Vai trò của interleukin 6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp và hiệu quả của thuốc ức chế interleukin 6-tocilizumab trong điều trị bệnh

Chia sẻ: ĐInh ĐInh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

50
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Viêm khớp dạng thấp - một bệnh khớp viêm mạn tính có biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống. Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 là nguồn gốc chính gây nhiều triệu chứng của bệnh. Hiểu biết về IL-6 mang lại tiến bộ lớn trong điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Vai trò của interleukin 6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp và hiệu quả của thuốc ức chế interleukin 6-tocilizumab trong điều trị bệnh

Diễn đàn VAI TRÒ CỦA INTERLEUKIN 6 TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP VÀ HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ INTERLEUKIN 6-TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH Nguyễn Thị Ngọc Lan* *Trường Đại học Y Hà Nội - Hội Thấp khớp học Việt Nam TÓM TẮT Viêm khớp dạng thấp - một bệnh khớp viêm mạn tính có biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống. Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 là nguồn gốc chính gây nhiều triệu chứng của bệnh. Hiểu biết về IL-6 mang lại tiến bộ lớn trong điều trị: thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab kiểm soát được quá trình viêm khớp, bảo tồn cấu trúc khớp, tránh tàn phế, cải thiện được các triệu chứng toàn thân, cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc được chứng minh qua các nghiên cứu trong và ngoài nước. Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp, Interleukin 6 (IL-6), thuốc ức chế Interleukin 6, Tocilizumab Khoảng 0,1-1% dân số thế giới mắc bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) tùy theo quốc gia. Tỷ lệ này ở Việt Nam là 0,28% dân số. Bệnh diễn biến mạn tính và bệnh nhân nhanh chóng trở thành tàn phế, giảm tuổi thọ. Tổn thương biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống: thiếu máu, loãng xương, rối loạn mỡ máu, tăng nguy cơ tim mạch đột quỵ...Trên cơ sở hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, điều trị nhắm đích là bước tiến mới của Y học hiện đại. 1. Vai trò của Interleukin 6 trong bệnh viêm acid béo của gan và ly giải mô mỡ gây rối loạn lipid khớp dạng thấp máu và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch. IL-6 - Sơ lược về IL-6 tác động trên hệ miễn dịch do đóng vai trò chính trong điều hòa các tác nhân tham gia vào quá trình IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn dịch tế bào (tế động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bào T), hủy cốt bào. IL-6 có thể duy trì đáp ứng tự bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các kháng thể trong VKDT thông qua hoạt hóa TH17. bệnh lý tim mạch. IL-6 ảnh hưởng tới khớp thông IL-6 một cytokine được tìm thấy nhiều nhất qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch trong dịch ổ khớp, là nguyên nhân chính gây ra máu (vascular endothelial growth factor- VEGF) các triệu chứng mạn tính toàn thân và tại chỗ trong góp phần hình thành màng máu màng hoạt dịch bệnh VKDT. IL-6 là một loại cytokine tiền viêm tạo Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào tăng hoạt hóa và là chất trung gian trong quá trình T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn viêm mạn tính (tập hợp bạch cầu). IL-6 gây các nhân và nguyên bào sợi. IL-6 kết hợp trưc tiếp với triệu chứng toàn thân do Il-6 là tác nhân kích thích phức hợp thụ thể màng IL-6 và glycoprotein-130 chính trong tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực bào và có mối liên quan giữa IL-6 và tình trạng thiếu máu bạch cầu trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng trong bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp cả viêm, gây hủy hoại sụn khớp, xương. IL-6 cũng Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 21
Diễn đàn có khả năng hoạt hóa các tế bào không có thụ Nhìn chung, những phát hiện này chứng minh thể màng IL-6 miễn là chúng có chứa thụ thể gp- rằng IL-6 có vai trò quan trọng trong sự phát triển 130 phổ biến. Cơ chế này liên quan tới thụ thể của các phản ứng miễn dịch thích ứng và có thể dạng hòa tan của IL-6. Sự gia tăng nồng độ IL-6 được tham gia vào cơ chế bệnh sinh của VKDT. cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hòa tan có - Vai trò của IL-6 trong việc chuyển từ giai liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự đoạn viêm cấp tính đến tình trạng viêm mạn tính tiến triển của bệnh. Bạch cầu trung tính có khả năng giải phóng Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo các enzym phân giải protein và chất trung gian nên ra IL-6 tại chỗ gây ra tình trạng viêm tiến triển tại có vai trò quan trọng trong hiện tượng viêm và phá các khớp này. Dưới tác động của IL-6, các tế bào hủy khớp trong bệnh VKDT. IL-6 tác động trực tiếp lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó trên bạch cầu trung tính qua receptor của IL-6 tại tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp màng tế bào. Đã có bằng chứng chứng minh ức và gây tổn thương khớp. IL-6 cũng kích thích các tế chế IL-6 sẽ ngăn chặn sự bám dính của bạch cầu bào màng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng trung tính. Tác động khác của IL-6 trên bạch cầu mạch máu, từ đó hoạt hóa các tế bào nội mô mao trung tính bao gồm duy trì sự tồn tại của bạch cầu mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết trung tính, hoạt hóa tăng sinh bạch cầu thông qua dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. qua các cytokine viêm, huy động tập trung bạch Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu cầu trung tính từ tuần hoàn và từ tủy xương. Việc màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp, đầu xương giải phóng các receptor IL-6 hòa tan cũng đóng dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến một vai trò quan trọng trong quá trình viêm cấp dạng khớp. IL-6 kích thích các tế bào hủy xương cũng như mạn tính. Trong pha viêm cấp tính trong hoạt động làm tăng quá trình tiêu xương, từ đó dẫn của bệnh VKDT, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào đến tiêu xương và hủy khớp. Phần dưới đây trình và các tế bào nội mô giải phóng IL-6, kèm theo bày chi tiết một số vai trò của IL-6 trong cơ chế tăng bạch cầu trung tính tại dịch khớp. Khi bệnh bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp. tiến triển, IL-6 được cho là yếu tố ảnh hưởng đến - Vai trò của IL-6 trong đáp ứng miễn dịch sự chuyển đổi từ viêm cấp tính đến viêm mạn tính, VKDT được đặc trưng bởi sự gia tăng yếu tố do sự tác động đến bạch cầu đơn nhân. dạng thấp (kháng thể IgM và IgG RF) và kháng - Vai trò của IL-6 trong các biểu hiện tại khớp anti CCP trong cả huyết thanh và khớp. Tế bào của bệnh VKDT B có vai trò trong sự tạo ra các kháng thể này và Nồng độ IL-6 tăng cao trong màng hoạt dịch ức chế tế bào B sẽ là một phương pháp điều trị của bệnh nhân VKDT và tương quan thuận với bệnh. IL-6 đã được xác định là một yếu tố biệt hóa mức độ viêm và tình trạng phá hủy khớp ở bệnh tế bào B. nhân. IL-6 có vai trò trên quá trình này thông qua Ngoài việc phát triển tế bào B, IL-6 ảnh hưởng tác động đối với yếu tố VEGF ở bệnh nhân VKDT. sự phát triển tế bào T. Khi được kích hoạt, các tế VEGF là một yếu tố tạo mạch mạnh làm tăng sự bào T ban đầu phát triển và tế bào T trưởng thành tập trung và sự phát triển của các tế bào nội mô, được chia tiếp thành có tính chất tiền viêm như cũng như gây tăng tính thấm thành mạch và là Th1. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng chất trung gian viêm. Có mối tương quan thuận các tế bào TH17 là những trung gian quan trọng giữa sự tăng nồng độ VEGF ở bệnh nhân RA và trong các bệnh tự miễn dịch và bảo vệ vật chủ mức độ hoạt động bệnh, cho thấy VEGF có vai trò chống lại các mầm bệnh ngoại bào. Tế bào TH17 đặc biệt trong việc hình thành pannus (màng máu sản xuất IL-17, -12 và -22. màng hoạt dịch). IL-6, với sự có mặt của receptor Tế bào TH17 cũng tham gia vào các phản IL-6 hòa tan gây tăng nồng độ VEGF trong nguyên ứng bảo vệ chủ chống lại vi khuẩn và nấm, cho bào sợi màng hoạt dịch nuôi cấy từ bệnh nhân thấy rằng IL-6 có thể đóng góp gián tiếp đến nhiễm VKD và khi sử dụng kháng thể kháng IL-6 hòa tan trùng chiến đấu thông qua TH17 phát triển tế bào. thấy giảm đáng kể nồng độ VEGF. Tạp chí 22 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX
Diễn đàn - Ảnh hưởng của IL-6 trên tổn thương bào thiếu máu bị ảnh hưởng về thể chất nghiêm trọng mòn xương hơn so với những bệnh nhân không bị thiếu máu. Tổn thương khớp trong VKDT được đặc Các hepcidin peptide được sản xuất bởi các tế trưng bởi tổn thương bào mòn xương tại vị trí bào gan và điều chỉnh sự trao đổi chất sắt bằng cách bám của màng hoạt dịch và hẹp khe khớp, biểu ngăn chặn vận chuyển sắt và giải phóng sắt từ đại hiện của hiện tượng phá hủy của xương và sụn thực bào. Trên thực nghiệm, IL-6 kích thích các tế khớp. Trong nghiên cứu trên người và động vật, bào gan người sản xuất hepcidi. Hơn nữa, IL-6 gây tổn thương này được xác định là do hủy cốt bào tăng tiết hepcidin gấp 7,5 lần ở người tình nguyện gây ra. IL-6 gây tăng số lượng hủy cốt bào bằng khỏe mạnh. Như vậy, mối liên quan giữ IL-6 và cách tác động vào các tế bào gốc tạo máu từ các hepcidin đóng một vai trò quan trọng trong sự thiếu bạch cầu hạt, đại thực bào dòng hạt. máu trong quá trình viêm ở nhiều bệnh nhân VKDT. Trong bệnh VKDT, IL-6 và receptor IL-6 hòa - Loãng xương toàn thân tan gây hiệu ứng tiêu xương ở các tế bào giống Loãng xương là một biểu hiện hệ thống hủy cốt bào thu được từ dịch khớp của bệnh nhân chung ở bệnh nhân VKDT. Bình thường, cơ thể có VKDT. Quá trình này bị ức chế bởi các chất ức chế sự cân bằng giữa hoạt động của hủy cốt bào và IL-6. IL-6 cũng gây ảnh hưởng đối với các thành tạo cốt bào. Sự mất cân bằng của quá trình này có phần của sụn khớp. Proteoglycan là thành phần thể dẫn đến mất xương toàn thể và thực nghiệm chính của sụn khớp và sự sụt giảm chất này ở cho thấy IL-6 gây hiện tượng này. bệnh nhân VKDT góp phần vào sự suy thoái sụn. - Mệt mỏi và trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến IL-6 hoặc receptor IL-6 hòa tan đơn độc sẽ ức chế thượng thận chế trên tổng hợp proteoglycan, song sự kết hợp Có 41% số bệnh nhân VKDT than phiền về của cả 2 thành phân này làm gia tăng rõ rệt tác mệt mỏi ở các mức độ. Các nghiên cứu trên tình động này. Như vậy có thể thấy vai trò quan trọng nguyện viên khỏe mạnh cho thấy có sự gia tăng đối với IL-6 trong việc gây ra tổn thương khớp. mệt mỏi và ngủ, giảm mức độ hoạt động và thiếu - Vai trò của IL-6 trong sự phát triển của các tập trung sau dùng IL-6 so với giả dược. Đã chứng triệu chứng toàn thân của VKDT minh được những hiệu ứng IL-6 gây ra có liên Các phản ứng ở giai đoạn cấp tính, một trong quan tới hoạt động chức năng của trục dưới đồi những phản ứng đầu tiên của cơ thể được đặc - tuyến yên - tuyến thượng thận. Có mối liên quan trưng bởi một số thay đổi mang tính hệ thống. Quá giữ sự gia tăng nồng độ IL-6 huyết thanh với mức trình này bao gồm sự phóng thích các cytokine tiền độ mệt mỏi ở bệnh nhân VKDT. viêm và tăng protein pha viêm cấp tính. Protein - IL-6, lipid và viêm pha viêm cấp tính được sản xuất trong gan (ví dụ Bệnh nhân VKDT có nguy cơ cao mắc bệnh như CRP) và IL-6 là một chất chính kích thích gan tim mạch. Có các biểu hiện của xơ vữa ở các cấp thực hiện quá trình này. Ở bệnh nhân VKDT, nồng độ khác nhau, trong đó có rối loạn chức năng nội độ IL-6 huyết thanh tương quan với nồng độ CRP mô và rồi loạn lipid máu. Một số nghiên cứu cho và hiện nay IL-6 được dễ dàng định lượng được thấy nồng độ CRP cao có liên quan với sự gia tăng các trong dịch sinh học và được sử dụng như một nguy cơ bệnh tim mạch, tỷ lệ nhập viện và tử vong. dấu ấn sinh học của tình trạng viêm và đánh giá Tình trạng viêm do các tác động của IL-6 làm giảm mức độ hoạt động bệnh. nồng độ lipid lưu hành. Khi các tình nguyện viên - Tình trạng thiếu máu do viêm mạn tính khỏe mạnh bình thường sử dụng IL-6 trong vòng Thiếu máu là biểu hiện hệ thống phổ biến 24h cho thấy nồng độ cholesterol, apolipoprotein B nhất của VKDT, được định nghĩa là hemoglobin và triglyceride giảm. Cơ chế chính xác mà IL-6 gây (Hb) mức
Diễn đàn triglycerid do giảm hoạt tính của lipoprotein lipase việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại trong mô mỡ; giảm cholesterol toàn phần do giảm tế bào khác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp cả HDL and LDL dẫn đến thay đổi tỷ lệ: ApoB/ IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của IL-6. ApoA; Cholesterol toàn phần/ HDL; HDL/LDL và - Hiệu quả của thuốc ức chế Interleukin 6- làm tăng nguy cơ tim mạch. Tocilizumab trong một số nghiên cứu Độc lập với tác động trên lipid, IL-6 và CRP Các nghiên cứu về hiệu quả của thuốc ức chế có liên quan với tăng nguy cơ tim mạch ở người IL-6 trong điều trị VKDT cho thấy các kết quả ngoạn bình thường khỏe mạnh cả 2 giới. Viêm nhiễm có mục. Nghiên cứu LITHE theo dõi sau 2 năm điều thể đóng một vai trò trong sự phát triển của xơ vữa trị ở những bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy động mạch. Nồng độ protein ở giai đoạn viêm cấp đủ với Methotrexate cho thấy Tocilizumab có cải tính, chẳng hạn như CRP được chứng minh là có thiện hoạt tính bệnh về lâm sàng, ức chế hủy khớp mối liên quan tới các sự cố tim mạch. CRP- một (qua đánh giá tổng điểm Sharp Genant) và cải protein pha cấp trong bệnh viêm khớp dạng thấp thiện chức năng thể chất và thuốc có tính an toàn. được cho là yếu tố góp phần tạo xơ vữa động mạch Trong 12 tháng đầu, bệnh nhân được chọn ngẫu bằng cách kích thích các đại thực bào sản xuất yếu nhiên để dùng giả dược-MTX, 4mg/kg tocilizumab- tố mô tiền đông được tìm thấy trong mảng xơ vữa MTX, hoặc 8mg/kg tocilizumab-MTX. Trong năm động mạch). IL-6 làm gia tăng sản xuất CRP do thứ 2, bệnh nhân tiếp tục điều trị mù đôi ban đầu đó liên quan đến quá trình này. IL-6 cũng có thể hoặc chuyển sang mở nhãn 8mg/kg tocilizumab- làm tăng số lượng tiểu cầu trong máu có thể dẫn MTX. Các tiêu chí chính để đánh giá ở tuần 104 là đến sự hình thành các cục máu đông và do đó làm thay đổi trung bình của tổng điểm Sharp Genant tăng nguy cơ bệnh động mạch vành. Hơn nữa, một được điều chỉnh (GmTSS) so với ban đầu và giá nghiên cứu mới đây cho rằng nồng độ IL-6 có giá trị trị trung bình được điều chỉnh của diện tích dưới tiên lượng biến cố mạch vành ở bệnh nhân đau thắt đường cong (AUC) cho sự thay đổi của chỉ số tàn ngực không ổn định. Hơn nữa, IL-6 có mối quan phế - bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) với tỷ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân hội chứng mạch so với trước điều trị. Các dấu hiệu và triệu chứng vành cấp tính. Những bệnh nhân có biến chứng tim của viêm khớp dạng thấp và tính an toàn cũng mạch thường có nồng độ IL-6 huyết thanh cao hơn được đánh giá. Kết quả cho thấy: Tại tuần 104, đáng kể so với những bệnh nhân không có biến trung bình thay đổi so với ban đầu của GmTSS chứng. Ngoài ra, giảm trong IL-6 trong vòng 48h thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng tocilizumab-MTX cho thấy giảm tỷ lệ biến chứng trong khi khi tăng 4 mg/kg (0,58; p = 0,0025) hoặc 8 mg/kg (0,37; p IL-6 được cho là nguyên nhân gây tăng các biến
Diễn đàn từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013. 60 bệnh nhân có ý nghĩa so với nhóm dùng methotrexat đơn độc, này được chia làm 2 nhóm một cách ngẫu nhiên. với lần lượt là p