intTypePromotion=3

Nghiên cứu mô hình docking trên các chất ức chế bơm Nor-A của staphylococcus aureus

Chia sẻ: Hạnh Hoa | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

0
20
lượt xem
1
download

Nghiên cứu mô hình docking trên các chất ức chế bơm Nor-A của staphylococcus aureus

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu này nhằm mục đích khảo sát khả năng gắn kết của một số nhóm cấu trúc khác nhau trong cơ sở dữ liệu thu thập với bơm ngược NorA được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng bằng mô hình nghiên cứu docking phân tử. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu mô hình docking trên các chất ức chế bơm Nor-A của staphylococcus aureus

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM<br /> NOR-A CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS<br /> Thái Khắc Minh*, Phan Thiện Vy*, Đào Thị Thu Hằng*, Ngô Triều Dủ*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện nay. Một trong<br /> những cơ chế đề kháng kháng sinh quan trọng là vi khuẩn tạo ra bơm đề kháng đẩy kháng sinh ra ngoài và đây là<br /> nguyên nhân của đề kháng đa kháng sinh. Cơ chế đã được khám phá ở Staphylococcus aureus (SA) đề kháng<br /> quinolon và berberin thông qua bơm NorA. Hiện tại, nhiều nhóm cấu trúc đã được nghiên cứu và chứng minh<br /> khả năng ức chế bơm NorA của SA.<br /> Mục tiêu : Nghiên cứu này nhằm mục đích khảo sát khả năng gắn kết của một số nhóm cấu trúc khác nhau<br /> trong cơ sở dữ liệu thu thập với bơm ngược NorA được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng bằng mô hình<br /> nghiên cứu docking phân tử.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu : Phần mềm FlexX tích hợp trong LeadIT được sử dụng để nghiên<br /> cứu mô hình mô tả phân tử docking của 96 dẫn chất thuộc 16 nhóm cấu trúc khác nhau thu thập từ 11 bài báo với<br /> giá trị sinh học IC50 và/hoặc % đào thải EtBr trên 2 vị trí gắn kết của mô hình bơm NorA được xây dựng bằng<br /> kỹ thuật mô tả tính tương đồng homology sử dụng server tự động I-Tasser.<br /> Kết quả và bàn luận : Phân tích kết quả docking trên cấu trúc bơm Nor-A cho thấy có sự tương quan thấp<br /> giữa hoạt tính sinh họ và điểm số docking. Các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với các<br /> ligand tại khoang trung tâm bao gồm Lys127, Gln51, Trp293; tại Walker B có His379, Phe306, Trp201 và<br /> Phe259. Mô hình docking cho thấy EJMC-2008-2453-14 và JMC-2012-3568-3G là hai ligand có ái lực cao nhất<br /> với NorA tại khoang trung tâm, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm; EJMC-2008-2453-9 là ligand có ái lực<br /> cao nhất với NorA tại Walker B.<br /> Kết luận: Mô hình homology NorA xây dựng từ server tự động I-Tasser có chất lượng tốt và độ tin cậy cao.<br /> Hoạt tính ức chế bơm NorA của các dẫn chất có thể do khả năng gắn kết vào khoang trung tâm và/hoặc Walker B.<br /> Từ khóa: Docking, chất ức chế bơm, Nor-A, Staphylococcus aureus, đề kháng kháng sinh<br /> <br /> ABSTRACT<br /> MOLECULAR DOCKING MODELLING ON STAPHYLOCCOCUS AUREUS<br /> NOR-A EFFLUX PUMP INHIBITORS<br /> Khac-Minh Thai, Phan Thien Vy, Dao Thi Thu Hang, Ngo Trieu Du<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 336 - 341<br /> Background : Overexpression of efflux pumps is an important mechanism by which bacteria evade effects of<br /> multiple substrate antimicrobial agents. This mechanism has been discovered in quinolone and berberine resistant<br /> Staphylococcus aureus (SA) via NorA pump. Sevaral classes of compounds have been studied and demonstrated<br /> for the SA NorA inhibition activity.<br /> Objectives : The aim of this study was to probe the binding capacity of the efflux pump inhibitors on NorA<br /> pump homology structure by using molecular docking model.<br /> ∗<br /> <br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385<br /> <br /> 336<br /> <br /> ** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW<br /> Email: thaikhacminh@gmail.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Materials and methods: FlexX software integrated in LeadIT was used for molecular docking studies of 96<br /> derivatives of 16 different structure groups collected from 11 scientific articles with IC50 and/or percent reduction<br /> of EtBr efflux on 2 binding sites of NorA pump homology model derived from I-Tasser server.<br /> Results and Discussion: Docking results indicated that there was a low correlation between biological<br /> activities and docking scores. Amino acids played important role in center cavity were Lys127, Gln51 and<br /> Trp293; in Walker B were His379, Phe306, Trp201 and Phe259. Docking studies showed that EJMC-2008-245314 and JMC-2012-3568-3G were the highest affinity ligands at center cavity of Nor-A and these results were<br /> suitable with experimental activity values. At Walker B of Nor-A, EJMC-2008-2453 -9 was the ligand with high<br /> Nor-A affinity.<br /> Conclusion: NorA homology models developed from I-Tasser server gave good quality and high reliability.<br /> NorA pump inhibition activity of these derivatives indicated the binding ability to the central cavity and/or<br /> Walker B of NorA structure.<br /> Key words : Docking, inhibitors, Nor-A, Staphylococcus aureus, antibiotic resistance<br /> phenylpiperidin ức chế tái hấp thu chọn lọc<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> polyacylat<br /> oligoserotonin<br /> (PSSRI)(3,7),<br /> Đề kháng kháng sinh, một hệ quả của việc<br /> (10)<br /> (15,16)<br /> , các chất kháng khuẩn<br /> saccharid , diterpen<br /> lạm dụng thuốc và biến đổi hoặc thu nhận gen<br /> ()<br /> có nguồn gốc thực vật 5 và các cấu trúc khác(1) có<br /> đề kháng của vi sinh vật,(17) đang là vấn đề<br /> khả năng ức chế bơm NorA của SA, làm tăng<br /> nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện<br /> nồng độ và tác dụng của quinolon khi sử dụng<br /> nay, khiến cho phác đồ điều trị thông thường trở<br /> kết hợp. Tuy nhiên cho đến nay, chỉ có một vài<br /> nên không hiệu quả. Nhiều chủng vi khuẩn như<br /> ví dụ của chất ức chế NorA được thiết kế hợp lý<br /> Staphylococcus aureus (SA) đã đề kháng với các<br /> và rất ít mối quan hệ cấu trúc – tác dụng (SAR)<br /> kháng sinh thế hệ mới như vancomycin,<br /> của chất ức chế NorA được biết đến như nghiên<br /> daptomycin, linezolid(1) .Vi khuẩn đề kháng<br /> cứu của các nhóm tác giả Zhang (2010); Brincat<br /> kháng sinh theo nhiều cách khác nhau, trong đó<br /> (2011) và Sabatini (2011).(13) Trong nghiên cứu<br /> cơ chế bơm ngược đẩy thuốc ra ngoài được quan<br /> này, mô hình mô tả phân tử docking được sử<br /> tâm đặc biệt do liên quan đến hiện tượng đa đề<br /> dụng để khảo sát khả năng gắn kết của những<br /> kháng ở vi khuẩn(1) .Bơm ngược NorA thuộc<br /> nhóm cấu trúc kể trên với bơm NorA của SA<br /> nhóm Major Facilitator Superfamily (MFS - Liên<br /> được xây dựng từ kỹ thuật mô tả tương đồng.<br /> họ nhóm điều phối chính) đóng vai trò quan<br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> trọng trong việc tạo ra tính đề kháng quinolon,<br /> ethidium và berberin ở SA(2).<br /> Cơ sở dữ liệu<br /> Những nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều<br /> nhóm cấu trúc khác nhau như dẫn chất Ncaffeoylphenalkylamid(9), dẫn chất benzothiazin(6,12), dẫn chất thiopyrano-pyridinylquinolon(11), fluoro-quinolon(4), pyrazolo (4,3c)(1,2) benzothiazin 5,5-dioxid(13), nhóm cấu trúc<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Tổng cộng 96 dẫn chất thuộc hơn 16 nhóm<br /> cấu trúc thu thập từ 11 bài báo(1,3,4,5,7,8,9,12,13,14,15)<br /> được sử dụng để nghiên cứu mô hình docking<br /> trên bơm NorA và trình bày ở Hình 1.<br /> <br /> 337<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> R<br /> <br /> N-caffeoylphenalkylamid<br /> <br /> Benzothiazin<br /> <br /> Các hợp chất diterpen<br /> <br /> Bisaryl ure<br /> <br /> Phenylpiperidin (PSSRI)<br /> <br /> Thiopy13ranopyridinylquinolon<br /> <br /> A<br /> N<br /> <br /> N<br /> <br /> Cl<br /> <br /> NH<br /> S<br /> OO<br /> Thiopyranopyridinylquinolon<br /> <br /> Polyacylat oligosacharid<br /> <br /> Hình 1: Các nhóm cấu trúc trong dữ liệu xây dựng mô hình docking<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Cấu trúc bơm NorA dựa vào kỹ thuật mô tả<br /> tính tương đồng<br /> Ba mô hình cấu trúc bơm NorA dựa vào kỹ<br /> thuật mô tả tính tương đồng (Bảng 1) được xây<br /> dựng bởi server I-TASSER đều có dạng hình học<br /> đúng với các đĩa cấu trúc (TM-Score > 0,5). Mô<br /> hình 1 được chọn cho nghiên cứu tiếp theo vì có<br /> độ tin cậy (C-Score = 1,35) và chất lượng (mật độ<br /> đám =0,91) cao nhất.<br /> <br /> 338<br /> <br /> Bảng 1: Các thông số để đánh giá 3 mô hình<br /> homology<br /> STT Tên mô hình C-Score<br /> 1<br /> Model 1<br /> 1,35<br /> 2<br /> Model 2<br /> -1,24<br /> 3<br /> Model 3<br /> -2,51<br /> <br /> TM-Score<br /> 0,9 ±0,06<br /> 0,9 ±0,06<br /> 0,9 ±0,06<br /> <br /> RMSD Mật độ đám<br /> 4,0 ±2,7<br /> 0,91<br /> 4,0 ±2,7<br /> 0,07<br /> 4,0 ±2,7<br /> 0,02<br /> <br /> Xác định vị trí gắn kết bằng MOE<br /> Kết quả docking sơ bộ (10 pose cho mỗi hợp<br /> chất) xác định được 2 vị trí gắn kết ligand ái lực<br /> cao tương ứng với khoang trung tâm (đường đi<br /> chất nền - Hình 2.A.) và Walker B (vùng gắn kết<br /> ATP - Hình 2.B.)<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> A<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> B<br /> <br /> Hình 2: Cấu trúc bơm NorA và vị trí gắn kết xác định bằng kết quả docking trên MOE<br /> Mô hình mô tả phân tử giữa các nhóm cấu<br /> trúc và vị trí khoang trung tâm của NorA<br /> <br /> ) tích hợp vào fluoroquinolon làm gia tăng đáng<br /> kể hoạt tính ức chế bơm NorA.<br /> <br /> Trong tổng số 96 chất, có 94 chất docking<br /> thành công vào khoang trung tâm bơm NorA.<br /> Điểm số docking thay đổi từ -35,05 KJ/mol đến<br /> +4,5 KJ/mol. Nguyên nhân docking không thành<br /> công (JNP-2006-406-10, JNP-2006-406-16, JAC2007-1247-27) hay điểm số docking cao (PC-200563-22) là do những chất này có cấu trúc cồng<br /> kềnh và protein trong FlexX bị giảm linh động so<br /> với thực tế.<br /> <br /> Trong 3 dẫn chất bisaryl ure (EJMC-20082453-25, EJMC-2008-2453-26 và EJMC-2008-245327), EJMC-2008-2453-27 là chất có điểm số<br /> docking thấp nhất (-20,33 KJ/mol). Về mặt cấu<br /> trúc, EJMC-2008-2453-27 không có nhóm thế nào<br /> trong phân tử so với 2 chất còn lại, cho thấy<br /> bisaryl ure không có nhóm thế trong phân tử có<br /> ái lực tốt nhất với bơm NorA.<br /> <br /> Các acid amin Ser219, Ser55, Phe300, Trp293,<br /> Lys127, Thr113, Gln51, Tyr131, Phe16, Pro110<br /> tương tác với 10 ligand có điểm số docking thấp<br /> (

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản