T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017<br />
<br />
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI<br />
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG<br />
Nguyễn Văn Bằng*<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư<br />
đại trực tràng (UTĐTT) sau phẫu thuật tại Bệnh viện Quân y 103. Đối tượng và phương pháp:<br />
31 bệnh nhân (BN) chẩn đoán UTĐTT (5 BN giai đoạn Dukes B, 11 BN Dukes C, 15 BN Dukes<br />
D); có hồ sơ bệnh án đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; được phẫu thuật,<br />
sau đó điều trị hóa chất bổ trợ theo phác đồ FOLFIRI; theo dõi tác dụng phụ của hóa chất: nôn,<br />
buồn nôn, viêm loét miệng, tiêu chảy, tê bì chân tay, viêm tĩnh mạch ngoại vi, giảm số lượng<br />
bạch cầu, tiểu cầu, tổn thương gan. Kết quả: 28 BN điều trị đủ 12 liệu trình (1 BN tử vong khi<br />
điều trị liệu trình 4, 2 BN điều trị 9 liệu trình); sau 3, 6, 9, 12 liệu trình điều trị, tỷ lệ BN có triệu<br />
chứng nôn (35,5%, 33,3%, 30,1%, 35,6%), viêm loét miệng (12,9%, 10,0%, 10,0%, 14,3%), tiêu<br />
chảy (12,9%, 16,7%, 16,7%, 21,4%), viêm tĩnh mạch ngoại vi (9,7%, 13,3%, 13,3%, 10,7%), tê bì<br />
chân tay (12,9%, 20,0%, 23,3%, 35,7%), tăng men gan (16,1%, 13,4%, 6,6%, 3,6%). BN giảm<br />
bạch cầu hạt gặp cao nhất ở liệu trình 9 là 17,3% (giảm độ 1: 10,7%; độ 2: 3,3%; độ 3: 3,3%),<br />
sau 12 liệu trình không có BN giảm bạch cầu. Kết luận: tác dụng phụ có thể gặp sau 3, 6, 9, 12<br />
liệu trình điều trị hóa chất: triệu chứng nôn, viêm loét miệng gặp tỷ lệ thấp, tiêu chảy, viêm tĩnh<br />
mạch ngoại vi, tê bì chân tay và tăng dần theo các liệu trình điều trị, tăng men gan gặp tỷ lệ<br />
thấp; BN giảm bạch cầu hạt gặp tỷ lệ thấp, sau 12 liệu trình không có BN giảm bạch cầu.<br />
* Từ khóa: Ung thư đại trực tràng; Phác đồ FOLFIRI; CEA; CA19-9.<br />
<br />
Side Effects of FOLFIRI Therapy in Treatment of Colorectal Cancer<br />
Patients in 103 Hospital<br />
Summary<br />
Objectives: Studying side effects of FOLFIRI therapy on colorectal cancer (CRC) patients after<br />
operation in 103 Hospital. Subjects and methods: 31 CRC patients (5 patients stage Dukes B,<br />
11 patients stage Duke C, 15 patients stage Dukes D); patients have complete clinical records;<br />
co-operate and take part in studying, age over 18; patients were operated after chemotherapy by<br />
FOLFIRI method; studying side effects: vomitting, feel sick, inflammation-ulcer of mouth,<br />
diarrhea, insensible arms and legs, inflammation peripheral vena, decreased WBC, platelet,<br />
injured liver. Results: 28 patients underwent 12 times of treatment (one patients died after 4 times<br />
of chemotherapy, two patients treated 9 chemotharpy times); after 3, 6, 9, 12 course of treatment:<br />
* Bệnh viện Quân y 103<br />
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bằng (bangnvbs@gmail.com)<br />
Ngày nhận bài: 16/01/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 07/05/2017<br />
Ngày bài báo được đăng: 11/05/2017<br />
<br />
43<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017<br />
patients have vomiting, feel sick (35.5%, 33.3%, 30.1%, 35.6%), inflammation-ulcer of mouth<br />
(12.9%, 10.0%, 10.0%, 14.3%), diarrhea (12.9%, 16.7%, 16.7%, 21.4%), inflammation peripheral<br />
vena (9.7%, 13.3%, 13.3%, 10.7%), insensible arms and legs (12.9%, 20.0%, 23.3%, 35.7%),<br />
injured liver (16.1%, 13.4%, 6.6%, 3.6%). 17.3% of patients decreased WBC were the highest<br />
incidence in 9 times (decreased grade 1: 10.7%; grade 2: 3.3%; grade 3: 3.3%), after 12 times,<br />
no patients decreased WBC. Conclusion: Side effects of FOLFIRI method may have after 3, 6, 9,<br />
12 times chemotherapy: vomiting, feel sick, inflamation-ulcer of mouth, diarrhea, inflammation<br />
peripheral vena, insensible arms and legs and increased after treatment time, injured liver<br />
was low. Patients decreased WBC was low, after 12 times, no patients decreased WBC.<br />
* Key words: Colorectal cancer; FOLFIRI; CEA; CA19-9.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Hiện nay, trên thế giới UTĐTT tràng đứng<br />
hàng thứ 2 về tỷ lệ tử vong trong các<br />
bệnh ung thư, sau ung thư phổi ở nam giới<br />
và ung thư vú ở nữ giới. Tại Việt Nam,<br />
UTĐTT ở nam giới đứng hàng thứ 4 trong<br />
các bệnh ung thư (sau ung thư phổi, gan,<br />
dạ dày), ở nữ đứng thứ 5 (sau ung thư<br />
phổi, dạ dày, gan và ung thư vú); UTĐTT<br />
đang có xu hướng gia tăng.<br />
Có nhiều phác đồ hóa chất bổ trợ sau<br />
phẫu thuật UTĐTT, trong đó phác đồ<br />
FOLFOX 4 được công nhận là có hiệu<br />
quả và độc tính thấp. Đến nay, đã có<br />
nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều<br />
trị của phác đồ FOLFOX 4 trong UTĐTT<br />
chưa di căn. Trần Văn Hạ và CS (2014)<br />
[2] nghiên cứu 74 BN UTĐTT được<br />
phẫu thuật, sau đó điều trị theo phác đồ<br />
<br />
bằng phác đồ IRINOX thấy hiệu quả<br />
điều trị tốt, tác dụng phụ của phác đồ<br />
gặp tỷ lệ thấp. Theo Vamvakas L và CS<br />
(2002) [6], UTĐTT tiến triển sử dụng phác<br />
đồ irinotecan phối hợp 5FU, leucovorin là<br />
phác đồ điều trị chuẩn. Theo khuyến cáo<br />
của NCCN, phác đồ FOLFIRI (irinotecan,<br />
leucovorin, 5FU) là phác đồ chuẩn và ưu<br />
tiên hàng đầu trong điều trị UTĐTT giai đoạn<br />
muộn, có di căn. Tuy nhiên, ở Việt Nam<br />
chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ<br />
tác dụng không mong muốn của phác đồ<br />
FOLFIRI trên BN UTĐTT. Vì vậy, nghiên<br />
cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá tác dụng<br />
không mong muốn của phác đồ FOLFIRI<br />
trong điều trị UTĐTT.<br />
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
<br />
FOLFOX 4 thấy phác đồ tương đối an<br />
<br />
1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu.<br />
<br />
toàn cho BN; độc tố huyết học, tiêu hóa<br />
<br />
31 BN được chẩn đoán xác định UTĐTT<br />
<br />
ở mức độ nhẹ có thể kiểm soát được.<br />
<br />
đã phẫu thuật, sau đó điều trị hoá chất tại<br />
<br />
Ngô Thị Thịnh và CS (2014) [4] đánh giá<br />
<br />
Khoa Máu và Bệnh nghề nghiệp, Bệnh viện<br />
<br />
kết quả điều trị UTĐTT giai đoạn muộn<br />
<br />
Quân y 103 theo phác đồ FOLFIRI.<br />
<br />
44<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017<br />
* Tiêu chuẩn chọn BN: được chẩn đoán<br />
<br />
giai đoạn UTĐTT theo Dukes (Dukes A:<br />
<br />
xác định UTĐTT: 5 BN giai đoạn Dukes B,<br />
<br />
u từ lớp niêm mạc xâm lấn lớp dưới niêm<br />
<br />
11 BN Dukes C, 15 BN Dukes D; BN được<br />
<br />
mạc, lớp cơ dưới niêm mạc, cơ trơn;<br />
<br />
điều trị hóa trị tại Bệnh viện Quân y 103;<br />
<br />
Dukes B: u xâm lấn sát thanh mạc; u xâm<br />
<br />
có chỉ định, đồng ý và điều trị hoá chất<br />
<br />
lấn vượt thanh mạc; Dukes C: u xâm lấn<br />
<br />
theo phác đồ FOLFIRI; có hồ sơ bệnh án<br />
<br />
lớp cơ, di căn hạch vùng; u xâm lấn thanh<br />
<br />
đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên<br />
<br />
mạc, di căn hạch trung gian; u xâm lấn<br />
<br />
cứu; tuổi ≥ 18; không mắc các bệnh mạn<br />
<br />
vượt thanh mạc, di căn hạch; Dukes D:<br />
<br />
tính (suy tim, suy gan, viêm gan mạn tính<br />
<br />
có di căn xa).<br />
<br />
đang hoạt động, viêm phế quản, viêm<br />
<br />
BN sau khi phẫu thuật từ 3 - 4 tuần được<br />
<br />
đường tiết niệu, viêm khớp, bệnh lý dạ<br />
<br />
điều trị hóa chất theo phác đồ FOLFIRI<br />
<br />
dày tá tràng mạn tính…), đang mắc các<br />
<br />
(axít folic, fluorouracil, irinotecan): irinotecan<br />
<br />
bệnh cấp tính hoặc bệnh ung thư khác<br />
kết hợp.<br />
<br />
(180 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ<br />
ngày thứ 1, leucovorin (400 mg/m2) truyền<br />
<br />
* Vật liệu nghiên cứu: chỉ số hoá sinh<br />
<br />
tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1, sau đó 5FU<br />
<br />
máu thực hiện trên máy Olympus AU 640;<br />
<br />
(400 mg/m2) bolus ngày 1, tiếp theo là<br />
<br />
chỉ số huyết học thực hiện trên máy XT<br />
<br />
truyền 5FU (2.400 mg/m2), truyền liên tục<br />
<br />
4.000i (Sysmex, Nhật Bản); hoá chất điều<br />
<br />
trong 46 giờ. Lặp lại chu kỳ truyền sau mỗi<br />
<br />
trị UTĐTT: irinotecan (Hãng Frizer); 5FU,<br />
<br />
2 tuần.<br />
<br />
leucovorin (Hãng EBEWE).<br />
<br />
Theo dõi tác dụng phụ của hóa trị bao<br />
<br />
2. Phương pháp nghiên cứu.<br />
<br />
gồm nôn, buồn nôn, tiêu chảy, viêm tĩnh<br />
<br />
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp<br />
<br />
mạch, rụng tóc, các triệu chứng thần kinh<br />
<br />
với nghiên cứu tiến cứu dựa vào tra cứu<br />
<br />
ngoại vi; độc tính trên cơ quan tạo máu<br />
<br />
hồ sơ bệnh án. Thời gian thu thập số liệu<br />
<br />
(số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu),<br />
<br />
từ tháng 02 - 2012 đến 6 - 2016. Phân chia<br />
<br />
ảnh hưởng trên gan AST, ALT.<br />
<br />
Bảng 1:<br />
Chỉ tiêu<br />
<br />
Độ 1<br />
<br />
Độ 2<br />
<br />
Độ 3<br />
<br />
Độ 4<br />
<br />
Số lượng bạch cầu (G/l)<br />
<br />
>3<br />
<br />
2 đến ≤ 3<br />
<br />
1 đến ≤ 2<br />
<br />
≤1<br />
<br />
Số lượng tiểu cầu (G/l)<br />
<br />
≥ 75<br />
<br />
50 ≤ Hb < 75<br />
<br />
10 ≤ Hb < 50<br />
<br />
< 10<br />
<br />
AST, ALT (U/l)<br />
<br />
≤ 2,5 lần<br />
<br />
Từ 2 đến 5 lần<br />
<br />
5 - 20 lần<br />
<br />
> 20 lần<br />
<br />
Nôn (lần/ngày)<br />
<br />
1-2<br />
<br />
Từ 2 đến 5 lần<br />
<br />
≥6<br />
<br />
* Xử lý số liệu: bằng phần mềm Excel, đảm bảo đạo đức trong nghiên cứu.<br />
45<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br />
31 BN điều trị theo phác đồ FOLFIRI, 28 BN điều trị 12 liệu trình, 1 BN tử vong ở<br />
liệu trình thứ 4; 2 BN điều trị 9 liệu trình.<br />
1. Tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI trên hệ thống tiêu hóa.<br />
Bảng 2: Triệu chứng nôn và buồn nôn.<br />
Thời điểm điều trị<br />
<br />
Nôn độ 1<br />
<br />
Nôn độ 2<br />
<br />
Nôn độ 3<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
Sau 3 liệu trình<br />
<br />
7<br />
<br />
22,6%<br />
<br />
3<br />
<br />
9,7%<br />
<br />
1<br />
<br />
3,2%<br />
<br />
Sau 6 liệu trình<br />
<br />
7<br />
<br />
23,3%<br />
<br />
2<br />
<br />
6,7%<br />
<br />
1<br />
<br />
3,3%<br />
<br />
Sau 9 liệu trình<br />
<br />
5<br />
<br />
16,7%<br />
<br />
2<br />
<br />
6,7%<br />
<br />
2<br />
<br />
6,7%<br />
<br />
Sau 12 liệu trình<br />
<br />
6<br />
<br />
21,4%<br />
<br />
2<br />
<br />
7,1%<br />
<br />
2<br />
<br />
7,1%<br />
<br />
Sau điều trị liệu trình 3, 6, 9, 12, tỷ lệ<br />
<br />
này có tỷ lệ nôn thấp hơn tác giả và chủ<br />
<br />
BN nôn độ 1 cao nhất. Trong nghiên cứu,<br />
<br />
yếu nôn độ 1, có thể do hiện nay thuốc<br />
<br />
triệu chứng nôn, buồn nôn sau các liệu<br />
<br />
chống nôn tốt hơn, chúng tôi dùng thuốc<br />
<br />
trình điều trị 30 - 40%, triệu chứng viêm<br />
<br />
chống nôn dự phòng trước, trong, sau khi<br />
<br />
loét miệng từ 10 - 15%, tiêu chảy 10 - 20%.<br />
<br />
điều trị hóa chất. Tỷ lệ BN tiêu chảy trong<br />
<br />
Trần Văn Hạ và CS (2014) [2] nghiên cứu<br />
<br />
nghiên cứu cũng thấp hơn của tác giả<br />
<br />
74 BN UTĐTT phẫu thuật, điều trị bổ trợ<br />
<br />
(ở liệu trình 12 là 21,4%), do chúng tôi<br />
<br />
hóa chất sau phẫu thuật; trong 3 liệu trình<br />
<br />
dùng thuốc điều trị hoặc dự phòng tốt cho<br />
<br />
đầu có 26/74 BN (35,2%) buồn nôn, nôn<br />
<br />
BN chống tiêu chảy, những lần điều trị<br />
<br />
độ 1 - 2; trong 3 liệu trình sau, tỷ lệ BN<br />
<br />
trước BN có tiêu chảy, những lần điều trị<br />
<br />
buồn nôn, nôn giảm còn 33,8%, 2,7% tiêu<br />
<br />
hóa chất sau chúng tôi dự phòng trước.<br />
<br />
chảy độ 3, 14,9% BN viêm loét niêm mạc<br />
<br />
Trần Thắng và CS (2010) [3] nghiên cứu<br />
<br />
miệng, tương tự kết quả của chúng tôi.<br />
<br />
116 BN UTĐTT giai đoạn II, III phẫu thuật<br />
<br />
Nguyễn Đình Dương, Trần Đình Hà (2013)<br />
<br />
và hóa trị bổ trợ (phác đồ FU-FA), gặp<br />
<br />
[1] nghiên cứu trên BN UTĐTT điều trị<br />
<br />
tác dụng phụ của hóa chất: buồn nôn, nôn<br />
<br />
hóa chất thấy tỷ lệ BN cảm giác ngon<br />
<br />
15,5%; tiêu chảy (độ 1 - 2: 18,1%; độ 3 - 4:<br />
<br />
miệng giảm (40%), buồn nôn 40%, nôn<br />
<br />
8,6%); viêm loét miệng (độ 1 - 2: 9,5%;<br />
<br />
26,67%, ở BN có nôn: số lần nôn trong<br />
<br />
độ 3 - 4: 2,6%); đau thượng vị (độ 1 - 2:<br />
<br />
ngày chủ yếu 3 - 5 lần (66,67%), cảm giác<br />
<br />
13,8%). Tỷ lệ BN có tác dụng phụ thấp<br />
<br />
khô miệng thường gặp (60%), đau miệng<br />
<br />
hơn nghiên cứu này, có thể do phác đồ<br />
<br />
3,33%, cảm giác thay đổi trong miệng khi<br />
<br />
FU-FA nhẹ hơn phác đồ điều trị của<br />
<br />
ăn uống 40%, tiêu chảy 70%. Nghiên cứu<br />
<br />
chúng tôi.<br />
<br />
46<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017<br />
Bảng 3: Triệu chứng viêm loét miệng.<br />
Có triệu chứng<br />
viêm loét miệng<br />
<br />
Thời điểm điều trị<br />
<br />
Không có triệu chứng<br />
viêm loét miệng<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
Sau 3 liệu trình<br />
<br />
4<br />
<br />
12,9%<br />
<br />
27<br />
<br />
87,1%<br />
<br />
Sau 6 liệu trình<br />
<br />
3<br />
<br />
10,0%<br />
<br />
27<br />
<br />
90,0%<br />
<br />
Sau 9 liệu trình<br />
<br />
3<br />
<br />
10,0%<br />
<br />
27<br />
<br />
90,0%<br />
<br />
Sau 12 liệu trình<br />
<br />
4<br />
<br />
14,3%<br />
<br />
24<br />
<br />
85,7%<br />
<br />
Bảng 4: Triệu chứng tiêu chảy.<br />
Thời điểm điều trị<br />
<br />
Có triệu chứng tiêu chảy<br />
<br />
Không có triệu chứng tiêu chảy<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
Sau 3 liệu trình<br />
<br />
4<br />
<br />
12,9%<br />
<br />
27<br />
<br />
87,1%<br />
<br />
Sau 6 liệu trình<br />
<br />
5<br />
<br />
16,7%<br />
<br />
25<br />
<br />
83,3%<br />
<br />
Sau 9 liệu trình<br />
<br />
5<br />
<br />
16,7%<br />
<br />
25<br />
<br />
83,3%<br />
<br />
Sau 12 liệu trình<br />
<br />
6<br />
<br />
21,4%<br />
<br />
22<br />
<br />
78,6%<br />
<br />
2. Tác dụng phụ phác đồ FOLFIRI trên thần kinh, tĩnh mạch ngoại vi, gan.<br />
Bảng 5: Triệu chứng tê bì chân tay.<br />
Thời điểm điều trị<br />
<br />
Có triệu chứng tê bì chân tay<br />
<br />
Không có triệu chứng tê bì chân tay<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
n<br />
<br />
Tỷ lệ %<br />
<br />
Sau 3 liệu trình<br />
<br />
4<br />
<br />
12,9%<br />
<br />
27<br />
<br />
87,1%<br />
<br />
Sau 6 liệu trình<br />
<br />
6<br />
<br />
20,0%<br />
<br />
24<br />
<br />
80,0%<br />
<br />
Sau 9 liệu trình<br />
<br />
7<br />
<br />
23,3%<br />
<br />
23<br />
<br />
76,7%<br />
<br />
Sau 12 liệu trình<br />
<br />
10<br />
<br />
35,7%<br />
<br />
18<br />
<br />
64,3%<br />
<br />
Tỷ lệ BN có triệu chứng tê bì chân tay tăng dần sau các liệu trình điều trị. Sau 3 liệu<br />
trình đầu tiên, 12,9% có tê bì chân tay; sau đó tăng dần qua các liệu trình điều trị (liệu<br />
trình 6: 20,0%; liệu trình 9: 23,3%; liệu trình 12 tỷ lệ tê bì chân tay tăng lên 35,7%).<br />
Trần Thắng và CS (2010) [3] nghiên cứu 116 BN ung thư đại tràng phẫu thuật và hóa<br />
trị bổ trợ (phác đồ FU-FA) gặp triệu chứng viêm tĩnh mạch ngoại vi (độ 1 - 2: 22,4%).<br />
Tỷ lệ BN bị viêm tĩnh mạch ngoại vi sau khi điều trị hóa chất trong nghiên cứu này<br />
cũng tương của tác giả. Trần Văn Hạ và CS (2014) [2] nghiên cứu 74 BN UTĐTT điều<br />
trị hóa chất sau phẫu thuật: triệu chứng tê bì chân tay gặp 13,6% sau 3 liệu trình và<br />
tăng lên 58,1% sau 12 liệu trình, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, có thể do trong<br />
quá trình điều trị hóa chất chúng tôi kết hợp thêm với vitamin nhóm B.<br />
47<br />
<br />