intTypePromotion=1

Ứng dụng thụ thể PD-1 trong liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư: Từ phát hiện đến giải Nobel y học 2018

Chia sẻ: ViArtemis2711 ViArtemis2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

0
30
lượt xem
0
download

Ứng dụng thụ thể PD-1 trong liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư: Từ phát hiện đến giải Nobel y học 2018

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Liệu pháp miễn dịch trong ung thư, trong những năm gần đây đã đạt được những bước tiến quan trọng. Kháng thể đơn dòng ức chế điểm kiểm soát PD-1 được FDA (Mỹ), Châu Âu và Nhật Bản lần đầu tiên được chấp nhận sử dụng trong điều trị ung thư da (2014) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (2015) đồng thời nhiều loại thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Ứng dụng thụ thể PD-1 trong liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư: Từ phát hiện đến giải Nobel y học 2018

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> <br /> ỨNG DỤNG THỤ THỂ PD-1<br /> TRONG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ:<br /> TỪ PHÁT HIỆN ĐẾN GIẢI NOBEL Y HỌC 2018<br /> Trần Huy Thịnh, Trần Vân Khánh, Nguyễn Thanh Bình,Tạ Thành Văn<br /> Trường Đại học Y Hà Nội<br /> Liệu pháp miễn dịch trong ung thư, trong những năm gần đây đã đạt được những bước tiến quan trọng.<br /> Kháng thể đơn dòng ức chế điểm kiểm soát PD-1 được FDA (Mỹ), Châu Âu và Nhật Bản lần đầu tiên được<br /> chấp nhận sử dụng trong điều trị ung thư da (2014) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (2015) đồng thời nhiều<br /> loại thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng. Và gần đây nhất, giáo sư Takusu Honjo,<br /> người tìm ra vai trò của PD-1 trong liệu pháp miễn dịch, đã được trao tặng giải thưởng Nobel Y học năm<br /> 2018, cùng với James Allison, người đã phát hiện ra thụ thể CTLA-4. Phát hiện này là nền móng cho liệu<br /> pháp miễn dịch mà trong đó các tế bào miễn dịch của chính cơ thể người bệnh được kích hoạt và tấn công<br /> tế bào ung thư. Liệu pháp miễn dịch đã cho thấy hiệu quả kéo dài sự sống, thậm chí loại bỏ được các tế bào<br /> ung thư trên những bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối. Công trình của Honjo và Allison đã dựng lên một trụ<br /> cột mới trong liệu pháp điều trị ung thư, với một nguyên tắc hoàn toàn khác với các liệu pháp cổ điển. Bởi,<br /> thay vì tác động trực tiếp lên tế bào ung thư, mà tác động lên các “điểm kiểm soát” trong hệ miễn dịch của<br /> người bệnh, đây được coi là một sự đột phá về cách tiếp cận và đã mở ra một thời kỳ mới trong điều trị ung<br /> thư. Bài tổng quan này sẽ mô tả công trình của giáo sư Honjo đi từ phát hiện, cơ chế và ứng dụng trên lâm<br /> sàng của thụ thể PD-1 cũng như định hướng tương lai của liệu pháp miễn dịch này trong điều trị ung thư.<br /> <br /> Từ khóa: Liệu pháp miễn dịch, PD-1, Ung thư<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Vai trò của hệ miễn dịch trong ung thư pháp này không đạt được hiệu quả do chưa có<br /> Việc sử dụng đáp ứng miễn dịch nhằm kiến thức về vai trò và tầm quan trọng của các<br /> chống lại khối u đã trở thành chiến lược trọng “điểm kiểm soát” trong miễn dịch. Các tế bào<br /> tâm của liệu pháp miễn dịch. Hệ miễn dịch đã ung thư không chỉ đơn giản thích nghi với các<br /> tiến hóa để có khả năng loại trừ bất kỳ tác nhân đáp ứng miễn dịch mà chủ động hình thành<br /> có hại nào trong cơ thể, bao gồm vi khuẩn, virus các cơ chế để trì hoãn, biến đổi thậm chí ngăn<br /> và các tế bào ung thư. Việc tìm ra các kháng chặn các đáp ứng miễn dịch đối với khối u. Sự<br /> nguyên ung thư cũng như vai trò của hệ miễn “thoát kiểm soát miễn dịch” này phát triển liên<br /> dịch trong kiểm soát tế bào ung thư đã thúc tục trong suốt quá trình tồn tại của khối u và<br /> đẩy các nghiên cứu ứng dụng đáp ứng miễn trở nên phức tạp hơn đối với những ung thư<br /> dịch chủ động như liệu pháp Cytokine, Vaccine giai đoạn muộn. Một trong những cơ chế thoát<br /> peptide, Vaccine tế bào tua, phần lớn các liệu kiểm soát miễn dịch đầu tiên và được tìm hiểu<br /> chi tiết nhất là con đường chết theo chương<br /> Tác giả liên hệ: Tạ Thành Văn, Trường Đại học Y trình (Programmed Cell Death - PD). Giáo sư<br /> Hà Nội Takusu Honjo đã được trao tặng giải thưởng<br /> Email: tathanhvan@hmu.edu.vn Nobel Y học năm 2018 vì cống hiến của ông<br /> Ngày nhận: 01/04/2019 trong việc tìm ra thụ thể PD-1 và ứng dụng<br /> Ngày được chấp nhận: 12/04/2019 thành quả này trong điều trị ung thư.<br /> <br /> TCNCYH 119 (3) - 2019 157<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> II. NỘI DUNG TỔNG QUAN bề mặt tế bào lympho B và tế bào lympho T còn<br /> PD-L1 được biểu hiện trên bề mặt các tế bào<br /> 1. Lịch sử phát hiện PD-1<br /> trình diện kháng nguyên và các tế bào không<br /> Những nghiên cứu nền móng<br /> phải tế bào lympho (Hình 1). Việc tương tác của<br /> Trong quá trình tìm kiếm một Gen có vai trò<br /> PD-1 và PD-L1 có tác dụng kìm hãm hoạt động<br /> trong sự chết theo chương trình của tế bào,<br /> của tế bào miễn dịch, điều hòa đảm bảo không<br /> giáo sư Takusu Honjo và học trò Ishida đã<br /> xảy ra các bệnh lý như tự miễn hoặc quá mẫn.<br /> nghiên cứu hai dòng tế bào; LyD9 - một dòng<br /> Trên tế bào T, để PD-1 có thể tạo ra tín hiệu ức<br /> tế bào gốc tạo máu và 2B4.11, một dòng tế bào<br /> chế, cần sự có mặt của phức hợp trình diện<br /> ung thư có nguồn gốc tế bào T [1]. PD-1 được<br /> kháng nguyên lớp I - peptit (pMHC-I). PD-1 có<br /> biểu hiện trên cả hai dòng tế bào khi xảy ra<br /> thể ức chế hoạt động của tế bào T bằng cách<br /> sự chết theo chương trình. Tuy nhiên, tại thời<br /> thu hút các photphatase như SHP2 đến phức<br /> điểm đó, vai trò và chức năng của PD-1 trong<br /> hợp ITSM ở đuôi của PD-1. Các photphatase<br /> quá trình chết theo chương trình của tế bào<br /> này chặn các tín hiệu dương tính từ thụ thể tế<br /> cũng như trong miễn dịch chưa được làm sáng<br /> bào T (TCR), phức hợp pMHC-I và CD28. Cụ<br /> tỏ. Các nghiên cứu sau đó đã cho thấy PD-1 có<br /> thể, chúng ức chế con đường tín hiệu ZAP70,<br /> biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho T và B đã<br /> phosphotidine 3 - kinase (PI3K) - AKT và RAS,<br /> hoạt hóa [2]. Nghiên cứu trên mô hình động vật<br /> làm giảm tổng hợp các yếu tố quan trọng cho<br /> (chuột) mang đột biến gen PD-1 phát hiện thấy<br /> sự hoạt hóa, nhân lên và sống sót của tế bào<br /> các dòng chuột này thường mắc các bệnh lý tự<br /> T (Hình 3).<br /> miễn [3]. Kết quả này cho thấy PD-1 có vai trò<br /> Vai trò của PD-1 trong các bệnh lý tự miễn<br /> điều hòa âm tính hệ miễn dịch. Mặc dù vậy cơ<br /> và rối loạn miễn dịch.<br /> chế hoạt động của PD-1 tại thời điểm đó vẫn<br /> Sau các phát hiện của giáo sư Honjo về cơ<br /> chưa được hiểu rõ một phần vì chưa tìm ra<br /> chế hoạt động của PD-1, các nghiên cứu sau<br /> được thụ thể bắt cặp với PD-1.<br /> đó đã chỉ ra mối quan hệ của sự mất điều hòa<br /> Xác định phối tử (ligand) của PD-1<br /> PD-1 trong các bệnh lý tự miễn như Lupus ban<br /> Nhóm nghiên cứu của giáo sư Honjo,<br /> đỏ hệ thống (SLE), tiểu đường tuýp I, và bệnh<br /> hợp tác với G. J. Freeman từ trường đại học<br /> viêm đa cơ tiến triển [6; 7]. Nhiều đột biến và<br /> Harvard đã tìm ra một phân tử có khả năng<br /> đa hình đơn nucleotid (SNP) của gen PD-1 đã<br /> gắn và tương tác với PD-1. Phân tử có tên B7<br /> được chứng minh là liên quan đến các rối loạn<br /> (dòng 129) mà sau này được đổi tên thành PD-<br /> miễn dịch và bệnh lý tự miễn. Thêm vào đó,<br /> L1 (phối tử PD-1) [4]. PD-1 do đó trở thành<br /> nghiên cứu của giáo sư Takusu Honjo và PGS.<br /> thành viên thứ ba sau CTLA-4 trong họ thụ thể<br /> Trần Huy Thịnh đã chỉ ra mối tương quan giữa<br /> CD-28 [5].<br /> thiếu hụt PD-1 và rối loạn quần thể vi khuẩn<br /> Cấu trúc và chức năng của PD-1 và PD-L1<br /> đường ruột, sự rối loạn này có khả năng gián<br /> PD-1 là một phân tử glycoprotein xuyên<br /> tiếp gây nên tăng sinh của những dòng tế bào<br /> màng tuýp I có khối lượng 50 - 55 kDalton.<br /> T và B tự miễn [8]. Đây được coi là một trong<br /> Phân tử có cấu trúc nằm ngoài màng tế bào<br /> những cơ chế giải thích cho hiện tượng tự<br /> dạng IgV và có độ tương đồng trình tự 33% đối<br /> miễn ở những bệnh nhân thiếu hụt hoặc sai<br /> với CTLA-4, CD28 và ICOS. Tương tự, PD-L1<br /> hỏng thụ thể PD-1. Một số nghiên cứu về sau<br /> cũng tương đồng về trình tự đối với phối tử của<br /> này hướng đến điều trị các bệnh tự miễn bằng<br /> CTLA-4 và CD-28. PD-1 được biểu hiện trên<br /> <br /> 158 TCNCYH 119 (3) - 2019<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> việc tác động lên thụ thể PD-1 [9].<br /> Tế bào ung thư thoát khỏi đáp ứng miễn dịch bằng việc biểu hiện PD-L1<br /> Nhiều nghiên cứu của Honjo đã chứng minh biểu hiện của PD-L1 và PD-L2 trên nhiều loại tế<br /> bào ung thư [10; 11]. Các nghiên cứu này cho thấy, việc biểu hiện PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư<br /> sẽ dẫn đến tiến triển của khối u và di căn nhanh hơn cũng như thời gian sống thêm ngắn hơn đối<br /> với bệnh nhân. Hamanishi và cộng sự đã nghiên cứu biểu hiện của PD-L1 và PD-L2 trên các mẫu<br /> bệnh phẩm ung thư buồng trứng và thấy rằng bệnh nhân có PD-L1 dương tính có tiên lượng xấu<br /> hơn nhiều so với các bệnh nhân khác. Hơn nữa, các bệnh nhân dương tính với đồng thời PD-L1<br /> và PD-L2 có tỉ lệ sống sót sau 5 năm thấp hơn nhiều so với những bệnh nhân âm tính với cả hai<br /> thụ thể này (46% đối với nhóm dương tính so với 83% ở nhóm âm tính với PD-L1/PD-L2). Ngoài<br /> ra, nghiên cứu mô bệnh học cho thấy tỉ lệ các tế bào T-CD8 xâm nhập khối u (TIL) thấp hơn nhiều<br /> ở những khối u có biểu hiện PD-L1. Điều này chứng tỏ PD-L1 gây ức chế sự xâm nhập tại chỗ của<br /> các tế bào T đặc hiệu với khối u [12]. Chính vì những bằng chứng về tiềm năng trong liệu pháp ung<br /> thư này, thụ thể kháng PD-1 đã được FDA đồng thuận cho phép thử nghiệm lâm sàng trên người<br /> từ tháng 8 năm 2006. Bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng về tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp<br /> này trên các bệnh nhân ung thư.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Mô hình của phức hợp PD-1/PD-L1 (Trái) và PD-1/PD-L2 (Phải). Mô hình này không<br /> mô tả các cấu trúc xuyên màng và cấu trúc nội bào của các thụ thể này. Thụ thể PD-1 được<br /> biểu hiện trên các tế bào lympho T và B; PD-L1 và PD-L2 được biểu hiện trên các tế bào<br /> không lympho và được quan sát thấy trên bề mặt nhiều loại tế bào ung thư khác nhau. [13]<br /> (Nguồn: https://pdb101.rcsb.org/motm/204)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> TCNCYH 119 (3) - 2019 159<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2. Sơ đồ con đường tín hiệu của PD-1/PD-L1 trên tế bào T và tế bào trình diện kháng<br /> nguyên (Trái) và minh họa tác động của kháng thể đơn dòng kháng PD-1 (Nivolumab) lên<br /> con đường PD-1 và hoạt động của tế bào T.<br /> 2. Ứng dụng lâm sàng của liệu pháp ức 14% số bệnh nhân [15]. Đáng chú ý, nivolumab<br /> chế PD-1/PD-L1 cho thấy hiệu quả lâm sàng bền vững kể cả<br /> Các thử nghiệm lâm sàng khi sử dụng đơn độc, với tỉ lệ xuất hiện các<br /> Một kháng thể đơn dòng (mAb) ức chế tác dụng phụ thấp hơn so với Ipilimumab, một<br /> PD-1 (nivolumab, ngoài ra còn được biết đến kháng thể đơn dòng ức chế CTLA-4, một điểm<br /> với tên ONO4538, MDX-1106 hoặc BMS- kiểm soát miễn dịch quan trọng được phát<br /> 936558) được sản xuất đầu tiên sử dụng chuột hiện bởi Allison và cộng sự [15; 16]. Một thử<br /> biến đối gene chứa vùng trình tự mã hóa cho nghiệm lâm sàng khác sử dụng kháng thể đơn<br /> các phân tử immunoglobulin. Cấu hình IgG4 dòng ức chế PD-L1 (BMS - 936559 hoặc MDX<br /> của nivolumab làm giảm khả năng tương tác - 1105) cho thấy tỉ lệ đáp ứng tương đối thấp so<br /> với các bổ thể, không gây ra chết tế bào T do với liệu pháp ức chế PD-1 [17]. Trong các liệu<br /> quá trình hoạt hóa bổ thể. Kháng thể này có pháp hóa trị cổ điển, các tế bào ung thư thường<br /> mang một sửa đổi tại vị trí 228, thay thế acid nhanh chóng đột biến các đích điều trị dẫn đến<br /> amin Serine bằng Proline để tránh con đường việc tế bào ung thư kháng hóa chất. Liệu pháp<br /> bổ thể tác động lên tế bào T [14]. Thử nghiệm ức chế PD-1 đặc biệt so với các liệu pháp cổ<br /> lâm sàng của Nivolumab bắt đầu từ năm 2006 điển, thay vì tác động lên các đích trong tế bào<br /> tại Mỹ và 2009 tại Nhật Bản. Thử nghiệm lâm ung thư, liệu pháp tác động lên một thụ thể<br /> sàng giai đoạn 1 cho thấy tỉ lệ đáp ứng là trên bề mặt tế bào miễn dịch nhằm kích thích<br /> 18% đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ hệ thống miễn dịch nhận biết và tiêu diệt tế<br /> (NSCLC), 28% đối với ung thư da và 27% đối bào ung thư. Do đó, đáp ứng đối với liệu pháp<br /> với ung thư biểu mô võng mạc. Biến cố bất lợi này thường bền vững hơn và kháng thể đơn<br /> liên quan đến thuốc độ III và độ IV xảy ra trên dòng ức chế PD-1 có thể áp dụng cho nhiều<br /> <br /> <br /> 160 TCNCYH 119 (3) - 2019<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> loại ung thư khác nhau [18]. Thêm vào đó, liệu điều trị ung thư bàng quang không có khả năng<br /> pháp ức chế PD-1 có tỉ lệ biến cố liên quan đến phẫu thuật và ung thư phổi tế bào nhỏ vào năm<br /> thuốc thấp hơn các liệu pháp miễn dịch khác 2016. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng<br /> và các liệu pháp cổ điển, bởi đáp ứng miễn đang tiến đến bước tiếp theo nghiên cứu tính<br /> dịch thường ưu tiên tác động lên các kháng an toàn và hiệu quả của liệu pháp miễn dịch<br /> nguyên ung thư hơn là các kháng nguyên tự kết hợp các thuốc ức chế điểm kiểm soát.<br /> thân. Trong một nghiên cứu thử nghiệm lâm<br /> Các chỉ điểm sinh học dự đoán đáp ứng đối<br /> sàng pha 3 so sánh nivolumab với một tác<br /> với liệu pháp miễn dịch ức chế PD-1.<br /> nhân hóa trị docetaxel trên 272 bệnh nhân ung<br /> Các chỉ điểm cho đáp ứng lâm sàng của<br /> thư phổi không tế bào nhỏ, tỉ lệ đáp ứng là 20%<br /> liệu pháp ức chế PD-1 có thể là các yếu tố từ<br /> trên nhóm dùng nivolumab so với 9% ở nhóm<br /> khối u hoặc các yếu tố liên quan đến hệ miễn<br /> điều trị bằng doxetacel. Tỉ lệ sống sót tại thời<br /> điểm 1 năm là 42% ở nhóm nivolumab so với dịch của bệnh nhân. Một số báo cáo gần đây<br /> 24% trong nhóm docetaxel. Tần suất xuất hiện cho thấy tần suất đột biến có thể được dùng<br /> các biến cố bất lợi nghiêm trọng độ III và độ IV như một chỉ điểm. Nhiều kháng nguyên đột<br /> thấp hơn nhiều trong nhóm sử dụng nivolumab biến (neo - antigen) được biểu hiện trên bề mặt<br /> (7%) so với nhóm sử dụng docetaxel (55%). tế bào ung thư được nhận biết trực tiếp hoặc<br /> tính đến đầu năm 2017, đã có ít nhất 500 thử qua phức hợp trình diện kháng nguyên bởi tế<br /> nghiệm lâm sàng với các chất ức chế PD-1 bào lympho T và B, các tế bào ung thư này khi<br /> khác nhau, nghiên cứu 9 loại kháng thể của 8 tiếp xúc với IFN-γ của tế bào T sẽ tăng biểu<br /> hãng dược phẩm trên ít nhất 20 loại ung thư hiện PD-L1 trên bề mặt. Trong trường hợp này,<br /> thể rắn và ung thư máu khác nhau [19]. Dựa liệu pháp ức chế PD-1 sẽ có khả năng đáp ứng<br /> trên số liệu thống kê các thử nghiệm lâm sàng cao hơn [20]. Do đó, phân tích đột biến toàn<br /> của bộ Y tế Mỹ, tổng số bệnh nhân được tuyển bộ hệ gen (Mutanome) của tế bào ung thư sử<br /> vào các thử nghiệm lâm sàng này trên toàn thế dụng giải trình tự gen thế hệ mới và phân tích<br /> giới là hơn 20,000 người (https://clinicaltrials. độ đa dạng của quần thể tế bào B và tế bào T<br /> gov). (Immunome) đang được quan tâm ứng dụng<br /> Chứng nhận của FDA cho liệu pháp ức chế như là một chỉ điểm cho hiệu quả lâm sàng.<br /> PD-1 Dựa trên nguyên lý này, các nghiên cứu đang<br /> Nivolumab đã được cơ quan quản lý dược tập trung đánh giá mức độ biểu hiện PD-L1<br /> phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận sử dụng điều trị trên tế bào ung thư [21] và tỉ lệ tế bào T thâm<br /> trên các bệnh nhân có ung thư da di căn hoặc nhập khối u [22], biểu hiện của các gen liên<br /> không có khả năng phẫu thuật vào năm 2014, quan đến IFN-γ, tần suất đột biến của tế bào<br /> sử dụng cho ung thư phổi không tế bào nhỏ ung thư [20] và độ đa dạng của thụ thể tế bào<br /> vào năm 2015 và cho u lympho dạng Hodgkin T (TCR) trên những tế bào T đặc hiệu với khối<br /> và ung thư Thận vào năm 2016. FDA cũng u [23]. Tuy nhiên, mối tương quan của các yếu<br /> chấp thuận Pembrolizumab (Hình 3) cho điều tố này với đáp ứng lâm sàng không đồng đều<br /> trị ung thư Da (2014) và ung thư phổi không tế trên các loại ung thư khác nhau. Nghiên cứu<br /> bào nhỏ (2015). Atezolizumab, một kháng thể gần đây của Hugo và cộng sự đã cho thấy tần<br /> ức chế PD-L1, đã được chấp nhận sử dụng suất đột biến cao và các gen liên quan đến các<br /> <br /> TCNCYH 119 (3) - 2019 161<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> điểm kiếm soát tế bào T như CD8A/B, PD-L1, LAG3 và IFN-γ trong khối u không có tương quan với<br /> hiệu quả lâm sàng của liệu pháp ức chế PD-1 [24]. Thay vào đó, đột biến gen BRCA2 lại được tìm<br /> thấy là có liên quan tới đáp ứng điều trị trên những bệnh nhân này.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3. Hình ảnh mô tả tương tác của phân tử Pembrolizumab với PD-1 (Nguồn: https://<br /> pdb101.rcsb.org/motm/204) [13] và hình ảnh tương tác giữa Nivolumab với PD-1<br /> (PDB id: 5GGR)<br /> <br /> Liệu pháp kết hợp ức chế PD-1/PD-L1 và kết quả này, FDA đã chấp thuận phương pháp<br /> các đồng thụ thể mới điều trị phối hợp này cho ung thư da di căn<br /> Những bệnh nhân đáp ứng kém hoặc hoặc không có khả năng phẫu thuật. Liệu pháp<br /> không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch thường kết hợp hiện đang được nghiên cứu trên các<br /> do bản thân tế bào T của người bệnh không loại ung thư khác, tuy nhiên tỉ lệ các biến cố<br /> nhận biết được tế bào ung thư. Hướng tiếp lâm sàng liên quan đến miễn dịch độ III và IV<br /> cận đối với những bệnh nhân này là việc sử vẫn còn cao (> 50%) và vấn đề này vẫn chưa<br /> dụng phối hợp đồng thời hai liệu pháp ức chế được giải quyết. Nhiều thử nghiệm lâm sàng<br /> điểm kiểm soát là anti-PD-1 và anti-CTLA-4. trong giai đoạn tiếp theo đang nghiên cứu liệu<br /> Trong một thử nghiệm lâm sàng pha 1 trên pháp kết hợp ức chế PD-1 với các ức chế điểm<br /> những bệnh nhân ung thư da giai đoạn muộn, kiểm soát khác, liệu pháp kết hợp ức chế PD-1<br /> liệu pháp phối hợp nivolumab và ipilimumab với các tác nhân hóa trị, hoặc liệu pháp ức chế<br /> đem lại hiệu quả nhanh và bền vững, với tỉ lệ PD-1 kết hợp xạ trị.<br /> sống sót sau 2 năm là trên 80%; 53% số bệnh<br /> III. KẾT LUẬN<br /> nhân đạt mức đáp ứng lâm sàng với tải lượng<br /> u giảm trên 80% [25]. Tuy nhiên, tỉ lệ bệnh Các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng trong<br /> nhân xuất hiện các biến cố bất lợi liên quan vòng gần 30 năm qua kể từ khi phát hiện được<br /> đến miễn dịch độ III và độ IV là 53%. Dựa trên PD-1 đã chứng tỏ được vai trò của cơ chế<br /> <br /> <br /> 162 TCNCYH 119 (3) - 2019<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> kiểm soát miễn dịch trong ung thư. Việc phục membrane glomerulonephritis,” Nephrol. Dial.<br /> hồi tiềm năng của tế bào T thông qua ức chế Transplant. Off. Publ. Eur. Dial. Transpl. Assoc.<br /> PD-1 đã đem lại hiệu quả lâm sàng đáng kinh - Eur. Ren. Assoc., 14 Suppl 1, 19 – 21.<br /> ngạc trên nhiều loại ung thư khác nhau. Mặc 6. A. Kroner et al.(2005), “A PD-1<br /> dù vậy, vẫn cần phải thực hiện nhiều nghiên polymorphism is associated with disease<br /> cứu để hiểu rõ hơn cơ chế cũng như các chỉ progression in multiple sclerosis,” Ann. Neurol.,<br /> điểm sinh học dự báo đáp ứng với điều trị và 58(1), 50 – 57.<br /> cách khắc phục các tác dụng phụ liên quan 7. C. Nielsen, D. Hansen, S. Husby,<br /> đến liệu pháp này. Để cải thiện liệu pháp miễn B. B. Jacobsen, and S. T. Lillevang<br /> dịch trong điều trị ung thư, điều quan trọng cần (2003), “Association of a putative regulatory<br /> phải tiếp tục thực hiện các nghiên cứu cơ bản, polymorphism in the PD-1 gene with<br /> lâm sàng, ứng dụng các chuyên ngành như di susceptibility to type 1 diabetes,” Tissue<br /> truyền, miễn dịch tế bào để làm sáng tỏ tương Antigens, 62(6), 492 – 497.<br /> tác giữa cơ thể và khối u. 8. S. Kawamoto et al.(2012), “The<br /> inhibitory receptor PD-1 regulates IgA selection<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> and bacterial composition in the gut,” Science,<br /> 1. Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, and 336(6080), 485 – 489.<br /> T. Honjo (1992), “Induced expression of PD-1, 9. J. Menke et al. (2007), “Programmed<br /> a novel member of the immunoglobulin gene death 1 ligand (PD - L) 1 and PD-L2 limit<br /> superfamily, upon programmed cell death,” autoimmune kidney disease: distinct roles,” J.<br /> EMBO J., 11(11), 3887 – 3895. Immunol. Baltim. Md 1950, 179(11), 7466 –<br /> 2. Y. Agata et al. (1996), “Expression of 7477.<br /> the PD-1 antigen on the surface of stimulated 10. Y. Ohigashi et al. (2005), “Clinical<br /> mouse T and B lymphocytes,” Int. Immunol., significance of programmed death - 1 ligand<br /> 8(5), 765 – 772. - 1 and programmed death - 1 ligand - 2<br /> 3. H. Nishimura, M. Nose, H. Hiai, N. expression in human esophageal cancer,” Clin.<br /> Minato, and T. Honjo (1999), “Development of Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res.,<br /> lupus - like autoimmune diseases by disruption 11(8), 2947 – 2953.<br /> of the PD-1 gene encoding an ITIM motif - 11. T. Nomi et al. (2007), “Clinical<br /> carrying immunoreceptor,” Immunity, 11(2), significance and therapeutic potential of the<br /> 141 – 151. programmed death - 1 ligand/programmed<br /> 4. G. J. Freeman et al (2000), “Engagement death - 1 pathway in human pancreatic cancer,”<br /> of the PD-1 immunoinhibitory receptor by Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer<br /> a novel B7 family member leads to negative Res., 13(7), 2151 – 2157.<br /> regulation of lymphocyte activation,” J. Exp. 12. J. Hamanishi et al. (2007),<br /> Med., 192(7), 1027 – 1034. “Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor -<br /> 5. K. Nishikawa and S. Matsuo (1999), infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic<br /> “Immunomodulation of the CD28 - B7 system: factors of human ovarian cancer,” Proc. Natl.<br /> effects of inhibition of co - stimulatory signals Acad. Sci. U. S. A., 104(9), 3360 – 3365.<br /> provided by CD28 - B7 interaction on rat 13. S. K. Burley et al. (2018), “RCSB<br /> autoimmune anti - glomerular basement Protein Data Bank: Sustaining a living digital<br /> <br /> <br /> TCNCYH 119 (3) - 2019 163<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> data resource that enables breakthroughs in - receptors for Cancer Therapy,” Immunity,<br /> scientific research and biomedical education,” 44(5), 1069 – 1078.<br /> Protein Sci., 27(1), 316 – 330. 20. N. A. Rizvi et al.(2015), “Cancer<br /> 14. J. R. Brahmer et al. (2010), “Phase I immunology. Mutational landscape determines<br /> study of single - agent anti - programmed death sensitivity to PD-1 blockade in non - small cell<br /> - 1 (MDX - 1106) in refractory solid tumors: lung cancer,” Science, 348(6230), 124 – 128.<br /> safety, clinical activity, pharmacodynamics, 21. W. Ma, B. M. Gilligan, J. Yuan, and T.<br /> and immunologic correlates,” J. Clin. Oncol. Li (2016), “Current status and perspectives in<br /> Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., 28(19), 3167 – translational biomarker research for PD-1/PD-<br /> 3175. L1 immune checkpoint blockade therapy,” J.<br /> 15. S. L. Topalian et al. (2012), “Safety, Hematol. Oncol.J Hematol Oncol, 9(1), 47<br /> activity, and immune correlates of anti - PD-1 22. L. Festino et al. (2016), “Cancer<br /> antibody in cancer,” N. Engl. J. Med., 366(26), Treatment with Anti - PD-1/PD-L1 Agents:<br /> 2443 – 2454. Is PD-L1 Expression a Biomarker for Patient<br /> 16. F. S. Hodi et al. (2010), “Improved Selection?,” Drugs, 76(9), 925 – 945.<br /> survival with ipilimumab in patients with 23. J. Hamanishi, M. Mandai, N.<br /> metastatic melanoma,” N. Engl. J. Med., Matsumura, K. Abiko, T. Baba, and I.<br /> 363(8), 711 – 723. Konishi (2016), “PD-1/PD-L1 blockade in<br /> 17. J. R. Brahmer et al. (2012), “Safety and cancer treatment: perspectives and issues,”<br /> activity of anti - PD-L1 antibody in patients with Int. J. Clin. Oncol., 21(3), 462 – 473.<br /> advanced cancer,” N. Engl. J. Med., 366(26),<br /> 24. W. Hugo et al. (2016), “Genomic and<br /> 2455 – 2465.<br /> Transcriptomic Features of Response to Anti -<br /> 18. M. M. Gubin et al. (2014), “Checkpoint<br /> PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma,” Cell,<br /> blockade cancer immunotherapy targets<br /> 165(1), 35 – 44.<br /> tumour - specific mutant antigens,” Nature,<br /> 25. J. D. Wolchok et al. (2013), “Nivolumab<br /> 515(7528), 577 – 581.<br /> 19. M. K. Callahan, M. A. Postow, and plus Ipilimumab in Advanced Melanoma,” N.<br /> J. D. Wolchok (2016), “Targeting T Cell Co Engl. J. Med., 369(2), 122 – 133.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 164 TCNCYH 119 (3) - 2019<br />
ADSENSE
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2