intTypePromotion=3
Array
(
    [0] => Array
        (
            [banner_id] => 140
            [banner_name] => KM1 - nhân đôi thời gian
            [banner_picture] => 964_1568020473.jpg
            [banner_picture2] => 839_1568020473.jpg
            [banner_picture3] => 620_1568020473.jpg
            [banner_picture4] => 994_1568779877.jpg
            [banner_picture5] => 
            [banner_type] => 8
            [banner_link] => https://tailieu.vn/nang-cap-tai-khoan-vip.html
            [banner_status] => 1
            [banner_priority] => 0
            [banner_lastmodify] => 2019-09-18 11:11:47
            [banner_startdate] => 2019-09-11 00:00:00
            [banner_enddate] => 2019-09-11 23:59:59
            [banner_isauto_active] => 0
            [banner_timeautoactive] => 
            [user_username] => sonpham
        )

)

Retamin làm thuốc điều trị ung thư bằng phần mềm tin học modde 5.0

Chia sẻ: Ni Ni | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

0
28
lượt xem
1
download

Retamin làm thuốc điều trị ung thư bằng phần mềm tin học modde 5.0

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết này thông báo kết quả ứng dụng phần mềm tin học Modde 5.0 để thiết kế và tối ưu hóa quy trình tổng hợp altretamin. Altretamin được tổng hợp từ phản ứng giữa cyanuric clorid với dimethylamin trong dung môi aceton và sử dụng NaOH làm chất trung hòa axít.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Retamin làm thuốc điều trị ung thư bằng phần mềm tin học modde 5.0

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2014<br /> <br /> TỐI ƢU HÓA QUY TRÌNH TỔNG HỢP ALTRETAMIN LÀM THUỐC<br /> ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BẰNG PHẦN MỀM TIN HỌC MODDE 5.0<br /> Vũ Bình Dương*; Phan Đình Châu**<br /> TãM T¾T<br /> Altretamin được tổng hợp từ phản ứng giữa cyanuric clorid với dimethylamin trong dung môi<br /> aceton và sử dụng NaOH làm chất trung hòa axít. Đã ứng dụng phần mềm Modde 5.0 để thiết<br /> kế thí nghiệm và tối ưu hóa các điều kiện trong quy trình tổng hợp altretamin. Kết quả: đã tìm<br /> được các điều kiện tối ưu cho tổng hợp altretamin gồm: tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng<br /> 0<br /> cyanuric clorid:DMA:NaOH là 1:4,05:3,75; nhiệt độ phản ứng 49 C; thời gian phản ứng 3,5 giờ.<br /> Với các điều kiện tối ưu tìm được, hiệu suất của cả quy trình đạt 88,19%. Sản phẩm altretamin<br /> thu được đạt các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển Mỹ 34 (USP 34) với phiếu kiểm nghiệm số<br /> 44G 566 ngày 26 tháng 8 năm 2014.<br /> * Từ khóa: Altretamin; Tổng hợp hóa học; Tối ưu hóa.<br /> <br /> Optimization of Synthesis Process of Altretamine Using Anticancer<br /> Medicines by Modde 5.0 Software<br /> Summary<br /> Altretamine was synthesized from the reaction between cyanuric chloride and dimethylamine<br /> in acetone solvent and NaOH as a neutralizer. Modde 5.0 software was applied to design experiments<br /> and optimize conditions of altretamine synthesis. The optimal molar ratio of materials in the reaction<br /> 0<br /> was CYA:DMA:NaOH (1:4.05:3.75) at 49 C temperature in 3.5 hours. The total process performance<br /> achieved 88.19% in the optimal conditions. Substance (altretamine) meets requirements of USP<br /> 34 (Certificate of analysis - No. 44G566 dated 26 Aug. 2014).<br /> * Key words: Altretamine; Synthesis; Optimization.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Altretamin có tên khoa học 2,4,6-tris<br /> (dimethylamino)-s-triazin là chất kháng ung<br /> thư được sử dụng trong điều trị các loại<br /> ung thư như: ung thư phổi, ung thư vú,<br /> ung thư buồng trứng (là các loại ung thư<br /> phổ biến), đặc biệt được dùng trong điều<br /> trị ung thư buồng trứng tiến triển sau<br /> khi phương pháp trị liệu đầu tiên thất bại<br /> <br /> [1, 2, 5]. Altretamin hiện đang được lưu<br /> hành với biệt dược hexalen (U.S. Bioscience),<br /> hexastat (Roger Bellon), hexamethylmelamin<br /> (Rhone-Poulenc), là thuốc được coi là ít<br /> độc hơn so với các thuốc hóa trị liệu khác<br /> sử dụng điều trị ung thư và là thuốc có<br /> công thức đơn giản, quá trình tổng hợp ít<br /> giai đoạn, tính khả thi trong sản xuất khá<br /> cao [4, 6].<br /> <br /> * Học viện Quân y<br /> ** Trường Đại học Bách khoa Hà Nội<br /> Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 23/09/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 21/11/2014<br /> Ngày bài báo được đăng: 26/11/2014<br /> <br /> 7<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 9-2014<br /> <br /> Ở nước ta, nhu cầu về thuốc điều trị<br /> ung thư khá lớn, các thuốc ung thư đều<br /> phải nhập ngoại với giá thành quá đắt, chi<br /> phí cho điều trị quá cao. Hiện nay, Học<br /> viện Quân y đã và đang nghiên cứu cải<br /> tiến quy trình tổng hợp altretamin với hiệu<br /> suất khá cao, thực hiện đơn giản, dễ dàng<br /> triển khai sản xuất quy mô công nghiệp [3].<br /> Trong bài này, chúng tôi thông báo kết<br /> quả ứng dụng phần mềm tin học Modde<br /> 5.0 để thiết kế và tối ưu hóa quy trình<br /> tổng hợp altretamin.<br /> NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG<br /> PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên liệu, hóa chất.<br /> Cyanuric clorid, dimethylamin, aceton,<br /> cồn 96º, natri hydroxyd, altretamin chuẩn.<br /> 2. Thiết bị nghiên cứu.<br /> - Cân điện tử Electronic Balance WTCF; cân phân tích Metller có độ chính xác<br /> 0,1 mg, tủ sấy Medda, máy khuấy từ gia<br /> nhiệt IKA RH Basic 2 (Đức), máy cất quay<br /> Rotavapor R.200, bơm hút chân không,<br /> phễu lọc hút chân không Buchner.<br /> - Dụng cụ thủy tinh đạt tiêu chuẩn<br /> dùng cho phòng thí nghiệm tổng hợp hữu<br /> cơ (bình ba cổ 500 ml, 1.000 ml, sinh hàn<br /> hồi lưu, nhiệt kế, bình cầu 250 ml, bình<br /> gạn có nút mài 250 ml, bình định mức,<br /> pipet các ống nghiệm…).<br /> - Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254<br /> (Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng<br /> 254 và 360 nm.<br /> - Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart,<br /> SMP-10.<br /> - Máy ghi phổ hồng ngoại (IR) GXPerkinElmer (Mỹ).<br /> 8<br /> <br /> - Máy ghi phổ khối lượng (MS) AutoSpec<br /> Primer tại Phòng Phân tích Cấu trúc, Viện<br /> Hóa học (Viện Khoa học và Công nghệ<br /> Việt Nam).<br /> - Máy ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân<br /> ( H - NMR và 13C - NMR) Bruker - AV500<br /> tại Phòng Phân tích Cấu trúc, Viện Hóa học<br /> (Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam).<br /> 1<br /> <br /> 3. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> * Phương pháp tổng hợp và tinh chế<br /> altretamin:<br /> Tổng hợp altretamin từ nguyên liệu<br /> cyanuric clorid (CyA) và dimethylamin<br /> (DMA) trong dung môi aceton với NaOH<br /> làm chất xúc tác và trung hòa axít theo sơ<br /> đồ phản ứng sau:<br /> CH3<br /> Cl<br /> <br /> N<br /> N<br /> <br /> Cl<br /> N<br /> <br /> + (CH3)2NH<br /> <br /> Cl<br /> <br /> H3 C N<br /> <br /> CH3<br /> N<br /> <br /> CH3<br /> N + NaCl + H2O<br /> <br /> NaOH<br /> <br /> N<br /> <br /> Aceton<br /> <br /> H 3C<br /> <br /> Cyanuric clorid<br /> <br /> N<br /> <br /> N<br /> <br /> CH3<br /> <br /> Altretamin<br /> <br /> Phản ứng được tiến hành trong điều kiện<br /> nhiệt độ, tỷ lệ mol các chất CyA:DMA:NaOH<br /> trong thời gian phản ứng khác nhau (theo<br /> dõi bằng sắc ký lớp mỏng). Hỗn hợp sau<br /> phản ứng cho vào nước đá để thu lấy tủa,<br /> lọc rửa tủa và kết tinh lại trong cồn 960 [3].<br /> Sản phẩm kết tinh được xác định nhiệt độ<br /> nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, khối lượng<br /> và tính hiệu suất phản ứng.<br /> * Phương pháp thiết kế thí nghiệm và<br /> tối ưu hóa:<br /> - Thiết kế thí nghiệm:<br /> Sử dụng phương pháp thiết kế theo<br /> mô hình mặt hợp tử tại tâm với sự trợ<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2014<br /> <br /> giúp của phần mềm Modde 5.0 [7] để<br /> khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu<br /> suất phản ứng bao gồm: nhiệt độ phản<br /> ứng, tỷ lệ mol DMA, tỷ lệ mol NaOH với<br /> các mức khác nhau và được mã hóa<br /> như bảng 1. Các yếu tố này gọi là biến<br /> <br /> độc lập hay tham số. Hiệu suất của phản<br /> ứng được gọi là biến phụ thuộc hay hàm<br /> số (Y%). Sử dụng phần mềm thiết kế<br /> tối ưu Modde 5.0 để thiết kế thí nghiệm,<br /> phần mềm đưa ra thí nghiệm cần tiến<br /> hành.<br /> <br /> Bảng 1: Ký hiệu và các mức của biển đầu vào.<br /> <br /> 0<br /> <br /> Mức dưới -1<br /> <br /> Mức cơ sở 0<br /> <br /> Mức trên 1<br /> <br /> Nhiệt độ phản ứng (t C)<br /> <br /> X1<br /> <br /> 40<br /> <br /> 49<br /> <br /> 58<br /> <br /> Tỷ lệ mol DMA (mol)<br /> <br /> X2<br /> <br /> 3<br /> <br /> 3,75<br /> <br /> 4,5<br /> <br /> Tỷ lệ mol NaOH (mol)<br /> <br /> X3<br /> <br /> 3<br /> <br /> 3,75<br /> <br /> 4,5<br /> <br /> - Tối ưu hóa:<br /> Sau khi có kết quả làm thực nghiệm, sử dụng phẩn mềm Modde để phân tích ảnh<br /> hưởng các biến độc lập đến hiệu suất phản ứng (biến phụ thuộc) bằng việc thiết lập<br /> phương hồi quy bậc 2 về mối tương quan giữa biến phụ thuộc và biến độc lập.<br /> Phương trình có dạng:<br /> Y = b0 + b1X1 + b2X2 + b3X3 + b1(X1)2 + b2(X2)2 + b3(X3)2 + b1,2,3(X1 X2 X3 )<br /> Ngoài ra, phần mềm còn đưa ra dự đoán điều kiện tối ưu để hiệu suất phản ứng<br /> cao nhất (Y = max). Sau khi thu được điều kiện tối ưu từ phần mềm, làm lại thí nghiệm<br /> để thẩm định kết quả tối ưu.<br /> * Phương pháp xác định độ tinh khiết<br /> và cấu trúc hóa học:<br /> - Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản<br /> phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và đo nhiệt<br /> độ nóng chảy.<br /> - Xác định cấu trúc của altretamin tổng<br /> hợp được dựa vào phân tích phổ tử ngoại<br /> (UV), phổ hồng ngoại (IR) và phổ khối<br /> lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân<br /> (1H - NMR và 13C -NMR).<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> BÀN LUẬN<br /> 1. KÕt qu¶ thiÕt kÕ thÝ nghiÖm và thùc<br /> nghiÖm.<br /> Sau khi đưa các biến độc lập vào phần<br /> mềm Modde 5.0, phần mềm đưa ra kết quả<br /> thiết kế gồm 17 thí nghiệm. Tiến hành 17<br /> thí nghiệm tổng hợp altretamin theo thiết<br /> kế. Sau mỗi thí nghiệm, cân xác định khối<br /> lượng sản phẩm và tính hiệu suất phản<br /> ứng.<br /> <br /> 9<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 9-2014<br /> <br /> Bảng 2: Kết quả thiết kế thí nghiệm và thực nghiệm thu được<br /> Đ<br /> STT<br /> <br /> X1<br /> <br /> X2<br /> <br /> X3<br /> <br /> X1<br /> <br /> (X2)<br /> <br /> (X3)<br /> <br /> (Y%)<br /> <br /> 1<br /> <br /> -1<br /> <br /> -1<br /> <br /> -1<br /> <br /> 40<br /> <br /> 3<br /> <br /> 3<br /> <br /> 54,95<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1<br /> <br /> -1<br /> <br /> -1<br /> <br /> 58<br /> <br /> 3<br /> <br /> 3<br /> <br /> 57,52<br /> <br /> 3<br /> <br /> -1<br /> <br /> 1<br /> <br /> -1<br /> <br /> 40<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 3<br /> <br /> 56,34<br /> <br /> 4<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> -1<br /> <br /> 58<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 3<br /> <br /> 60,92<br /> <br /> 5<br /> <br /> -1<br /> <br /> -1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 40<br /> <br /> 3<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 78,94<br /> <br /> 6<br /> <br /> 1<br /> <br /> -1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 58<br /> <br /> 3<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 80,07<br /> <br /> 7<br /> <br /> -1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 40<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 85,35<br /> <br /> 8<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 1<br /> <br /> 58<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 87,91<br /> <br /> 9<br /> <br /> -1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 40<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 84,61<br /> <br /> 10<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 58<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 11<br /> <br /> 0<br /> <br /> -1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 49<br /> <br /> 3<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 79,19<br /> <br /> 12<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0<br /> <br /> 49<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 88,03<br /> <br /> 13<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> -1<br /> <br /> 49<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 3<br /> <br /> 61,28<br /> <br /> 14<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 1<br /> <br /> 49<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 4.5<br /> <br /> 84,46<br /> <br /> 15<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 49<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 86,09<br /> <br /> 16<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 49<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 85,88<br /> <br /> 17<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> 49<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 3.75<br /> <br /> 86,25<br /> <br /> Nhập kết quả thực nghiệm vào phần mềm Modde 5.0, nhận được phương trình hồi<br /> quy như sau: Y = 86,17 + 1,43X1 + 2,79X2 + 12,57X3 - 2,63X22 - 13,37 X23 + 1,18X2X3,<br /> Phương trình có hệ số tương quan R2 = 0,996. Điều này chứng tỏ có mèi tương quan<br /> rất chặt chẽ giữa các biến đầu ra và đầu vào theo phương trình hồi quy tìm được.<br /> Phần mềm cũng đưa ra mặt đáp về ảnh hưởng các biến độc lập (yếu tố khảo sát) tới<br /> hiệu suất phản ứng.<br /> <br /> Hình 1: Mặt đáp tối ưu thực nghiệm của các yếu tố đầu vào tới hiệu suất.<br /> 10<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 9-2014<br /> <br /> Phân tích ảnh hưởng yếu tố kết hợp<br /> và từng yếu tố độc lập cho thấy: khi tăng<br /> nhiệt độ thì hiệu suất phản ứng tăng,<br /> nhưng tăng không nhiều. Khi tăng tỷ lệ<br /> mol NaOH, hiệu suất tăng, nhưng tăng tới<br /> tỷ lệ 3,75 thì hiệu suất ít tăng, thậm chí<br /> giảm chút ít. Tỷ lệ mol DMA ảnh hưởng<br /> nhiều tới hiệu suất phản ứng. Khi tăng<br /> tỷ lệ tới khoảng 4, hiệu suất tăng nhanh,<br /> nhưng quá tỷ lệ này thì hiệu suất giảm.<br /> Trong 3 yếu tố khảo sát, mức độ ảnh hưởng<br /> tới hiệu suất được sắp xếp từ ít tới nhiều<br /> như sau: nhiệt độ < tỷ lệ NaOH < DMA.<br /> Chạy trương trình tổi ưu hóa trên phần<br /> mềm Modde với kết quả từ 17 mẻ thí<br /> nghiệm thu được các điều kiện tối ưu<br /> cho hiệu suất cao là: nhiệt độ (X1) = 490C;<br /> tỷ lệ mol DMA:CYA (X2) = 4,05; tỷ lệ mol<br /> NaOH:CYA (X3) = 3,75. Khi đó, hiệu suất<br /> theo tính toán của phần mềm là 88,06%.<br /> Tiến hành thực nghiệm với các điều<br /> kiện tối ưu trên để kiểm chứng lại kết quả<br /> dự đoán trên phần mềm Modde 5.0 đưa ra.<br /> Bảng 3: Kết quả thực nghiệm kiểm tra<br /> kết quả tối ưu hóa.<br /> (%)<br /> <br /> Dự đoán<br /> (1)<br /> <br /> Thực nghiệm<br /> (2)<br /> <br /> 1<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 88,52<br /> <br /> 171 - 173<br /> <br /> 2<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 88,01<br /> <br /> 171 - 173<br /> <br /> 3<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 87,65<br /> <br /> 171 - 173<br /> <br /> 4<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 87,99<br /> <br /> 171 - 173<br /> <br /> 5<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 88,34<br /> <br /> 171 - 173<br /> <br /> 6<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 88,61<br /> <br /> 171 - 173<br /> <br /> X<br /> <br /> 88,06<br /> <br /> 88,19<br /> <br /> p<br /> <br /> p1, 2 > 0,05<br /> <br /> (0C)<br /> <br /> Kết quả thực nghiệm tiến hành phản<br /> ứng theo các điều kiện dự đoán của phần<br /> mềm tối ưu cho thấy hiệu suất của phản<br /> ứng đạt 88,19% (dự đoán của phần mềm<br /> là 88,06%). Như vậy, sự khác biết giữa<br /> dự đoán của phần mềm và thực nghiệm<br /> không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.<br /> Có thể sử dụng các điều kiện tối ưu mà<br /> phần mềm đưa ra là: tỷ lệ mol CYA:DMA:<br /> NaOH = 1:4,05:3,75, phản ứng được<br /> thực hiện trong 3,5 giờ, nhiệt độ phản<br /> ứng 49oC.<br /> 2. Thiết lập quy trình sản suất.<br /> Với các điều kiện tối ưu hóa, chúng tôi<br /> xây dựng quy trình tổng hợp altretamin ở<br /> quy mô phòng thí nghiệm như sau: cho<br /> 9,4 g (0,05 mol) cyanuric clorid vào bình<br /> ba cổ dung tích 500 ml, có lắp sinh hàn,<br /> nhiệt kế, phểu nhỏ giọt, nồi cách thủy,<br /> máy khuấy từ, cho vào 40 ml aceton,<br /> khuấy 10 phút, tiếp đó cho thêm vào dung<br /> dịch này 23 ml dimetylamin 40% (0,205<br /> mol). Làm lạnh ngoài bằng nước đá, vừa<br /> khuấy vừa cho 7,5 g (0,1875 mol) natri<br /> hydroxyd vào, khuấy 10 phút, sau đó đun<br /> hồi lưu 3 giờ 30 phút. Sau khi phản ứng<br /> kết thúc, vừa khuấy vừa cho nước đá để<br /> thu lấy tủa, tinh chế lại sản phẩm vào hỗn<br /> hợp phản ứng trong 120 ml nước cất - đá,<br /> tủa tạo ra được khuấy tiếp 30 phút, sau<br /> đó lọc qua phễu Buchner lấy sản phẩm<br /> thô. Kết tinh lại toàn bộ sản phẩm thô<br /> trong etanol 96o, sấy khô sản phẩm ở 70oC<br /> trong tủ hút chân không 3 giờ, thu được<br /> 9,37 g sản phẩm altretamin, tinh thể hình<br /> kim trắng, nhiệt độ nóng chảy 172 - 174oC.<br /> Hiệu suất 89,19%.<br /> 11<br /> <br />

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

AMBIENT
Đồng bộ tài khoản