intTypePromotion=1

Theophylline và khuyến cáo sử dụng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

0
5
lượt xem
0
download

Theophylline và khuyến cáo sử dụng

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Theophylline là thuốc dãn phế quản được sử trong nhóm bệnh lý tắc nghẽn đường dẫn khí. Ngoài tác động dãn phế quản, Theophylline còn được nghiên cứu ở vai trò kháng viêm khác biệt với corticoisteroids. Thông qua cơ chế hồi phục hoạt động của Histone deacetylase – 2, Theophylline làm đảo ngược tình trạng kháng corticosteroids, đặc biệt là ở bệnh nhân hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn nặng.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Theophylline và khuyến cáo sử dụng

  1. Hướng dẫn thực hành THEOPHYLLINE VÀ KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG TS. BS. Võ Phạm Minh Thư Bộ môn Nội, Đại học Y Dược Cần Thơ Tóm tắt Theophylline là thuốc dãn phế quản được sử trong nhóm bệnh lý tắc nghẽn đường dẫn khí. Ngoài tác động dãn phế quản, Theophylline còn được nghiên cứu ở vai trò kháng viêm khác biệt với corticoisteroids. Thông qua cơ chế hồi phục hoạt động của Histone deacetylase – 2, Theophylline làm đảo ngược tình trạng kháng corticosteroids, đặc biệt là ở bệnh nhân hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn nặng. Cho đến nay, việc sử dụng Theophylline như một điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân hen chưa kiểm soát bằng corticosteroid dạng hít có hay không kết hợp LABA hay bệnh nhân BPTNMT (COPD) giai đoạn nặng chưa ổn định khi điều trị thuốc dãn phế quản. Hiệu quả điều trị của Theophylline phụ thuộc vào nồng độ thuốc, được quyết định chủ yếu bởi sự chuyển hoá qua gan. Tác dụng phụ của thuốc cũng liên quan đến nồng độ thuốc, như nôn ói, đau đầu do ức chế PDE, rối loạn nhịp tim, co giật do thuốc đối kháng thụ thể Adenosine A1. Do đó, sử dụng liều thấp Theophylline kéo dài có thể hữu dụng nhằm giảm tình trạng đề kháng corticosteroid và giảm nguy cơ độc tính của thuốc. Từ viết tắt: BPTNMT: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; ICS: Inhaled corticosteroid (corticosteroid hít); HDAC: histone deacetylase; PDE: phosphodiesterase; SABA: short-acting b2-agonist; LABA: long-actingb2-agonist; FVC: forced volume capacity; FEV1: forced expiratory volume in 1 second; 1. ĐẶT VẤN ĐỀ bào. Ngoài tác động chủ yếu và trực tiếp PDE, thuốc còn hạn chế sự phóng thích các hoá chất Bên cạnh Caffeine và Theobromine trong trung gian từ đại thực bào phế nang và tác dụng cùng nhóm Methylxanthine, Theophylline hiệp đồng với b-agonist gây dãn cơ trơn đường (dimethylxanthine) là thuốc dãn phế quản được thở (hình 1). sử dụng rộng rãi hơn 80 năm nay, lần đầu tiên được giới thiệu trong điều trị hen phế quản từ - Theophylline kích thích thụ thể Adenosine năm 1922. Ngoài tác dụng dãn phế quản, thuốc (A1 và A2) gây dãn cơ trơn ở liều điều trị. còn được dùng như một chất kích thích hô Adenosine gây co thắt đường thở ở bệnh nhân hấp trong hội chứng ngưng thở ở trẻ sơ sinh. hen phế quản do tăng phóng thích histamin và Theophylline thường được sử dụng đường uống leukotrienes từ các tế bào viêm. (dạng viên phóng thích nhanh hoặc chậm) hoặc - Theophylline làm gia tăng Histone dưới dạng hoà tan, aminophylline (dạng muối của deacetylase 2 (HDAC2) thông qua sự ức chế ethylenediamine) sử dụng đường uống hoặc tiêm phosphoinositide 3-kinase-d. Tác dụng này được truyền tĩnh mạch. ghi nhận ngay cả ở liều thấp (khoảng 5 mg/L), 2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG làm phục hồi hoạt động HDAC và giảm sự đề kháng corticosteroid trong tế bào ở bệnh nhân Nhiều cơ chế tác dụng của Theophylline đã được ghi bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. nhận khi sử dụng liều cao, có thể tóm tắt như sau: 3. DƯỢC ĐỘNG HỌC - Theophylline ức chế không chọn lọc Phosphodiesterase (PDE), làm tăng nồng độ Theophylline được hấp thu nhanh và hoàn toàn, cAMP và 3’,5’ guanosine monophosphate nội được chuyển hoá qua gan bởi hệ thống enzyme 71 Hô hấp số 17/2018
  2. Hướng dẫn thực hành cytochrom P450 trong tiêu thể, mà khởi đầu là số thuốc dùng chung đến khả năng thải trừ của CYP1A2. Theophylline cần được lưu ý để điều chỉnh liều. Một số bệnh đồng mắc có thể làm ảnh Đối với các thuốc Phenytoin, Phenobarbitone hưởng đến sự đào thải của Theophylline. Khi hoặc Rifampicin làm tăng hoạt động của P450 sử dụng Theophylline ở bệnh nhân có suy chức nên khuyến cáo tăng liều Theophylline. Ngược năng gan, viêm phổi, suy tim sẽ làm giảm khả lại, một số thuốc kháng sinh (Erythromycin, năng thanh thải thuốc nên cần tăng liều điều trị. Ciprofloxacin, Clarithromycin) và các thuốc khác Nhiễm siêu vi và chủng ngừa cúm cũng làm ảnh như Allopurinol, Cimetidine, Zileuton làm ảnh hưởng đến thải trừ thuốc nên cần chú ý nhất là hưởng đến chức năng của CYP1A2, cần giảm nửa đối với trẻ em. Bên cạnh đó, sự tác động của một liều điều trị của Theophylline. Hình 1. Cơ chế tác dụng của Theophylline 4. DƯỢC LỰC HỌC độ với liều > 25mg/L. Trong thực nghiệm, tiêm Theophylline có tác động ở mức độ tế bào có thể Aminophylline gây dãn phế quản cấp ở bệnh giúp điều trị hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn nhân hen nhờ hiệu quả dãn cơ trơn và một phần mạn tính (BPTNMT) dựa vào các hiệu quả sau: tác động lên sự co thắt phế quản được kích phát từ Histamin, Methacholine và sự gắng sức. - Tác động dãn phế quản: Khi đánh giá hiệu Theophylline dùng đường uống sẽ giảm hiện quả dãn phế quản, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận tượng bẫy khí ở bệnh nhân BPTNMT do tác động mối liên quan giữa nồng độ Theophylline trong ở đường thở ngoại vi. máu và sự cải thiện chức năng của đường thở. Hiệu quả này thấp khi nồng độ thuốc < 10mg/L - Tác động kháng viêm: Theophylline có hiệu và có hiệu quả dãn phế quản rõ ràng song hành quả kháng viêm ở bệnh nhân hen và BPTNMT với với sự xuất hiện của tác dụng phụ ở nhiều mức liều thấp so với liều dãn phế quản, trong khoảng 72 Hô hấp số 17/2018
  3. Hướng dẫn thực hành 5 - 10 mg/L (1). Tác động này là do Theophylline chức năng phổi. Tuy nhiên, Theophylline kém ức chế sự giải phóng các hoá chất trung gian từ hiệu quả và khó dung nạp so với dãn phế quản tế bào mast và các gốc oxy hoá tự do từ bạch tác dụng dài đường hít. Trong đợt cấp, vai trò cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT). Liều thấp của Theophylline rất kém và không ổn định nên Theophylline làm giảm đáp ứng pha muộn và không chỉ định thường quy (4). dòng thác bạch cầu ái toan sau khi hít dị nguyên Trong đợt cấp: và giảm số lượng bạch cầu ái toan (BCAT) trong mẫu sinh thiết phế quản, dịch rửa phế quản phế Thuốc được nghiên cứu trong đợt cấp BPTNMT và nang và mẫu đàm khạc ở bệnh nhân hen nhẹ (2). hen phế quản chủ yếu là Aminophylline truyền tĩnh mạch. Tuy nhiên, khi phân tích hệ thống cho thấy Ở bệnh nhân BPTNMT, Theophylline làm không có bằng chứng sử dụng thêm Aminophylline giảm tỷ lệ thành phần BCĐNTT và nồng độ truyền tĩnh mạch là có lợi khi đã khí dung thuốc CXCL8 trong đàm khạc, cho thấy cơ chế kháng dãn phế quản b2-agonist ở bất kỳ kết cục lâm sàng viêm khác với corticosteroids. Ở nồng độ cao, nào (5). Trong trường hợp đã thất bại với điều trị Theophylline ức chế sự tích lũy lymphocyte bằng thuốc dãn phế quản b2-agonist, có thể xem CD4+ và CD8+ và các hoá chất tiền viêm từ xét truyền tĩnh mạch chậm, theo dõi sát dấu hiệu lymphocyte T. Hơn nữa, liều thấp Theophylline sinh tồn và nồng độ thuốc trong máu. Tương tự, có hiệu quả đáng kể trên hoạt động của HDAC Aminophylline không được khuyến cáo thường trong đại thực bào dịch rửa phế quản phế nang và quy trong đợt cấp BPTNMT (6,7). ở tế bào biểu mô (3). Trong giai đoạn ổn định: - Hen phế quản: Ở bệnh nhân hen, Theophylline được khuyến cáo là thuốc dãn phế quản hỗ trợ nếu bệnh nhân không đạt kiểm soát hen dù đã phối hợp ICS liều cao và LABAs (8). Trong một nghiên cứu đối chứng với giả dược ở bệnh nhân hen nặng được kiểm soát với ICS liều cao, có sự tiến triển xấu về triệu chứng lâm sàng và chức năng phổi ở nhóm giả dược so với nhóm Hình 2. Hiệu quả ở tế bào của Theophylline (Nguồn: P.J. Barnes. Am J Respir Care Med, 2013) dùng liều thấp Theophylline (9). Một nghiên cứu khác cho thấy bổ sung Theophylline liều thấp vào - Các tác động khác: Theophylline tác động liệu trình ICS liều cao ở bệnh nhân hen chưa kiểm đến sự gia tăng IL-10, thúc đẩy sự chết tế bào theo soát sẽ đạt được sự kiểm soát tốt hơn so với tăng chương trình của các tế bào viêm (như BCĐNTT, gấp đôi liều ICS. Ghi nhận thú vị trong nghiên tế bào T). Một số tác động trực tiếp ở thành phần cứu này đó là mức độ cải thiện của FVC hơn hẳn cấu trúc đường thở như giảm xuất tiết, tăng hoạt FEV1, được lý giải do hiệu quả ở đường dẫn khí động của tế bào lông chuyển, tăng hoạt động của ngoại vi và hiện tượng bẫy khí. Hơn nữa, sự cải cơ hô hấp (đặc biệt là Aminophylline làm tăng sự thiện tình trạng tắc nghẽn tương đối chậm do tác co của cơ hoành)... cũng được ghi nhận. dụng của Theophylline liều thấp có ý nghĩa kháng 5. KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG TRONG HEN viêm hơn là tác dụng dãn phế quản. VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Sử dụng Theophylline liều thấp có làm tăng Nhìn chung, việc sử dụng Theophylline đường kiểm soát hen hay không so với b2-agonist ở bệnh uống trong giai đoạn ổn định có tác dụng dãn phế nhân hen nặng đang dùng ICS liều cao vẫn còn quản, góp phần cải thiện triệu chứng lâm sàng và chưa có bằng chứng thuyết phục. Bên cạnh ghi 73 Hô hấp số 17/2018
  4. Hướng dẫn thực hành nhận về mức độ kiểm soát hen của Theophylline tuần điều trị đầu tiên, còn sự tác động của thuốc có vẻ tốt hơn (10), một nghiên cứu khác cho thấy lên hoạt động HDAC chỉ quan sát được trong 4 - 6 nên kết hợp khi bệnh nhân mất kiểm soát ở liều tuần sau đó (3) đã làm hạn chế thời điểm đánh giá ICS trung bình. Sự kết hợp này ít chi phí hơn so tác dụng của thuốc. với kết hợp LABA mặc dù ít hiệu quả hơn (11). 6. LIỀU LƯỢNG, TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ Ngoài ra, Theophylline liều thấp cũng hiệu quả TÁC DỤNG PHỤ ở nhóm bệnh nhân hen đang hút thuốc lá, có tình trạng đáp ứng kém với ICS do tăng hoạt động Khi đánh giá các kết cục có liên quan đến điều HDAC2. trị bằng Theophylline cho thấy chế độ liều có ý nghĩa quan trọng trong cải thiện các chỉ tiêu đánh Dựa vào hiệu quả về triệu chứng và mức độ giá cũng như sự xuất hiện của các biến cố. kiểm soát, Theophylline là một lựa chọn cho bệnh nhân hen từ bậc 2 trở lên. Tuy nhiên, đây là một Liều lượng: lựa chọn không thường quy và sử dụng sau khi - Liều Aminophylline truyền tĩnh mạch liều đã tăng liều ICS và kết hợp với LABA (GINA, tải 6 mg/kg trong 20 - 30 phút, duy trì 0.5 mg/kg/ 2017). giờ. Nếu bệnh nhân đã dùng Theophylline trước - Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: Theophylline đó hoặc có những yếu tố làm giảm thanh thải làm tăng khả năng gắng sức và giảm hiện tượng thuốc thì nên dùng ½ liều và theo dõi nồng độ bẫy khí ở bệnh nhân BPTNMT. Từ đó, một số hiệu thuốc trong huyết thanh thường xuyên. Mỗi liều quả của thuốc được ghi nhận như bệnh nhân cải dùng 1 mg/kg Theophyline sẽ làm tăng nồng độ thiện triệu chứng lâm sàng, tình trạng gắng sức trong máu lên 2 mg/L. và chất lượng cuộc sống. Sự cải thiện chức năng - Bệnh nhân cần chuyển sang đường uống phổi, phân áp oxy và carbon dioxide trong máu ngay khi có thể. Theophylline dạng phóng thích cũng được kết luận trong một số nghiên cứu (12). chậm dùng đường uống sẽ có nồng độ thuốc trong Ở bệnh nhân BPTNMT giai đoạn nặng, sử máu tăng dần từ 12 đến 24 giờ. Liều điều trị dãn dụng phối hợp Theophylline với LABA mang lại phế quản trong khoảng 200 - 400 mg hai lần mỗi hiệu quả hiệp đồng dãn phế quản (13). Nhờ vào ngày. Liều điều trị kháng viêm sẽ bằng ½ liều trên. cơ chế phục hồi hoạt động của HDAC2 trong đại - Giới hạn điều trị là nồng độ Theophylline thực bào ở bệnh nhân BPTNMT, Theophylline trong huyết thanh là 10 - 20 mg/l (55 - 110 mcmol/l). liều thấp ước tính giảm 50% đợt cấp trong năm Ngưỡng gây ngộ độc nhẹ là 20 - 40 mg/L, trung so với dùng một thuốc dãn phế quản. Hơn nữa, bình là 40 - 70 mg/L và nặng là ³ 70 mg/L. khả năng phục hồi sau đợt cấp ở những bệnh nhân - Cách tính liều tương đương như sau: dùng thuốc gia tăng do giảm tình trạng viêm và tăng hoạt động HDAC. Theophilline = Aminophilline x 0,8 = Oxtriphilline x 0,65. Ở bệnh nhân BPTNMT giai đoạn trung bình, sử dụng liều thấp Theophylline “thêm vào” điều - Các đường dùng khác như tiêm bắp hay đặt trị ICS sẵn có sẽ tạo hiệu quả kháng viêm và cải hậu môn không được khuyến cáo bởi gây đau và thiện FEV1 so với đơn trị thuốc ICS có ý nghĩa hiệu quả không đáng tin cậy. thuyết phục, bên cạnh đó cũng giảm được tần suất Tương tác thuốc: đợt cấp trên một số lượng khá giới hạn các nghiên cứu (14). Điều này cho thấy vai trò đảo ngược tình - Các thuốc làm tăng độc tính của Theophylline: trạng đề kháng ICS của Theophylline ở bệnh Cimetidine gây tăng 20 - 40% nồng độ nhân BPTNMT. Tác động này có thể một phần Theophylline, sự tương tác này xảy ra từ 24-72 do hiệu quả của dãn phế quản đã được ghi nhận ở giờ sau điều trị. 74 Hô hấp số 17/2018
  5. Hướng dẫn thực hành Ciprofloxacin, Erythromycine có thể làm Tác dụng phụ: tăng nồng độ Theophylline lần lượt trong khoảng - Các chỉ tiêu theo dõi hiệu quả: 30 - 50%, 20 - 40% khi bắt đầu sử dụng. Do đó, cần định lượng nồng độ Theophylline sau 72 giờ . Trong đợt cấp chủ yếu bằng triệu chứng lâm điều trị. sàng của tình trạng suy hô hấp cấp, sự thay đổi của giá trị lưu lượng đỉnh (PEER), khí máu động - Thuốc làm giảm tác dụng của Theophylline: mạch. . Phenytoine làm giảm nồng độ Theophylline. . Trong giai đoạn ổn định đánh giá triệu . Rifampicine làm tăng chuyển hoá Theophylline, chứng khó thở, tần suất đợt cấp tái diễn, sự cải bắt đầu từ 48 - 72 giờ sau điều trị. thiện của FEV1, đo nồng độ thuốc mỗi 6 tháng. Đánh giá tác dụng phụ: Bảng 1. Tác dụng phụ theophylline Cơ quan Cơ chế khi quá liều Biểu hiện - Đối kháng Adenosin làm tăng giải phóng nor- Tăng kích thích, bức rứt, khó ngủ, nhức đầu. Não epinephrine Run giật, co giật - Tăng giải phóng catecholamin nội sinh - Ức chế quá mức PDE Dãn phế quản Phổi - Tăng kích thích b-adrenergic Tăng cung lượng tim, tăng tốc độ dòng máu, giảm Rối loạn nhịp, tăng nhịp tim, hạ huyết áp Tim độ nhớt, giảm thể tích Gan và đường tiêu - Tăng tiết dịch tiêu hoá Biểu hiện sớm bằng buồn nôn, nôn, tiêu chảy, hoá - Dãn cơ trơn biếng ăn, trào ngược dạ dày thực quản. - Tăng calcium nội bào Tăng co thắt Cơ vân - Tăng tiêu thụ oxy Giảm cân - Tăng chuyển hoá cơ bản Thận Tăng bài niệu Tiểu nhiều Một số rối loạn chuyển hoá khác như hạ kali, là phenobarbital. Phenytoin không được chọn lựa. tăng canxi máu, tăng thân nhiệt, toan chuyển - Bù kali khi giảm, điều trị sodium bicarbonat hoá... cũng đã được ghi nhận. khi xuất hiện toan hoá máu. Nguyên tắc xử trí ngộ độc: - Nôn ói nhiều: chọn lựa Ranitidine 50mg, - Nhịp tim nhanh: sử dụng b- blockers không Metoclopramide 10mg tiêm tĩnh mạch. chọn lọc (như propranolol) có thể làm co thắt phế - Lọc máu cần xem xét ở nhóm nguy cơ cao quản, có thể điều trị b1- blockers chọn lọc (như như nồng độ Theophylline trong huyết thanh ³100 esmolol) cho bệnh nhân hen phế quản. Lidocain mg/L; bệnh nhân lớn tuổi, bệnh mạn tính có nồng được lựa chọn cho rối loạn nhịp thất. độ Theophylline trong huyết thanh ³ 30 mg/L; - Hạ huyết áp: bù dịch đường tĩnh mạch và/ tình trạng đe doạ tính mạng như co giật kéo dài, hoặc thuốc vận mạch. rối loạn nhịp không kiểm soát được hay tụt huyết - Co giật: chọn lựa ưu tiên là Diazepam, sau đó áp kéo dài. 75 Hô hấp số 17/2018
  6. Hướng dẫn thực hành KẾT LUẬN ngộ độc thuốc liên quan đến liều thuốc đã làm tăng nguy cơ cho người bệnh và hạn chế chọn Hiệu quả thật sự của các dẫn xuất xanthine vẫn lựa điều trị. Do đó, việc điều trị “thêm vào” của còn nhiều tranh cãi. Bên cạnh tác dụng dãn phế Theophylline một cách chọn lọc ở bệnh nhân hen quản đã được hiểu biết đầy đủ, Theophylline còn phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai được đánh giá ở khía cạnh điều trị theo cơ chế đoạn nặng, kém đáp ứng với các điều trị cơ bản kháng viêm khi sử dụng liều thấp. Tuy nhiên, đã được khuyến cáo. Tài liệu tham khảo 1. Barnes PJ. Theophylline in COPD: new horizons. Proc 9. Kidney JD et al. Immunomodulation by theophylline in Am Thorac Soc 2005;2:334-339. asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1907-1914. 2. Lim S et al. Low-dose theophylline reduces eosinophilic inflammation but not exhaled nitric oxide in mild asthma. 10. Rivington RN et al. Efficacy of slow-release theophylline, Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:273-276. inhaled salbutamol and their combination in asthmatic patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit 3. Kazuhiro Ito et al. A molecular mechanism of action of Care Med 1995;151:325-332. theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. 11. Wilson AJ et al. Long acting beta-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. 4. Claus F. Vogelmeier. Possible harms of Theophylline in Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001281. COPD. Dtsch Arztebl Int 2014;111:291-292. 12. Ram FSF et al. Oral Theophylline for chronic obstructive 5. Nair P et al. Addition of intravenous aminophylline to pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev inhaled beta(2)-agonists in adults with acute asthma. 2002;4:CD003902. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD002742. 13. Eliane C Z. Effect of theophylline associated with short- 6. Barr RG et al. Methylxanthines for exacerbations of COPD. acting or long-acting inhaled b2-agonists in patients Meta-analysis of randomised trial. BMJ 2003;327:643. with stable COPD: a systematic review. J Bras Pneumol 2007;33(2):152-160 7. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med 2013; 118(8):901-906. 14. Graham D. Use of low-dose oral theophylline as an adjunct to inhaled corticosteroids in preventing 8. Duff N et al. Intravenous aminophylline in patients exacerbations of COPD: study protocol for a randomised admitted to hospital with non-acidotic exacerbations controlled trial. BioMed Central 2015; DOI 10.1186/ of COPD: a prospective randomised controlled trial. s13063-015-0782-2. Thorax 2005;60:713-717. 76 Hô hấp số 17/2018
ADSENSE
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2