36 68,14<br /> 30 57,26 61,17 43,14 33,08 73,48 66,93 72,82 72,57<br /> 45 63,12 64,42 46,72 35,92 75,59 70,07 76,40 74,75<br /> Thời gian rã (phút) 15-17 15-17 19-22 20-24 9-12 13-15 - 6-8<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 637<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> Bảng 8: Độ hòa tan viên nang công thức C5 và viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH<br /> 12 chứa 1% SLS<br /> % Celecoxib phóng thích (n = 12)<br /> Thời gian<br /> (phút) pH 1,2 (1% SLS) pH 4,5 (1% SLS) pH 12 (1% SLS)<br /> Viên C5 Đối chiếu Viên C5 Đối chiếu Viên C5 Đối chiếu<br /> 0 0 0 0 0 0 0<br /> 5 16,18 23,41 19,97 30,62 27,96 36,42<br /> 10 43,45 46,96 43,42 46,39 62,57 64,19<br /> 15 52,95 52,37 57,68 55,23 87,42 83,73<br /> 20 63,18 61,22 67,75 64,78 94,56 91,56<br /> 30 65,49 64,79 71,44 68,92 96,38 94,34<br /> 45 68,12 67,21 72,84 70,04 99,86 97,02<br /> f2 72 65 70<br /> <br /> BÀNLUẬN đóng nang về mặt khối lượng. HPTR trong<br /> nghiên cứu chỉ sử dụng chất mang với tỉ lệ nhỏ<br /> CLC là hoạt chất có độ tan thấp nên việc<br /> (0,75 lần so với hoạt chất) mà vẫn thể hiện được<br /> nghiên cứu cải thiện độ hòa tan nhằm góp phần<br /> khả năng cải thiện độ tan và tạo được HPTR.<br /> nâng cao sinh khả dụng của chế phẩm chứa CLC<br /> Việc sử dụng phương pháp bay hơi dung môi<br /> là một vấn đề cần được quan tâm. Trong nghiên<br /> với ethanol trong sản xuất có thể phát triển lên<br /> cứu này, HPTR được ứng dụng để cải thiện độ<br /> phương pháp sấy phun với nhiều ưu điểm cải<br /> hòa tan của CLC. Công thức HPTR thường bao<br /> thiện hơn nữa các tính chất của hệ và có thể ứng<br /> gồm hoạt chất, chất mang và tá dược hút. Việc<br /> dụng trong sản xuất.<br /> lựa chọn các chất mang phù hợp giúp cải thiện<br /> độ hòa tan của CLC là rất quan trọng. Chất KẾTLUẬN<br /> mang phù hợp sẽ tăng được độ tan và độ hòa HPTR-CLC được bào chế thành công, đạt các<br /> tan của hoạt chất. Do CLC có độ tan rất kém chỉ tiêu cơ lý hóa, có độ hòa tan cao. Hệ được<br /> trong các môi trường pH khảo sát, độ tan cao ứng dụng bào chế viên nang CLC 100 mg cỡ lô<br /> nhất là ở pH 12, vì vậy để cải thiện độ tan với kỹ 500 viên. Chế phẩm có độ hòa tan cao và tương<br /> thuật tạo HPTR, các chất mang là chất diện hoạt đương viên đối chiếu. Quy trình có tính lặp lại<br /> được lựa chọn khảo sát khả năng cải thiện độ tan và có triển vọng áp dụng vào thực tiễn.<br /> và độ hòa tan của hoạt chất. Các chất mang lựa TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> chọn khi tạo được HPTR với celecoxib nhờ vào 1. Alireza H, Fatemeh S, Ali N, et al. (2014), “Preparation and<br /> Characterization of Celecoxib Dispersions in Soluplus:<br /> khả năng diện hoạt của mình sẽ giúp CLC tan tốt<br /> Comparison of Spray Drying and Conventional Methods”,<br /> hơn trong nước. Qua khảo sát, công thức HPTR Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 14(1), pp. 35-50.<br /> 2. Ehab AF, Mahmoud E, Gamal MM, et al. (2011), “The use of<br /> lựa chọn sử dụng chất mang Poloxamer 407 với spray-drying to enhance celecoxib solubility”, Drug<br /> tỉ lệ hoạt chất : chất mang : tá dược hút là Development and Industrial Pharmacy; 37(12), pp. 1463–1472.<br /> 3. https://www.accessdata.fda.gov/SCRIPTS/CDER/DISSOLUTI<br /> 1:0,75:0,75 điều chế bằng phương pháp bay hơi ON/index.cfm.<br /> dung môi. So với một số nghiên cứu HPTR CLC 4. Mulidhar S, Devala RG, Rajesh BV, et al. (2010), “Fast<br /> dissolving Celecoxib tablets containing solid dispersion of<br /> đã công bố, HPTR với Poloxamer 407 đạt được Celecoxib”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and<br /> Research, 1(9), pp. 34-40.<br /> một số ưu điểm có thể ứng dụng vào bào chế<br /> quy mô lớn cũng như là thuận tiện cho việc<br /> <br /> <br /> 638 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 5. Neal MD, Andrew JM, Ric OD, et al. (2000), “Clinical 10. Swati R, Sanjay KJ (2003), “Solubility enhancement of celecoxib<br /> Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Celecoxib”, Clin using β-cyclodextrin inclusion complexes”, European Journal of<br /> Pharmacokinet., 38(3), pp. 225-242. Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, pp. 263–267.<br /> 6. Pijush G, Arvind KB (2005), “Modelling of Drug release from 11. Yinghui L, Changshan S, Yanru H, et al. (2010), “Mechanism of<br /> Celecoxib-PVP-Meglumine Amorphous Systems”, J Pharm Sci dissolution enhancement and bioavailability of poorly water<br /> and Tech, 59, pp. 346-354. soluble celecoxib by preparing stable amorphous<br /> 7. Santosh RK, Somashekhar M, Vivek T, et al. (2016), “UV nanoparticles”, J Pharm Pharmaceutics Sci, 13(4), pp.589-606.<br /> spectrophotometric method for the quantitative estimation of<br /> celecoxib in capsule dosage forms”, Der Pharmacia Lettre, 8 (10),<br /> pp. 247-257. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> 8. Sashmitha SB, Swapna V, Amit B (2012), “Preparation and Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> evaluation of solid dispersions of celecoxib”, Int. J. Pharm. Sci.<br /> Rev. Res., 17(1), pp. 52-56. Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> 9. Song WH, Park JH; Yeom DW, et al. (2013), “Enhanced<br /> dissolution of celecoxib by supersaturating self-emulsifying<br /> drug delivery system (S-SEDDS) formulation”, Arch. Pharm.<br /> Res., pp. 36, pp.69-78.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 639<br />
ADSENSE
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2