intTypePromotion=1

Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ: Tổng quan

Chia sẻ: ViWashington2711 ViWashington2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

0
37
lượt xem
0
download

Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ: Tổng quan

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Theo số liệu thống kê 2017 trên toàn thế giới, ung thư phổi có số ca mắc đứng thứ năm (3,34 triệu) và đứng đầu số ca tử vong (1,88 triệu) trong số các loại ung thư trên người, là một gánh nặng đối với y tế toàn cầu. Điều trị miễn dịch, đặc biệt trong giai đoạn gần đây, sử dụng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mở ra những cơ hội điều trị mới có hiệu quả cho BN ung thư phổi giai đoạn tiến triển, đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với hóa xạ trị.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ: Tổng quan

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> VAI TRÒ CỦA THUỐC ỨC CHẾ ĐIỂM<br /> KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH PEMBROLIZUMAB TRONG<br /> ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ: TỔNG QUAN<br /> Phạm Thị Kim Nhung1; Tạ Bá Thắng1; Đào Ngọc Bằng1<br /> TÓM TẮT<br /> Theo số liệu thống kê 2017 trên toàn thế giới, ung thư phổi có số ca mắc đứng thứ năm<br /> (3,34 triệu) và đứng đầu số ca tử vong (1,88 triệu) trong số các loại ung thư trên người, là một<br /> gánh nặng đối với y tế toàn cầu. Điều trị miễn dịch, đặc biệt trong giai đoạn gần đây, sử dụng<br /> các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mở ra những cơ hội điều trị mới có hiệu quả cho<br /> BN ung thư phổi giai đoạn tiến triển, đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với hoá xạ trị.<br /> Pembrolizumab (keytruda) là một kháng thể đơn dòng kháng lại PD-1 (Programmed cell death<br /> receptor 1) - thụ thể chết tế bào được lập trình trên bề mặt tế bào lympho T, được chứng minh<br /> hiệu quả giúp cải thiện thời gian sống chung, thời gian sống bệnh không tiến triển và tỷ lệ tử<br /> vong ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dựa trên kết quả của chuỗi thử nghiệm<br /> lâm sàng như Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407. Đây là cơ sở khoa học cho các chỉ định<br /> của keytruda được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt trên nhóm BN này.<br /> * Từ khoá: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; PD-1; Pembrolizumab; Ức chế kiểm soát miễn dịch.<br /> <br /> <br /> THUỐC ỨC CHẾ ĐIỂM KIỂM SOÁT chức năng của hệ miễn dịch nói chung<br /> MIỄN DỊCH VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG hoặc làm giảm các điều kiện vi môi<br /> CỦA PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA) trường thuận lợi cho tế bào ung thư phát<br /> triển và lan rộng, cụ thể như tiêm vắc xin<br /> Điều trị miễn dịch trong ung thư ngày phòng các loại virut gây bệnh có thể dẫn<br /> càng trở thành một phương thức can đến ung thư, sử dụng các cytokine (IL-2;<br /> thiệp điều trị có hiệu quả trong các bệnh IFN) với vai trò chất trung gian thông tin<br /> lý ác tính. Phương pháp này khác biệt với và hoạt hoá tế bào… Hiện nay, liệu pháp<br /> các phương pháp pháp khác như phẫu miễn dịch đặc hiệu được chú trọng với<br /> thuật, hoá chất, xạ trị, điều trị đích là nâng hướng nghiên cứu tập trung vào việc giúp<br /> cao vai trò của hệ thống miễn dịch để chống các thành phần hệ miễn dịch của bệnh<br /> nhân (BN) có thể nhận diện tế bào ung<br /> lại tế bào ung thư một cách “tự nhiên” và<br /> thư dễ dàng hơn và tăng cường hiệu quả<br /> “sinh lý”.<br /> phản ứng miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư,<br /> Trước đây, điều trị miễn dịch trong ung như sử dụng các kháng thể đơn dòng<br /> thư chủ yếu là các biện pháp thuộc nhóm (monoclonal antibodies - mAbs) hay sử dụng<br /> miễn dịch không đặc hiệu, nhằm tăng cường tế bào miễn dịch đã biến đổi.<br /> <br /> 1. Bệnh viện Quân y 103<br /> Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thị Kim Nhung (khanhnhu106@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 09/09/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 07/10/2019<br /> Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019<br /> <br /> 105<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Kháng thể đơn dòng là phương pháp và PD-L2 có thể biểu hiện ở tế bào trong<br /> miễn dịch thụ động phổ biến nhất với khối u dưới tác động của cytokine và<br /> nhiều loại kháng thể đã được Cục Quản interferon do tế bào T đã hoạt hoá tiết ra<br /> lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ hoặc dạng hoà tan trong huyết thanh.<br /> chấp thuận trong điều trị. Các kháng thể Tương tác của phối tử PD-L với thụ<br /> này có thể tấn công trực tiếp tế bào ung thể PD-1 sẽ truyền tín hiệu ức chế miễn<br /> thư hoặc thông qua việc gắn protein đặc dịch cho tế bào T, dẫn đến trạng thái “bất<br /> hiệu trên tế bào ung thư giúp vận chuyển hoạt” của tế bào T hay tế bào T bị ức chế.<br /> thuốc hoá trị hoặc xạ trị, đánh dấu (flag) PD-1 cũng ức chế hoạt động tế bào T<br /> tế bào ung thư giúp hệ miễn dịch nhận thông qua việc làm giảm tín hiệu đồng<br /> biết để tiêu diệt. Ngoài ra, các kháng thể hoạt hoá của thụ thể CD28, ức chế hoạt<br /> đơn dòng có thể giải phóng hay “mở khoá” tính của thụ thể CD28. PD-1 chủ yếu<br /> chất ức chế điểm kiểm soát hoạt động kiểm soát hoạt động tế bào T hoạt hoá ở<br /> miễn dịch để hệ miễn dịch trở nên hoạt mô ngoại biên. Bên cạnh đó, phương<br /> hoá và thực hiện chức năng tiêu diệt tế thức PD-1/PD-L1 cũng được cho có vai<br /> bào ung thư. trò trong điều khiển quá trình xâm nhập<br /> Điểm kiểm soát miễn dịch (immune của tế bào T vào khối u, do đó ngăn tiếp<br /> checkpoint) là các thụ thể bề mặt, có xúc trực tiếp của tế bào T hoạt hoá và tế<br /> chức năng điều hoà tín hiệu tế bào và kìm bào ung thư [3]. Kháng thể kháng PD-1<br /> hãm hoạt động miễn dịch của tế bào hoặc kháng PD-L1 lần lượt sẽ tương tác<br /> lympho T. Trong vi môi trường ung thư, với PD-1 hoặc PD-L1, giúp tái hoạt hoá tế<br /> các tế bào ung thư thường tăng cường biểu bào T bị “bất hoạt” hay giải phóng ức chế.<br /> hiện CTLA-4 ligand, PD-L1 (programmed PD-L1 là một protein xuyên màng týp 1<br /> cell death receptor 1 ligand) ligand, do đó (type 1 transmembrane protein) (B7-H1)<br /> ức chế hoạt động của tế bào T. Các thuốc thuộc họ phối tử B7; biểu hiện PD-L1 trên<br /> nhắm “đích” ngăn cản hoạt động của thụ tế bào u là thúc đẩy quá trình điều hoà và<br /> thể điểm kiểm soát đã, đang và sẽ là tự dung nạp của hệ miễn dịch, loại bỏ tế<br /> hướng tiếp cận nhiều tiềm năng trong bào u thông qua ức chế hoạt động gây<br /> điều trị miễn dịch ung thư. viêm của tế bào T bằng cách gắn với thụ<br /> PD-1 là thụ thể ức chế miễn dịch được thể tế bào lympho T điều hoà -PD-1.<br /> xác định sau CTLA-4. Thụ thể này có 2 phối Cơ chế “trốn thoát” kiểm soát hệ miễn<br /> tử (ligand) là PD-L1 (B7-H1 hay CD274) dịch của tế bào u: hệ thống miễn dịch<br /> và PD-L2 (B7-DC hay CD273) [1]. Mặc dù đóng vai trò kép quan trọng trong ung thư<br /> tương tác giữa PD-L2 và PD-1 có ái lực thông qua quá trình sửa chữa miễn dịch.<br /> cao gấp 2 - 6 lần so với liên kết PD-L1 và Cả hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng<br /> PD-1, nhưng PD-L1 vẫn là phối tử chính đều kìm hãm khối u phát triển và tiêu diệt<br /> của PD-1 [2]. PD-1 là thụ thể điều hoà tế bào ung thư trong pha “loại bỏ”<br /> âm tính (negative regulatory receptor), (elimination phase) hay giám sát miễn<br /> chỉ biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho T dịch (immunosurveillance). Tuy nhiên, các<br /> đã hoạt hoá, trong khi các phối tử PD-L1 tế bào u có thể thoát khỏi pha loại bỏ này<br /> <br /> 106<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> thông qua nhiều cơ chế như: tạo ra trạng CÁC NGHIÊN CỨU/THỬ NGHIỆM<br /> thái ức chế miễn dịch tại chỗ, sản xuất ra LÂM SÀNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA<br /> các cytokine có vai trò ức chế miễn dịch, PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA)<br /> tạo ra khiếm khuyết trong chức năng thể TRÊN UTPTBKN<br /> hiện kháng nguyên khối u đối với tế bào<br /> 1. Thông tin chung về pembrolizumab.<br /> lympho T hay biểu hiện các phân tử có<br /> Pembrolizumab (keytruda) là sản phẩm<br /> khả năng điều hòa điểm kiểm soát miễn<br /> dịch tế bào T như CTLA-4, PD-1 và PD- của Công ty MSD nghiên cứu và sản xuất.<br /> L1. Thông qua đó, các tế bào u làm phá Sản phẩm này đã được ứng dụng trên<br /> vỡ chức năng miễn dịch bình thường để một loạt thử nghiệm lâm sàng như<br /> tạo thuận lợi cho tế bào u phát triển. Ví Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407 và<br /> dụ, việc mất dị hợp tử của kháng nguyên cho thấy kết quả khả quan, mở ra cơ hội<br /> bạch cầu người (HLA), biểu hiện ở điều trị mới cho BN UTPKTBN, cũng là<br /> khoảng 40% BN UTPKTBN giai đoạn cơ sở khoa học cho chỉ định của keytruda<br /> sớm, đây là một biểu hiện đặc biệt về hệ trên nhóm BN này.<br /> thống miễn dịch mờ đi. Một trong những 2. Các thử nghiệm.<br /> chiến lược trị liệu trong ung thư để chống<br /> Nghiên cứu KEYNOTE 010 là một<br /> lại sự mờ đi là kích hoạt lại hoạt động<br /> thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, pha 2/3<br /> kháng u qua trung gian tế bào lympho T<br /> đánh giá hiệu quả của keytruda so sánh<br /> bằng cách điều chỉnh tương tác giữa thụ<br /> với hoá trị tiêu chuẩn trên 1.034 BN<br /> thể và phối tử điểm kiểm soát miễn dịch.<br /> UTPKTBN giai đoạn di căn xa, tiến triển<br /> Trong điều kiện bình thường, các thụ thể<br /> sau hoá trị bộ đôi có platinum, với bất kỳ<br /> kiểm soát miễn dịch có chức năng giới<br /> biểu hiện nào của PD-L1 (TPS ≥ 1%).<br /> hạn phạm vi hoạt động của tế bào T, dự<br /> BN được chia ngẫu nhiên vào 3 nhóm,<br /> phòng phá huỷ các tế bào bình thường,<br /> tạo ra sự cân bằng. 345 BN sử dụng pembrolizumab 2 mg/kg<br /> mỗi 3 tuần; 346 BN dùng pembrolizumab<br /> Cơ chế tác dụng của pembrolizumab<br /> 10 mg/kg mỗi 3 tuần và 343 BN dùng<br /> (keytruda): pembrolizumab là một kháng<br /> docetaxel 75 mg/m2 mỗi 3 tuần. Bên cạnh<br /> thể đơn dòng kháng thụ thể PD-1 trên bề<br /> đó ghi nhận thêm kết quả ở nhóm có<br /> mặt tế bào lympho T (thuốc ức chế điểm<br /> biểu hiện PD-L1 cao (TPS ≥ 50%) với số<br /> kiểm soát miễn dịch PD-L1). Cho đến<br /> lượng BN ở 3 phác đồ điều trị lần lượt là<br /> nay, đã có nhiều ứng dụng của thuốc ức<br /> chế điểm kiểm soát miễn dịch trong điều 139, 151 và 152. Nghiên cứu nhằm vào<br /> trị nhiều loại ung thư như UTPKTBN, ung đánh giá thời gian sống toàn bộ và thời<br /> thư đại trực tràng, ung thư tế bào gai, ung gian sống bệnh không tiến triển, tỷ lệ đáp<br /> thư dạ dày, ung thư cổ tử cung, ung thư ứng toàn bộ và thời gian đáp ứng [4].<br /> thận, ung thư hắc sắc tố… Tuy nhiên đối Trong thử nghiệm này, việc điều trị bằng<br /> với UTPKTBN, pembroluzimab (keytruda) keytruda đã bị dừng lại ở 8% tổng số BN<br /> cùng nivolumab (opdivo), atezolizumab (n = 682) ở cả 2 liều điều trị. Tác dụng<br /> (tecentriq) là những thuốc được lựa chọn phụ bất lợi phổ biến nhất dẫn đến việc<br /> chủ yếu. dừng điều trị là viêm phổi (1,8%). Phản ứng<br /> <br /> 107<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> bất lợi dẫn đến gián đoạn điều trị keytruda 95%CI: 0,36 - 0,70; p < 0,0001). Tương tự,<br /> xuất hiện ở 23% BN, trong đó phổ biến thời gian sống bệnh không tiến triển ở<br /> nhất là tiêu chảy (1%), mệt mỏi (1,3%), nhóm pembrolizumab 2 mg/kg dài hơn<br /> viêm phổi (1%), tăng men gan (1,2%), có ý nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel<br /> giảm cảm giác ngon miệng (1,3%). Các biến (5,0 tháng so với 4,1 tháng; HR 0,59;<br /> cố bất lợi liên quan đến điều trị ở mức độ 95%CI: 0,44 - 0,78; p = 0,0001); ở nhóm<br /> 3 - 5 ở nhóm điều trị pembrolizumab ít pembrolizumab 10 mg/kg dài hơn có ý nghĩa<br /> hơn so với nhóm điều trị docetaxel so với nhóm điều trị docetaxel (5,2 tháng<br /> (13% = 43/339 BN ở nhóm pembrolizumab so với 8,2 tháng; HR 0,59; 95%CI: 0,45 -<br /> 2 mg/kg; 16% = 55/343 BN ở nhóm 0,78; p < 0,0001). Keytruda được chấp<br /> pembrolizumab 10 mg/kg và 35% = thuận sử dụng trong điều trị UTPKTBN<br /> 109/309 BN ở nhóm docetaxel). Thời gian giai đoạn tiến triển với liều cố định duy<br /> sống toàn bộ trung bình 10,4 tháng ở nhất là 200 mg mỗi 3 tuần cho đến khi<br /> nhóm dùng pembrolizumab 2 mg/kg; bệnh tiến triển hoặc có độc tính nặng<br /> 12,7 tháng ở nhóm pembrolizumab 10 mg/kg không thể dung nạp hoặc cho tới 24 tháng<br /> và 8,5 tháng ở nhóm điều trị docetaxel. ở BN không có bệnh tiến triển [5].<br /> Thời gian sống toàn bộ ở nhóm Nghiên cứu KEYNOTE 042 là một thử<br /> pembrolizumab 2 mg/kg cao hơn có ý nghĩa nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở,<br /> so với nhóm điều trị docetaxel (HR 0,71; pha 3, tiến hành trên phạm vi rộng 32<br /> 95%CI: 0,58 - 0,88; p = 0,0008); ở nhóm quốc gia, ở 21 trung tâm, trên 1.274 BN<br /> pembrolizumab 10 mg/kg cao hơn có ý UTPKTBN tiến triển tại chỗ hoặc di căn<br /> nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel xa, có biểu hiện PD-L1 với TPS ≥ 1%,<br /> (HR 0,61; 95%CI: 0,49 - 0,75; p < 0,0001). không có đột biến EGFR hay ALK, chưa<br /> Thời gian sống bệnh không tiến triển được điều trị. BN được chia ngẫu nhiên<br /> trung bình của 3 nhóm lần lượt là 3,9; thành 2 nhóm: 637 BN được điều trị<br /> 4 và 4 tháng. Không thấy khác biệt đáng pembrolizumab 200 mg mỗi 3 tuần cho<br /> kể giữa nhóm pembrolizumab 2 mg/kg so đến 35 liệu trình và 637 BN được điều trị<br /> với nhóm docetaxel (HR 0,88; 95%CI: hoá chất phác đồ carboplatin + paclitaxel/<br /> 0,74 - 1,05; p = 0,07) và ở nhóm pemetrexed mỗi 3 tuần cho đến 6 liệu trình.<br /> pembrolizumab 10 mg/kg so với nhóm điều Xét nghiệm hoá mô miễn dịch về mức độ<br /> trị docetaxel (HR 0,79; 95%CI: 0,66 - 0,94; biểu hiện PD-L1: 599/1.274 BN (47%) có<br /> p = 0,004). Trong nhóm có biểu hiện PD-L1 biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 50%; 818/1.274 BN<br /> từ > 50% tế bào u, thời gian sống toàn bộ (64%) có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 20%.<br /> ở nhóm pembrolizumab 2 mg/kg dài hơn Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm điều<br /> có ý nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel trị pembrolizumab cao hơn có ý nghĩa so<br /> (14,9 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,54; với nhóm hoá trị trên cả 3 phân nhóm BN<br /> 95%CI: 0,38 - 0,77; p = 0,0002) và ở có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 50%; ≥ 20% và<br /> nhóm pembrolizumab 10 mg/kg dài hơn ≥ 1%, cụ thể: nhóm TPS ≥ 50%: HR 0,69;<br /> có ý nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel 95%CI: 0,56 - 0,85, p = 0,0003; nhóm<br /> (17,3 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,50; TPS ≥ 20%: HR 0,77; 95%CI: 0,64 - 0,92;<br /> <br /> 108<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> p = 0,002 và nhóm TPS ≥ 1%: HR 0,81; sống toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ<br /> 95%CI: 0,71 - 0,93; p = 0,0018. Thời gian (overall response rate) [7]. Tại thời điểm<br /> sống thêm toàn bộ trung bình ở 3 mức độ báo cáo cắt ngang kết quả của thử nghiệm<br /> biểu hiện PD-L1 giữa 2 nhóm lần lượt là (tháng 5 - 2016), thử nghiệm đã theo dõi<br /> 20 so với 12,2 tháng; 17,7 so với 13 tháng; dọc trung bình 11,2 tháng. 189 BN có<br /> 16,7 so với 12,1 tháng. Biến cố bất lợi bệnh tiến triển hoặc tử vong, thời gian<br /> ≥ độ 3 gặp 18% = 113/636 BN ở nhóm sống bệnh không tiến triển trung bình<br /> điều trị pembrolizumab và 41% (252/615 BN) 10,3 tháng (95%CI: 6,7 - chưa xác định)<br /> ở nhóm hoá trị; tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm là ở nhóm điều trị bằng pembrolizumab so<br /> như nhau (2%). Từ những kết quả thu với 6,0 tháng (95%CI: 4,2 - 6,2) ở nhóm<br /> được của thử nghiệm, gợi ý điều trị điều trị hoá chất. Tỷ lệ ước tính BN còn<br /> pembrolizumab đơn trị liệu có thể mở sống và không có bệnh tiến triển tại thời<br /> rộng chỉ định cho BN UTPKTBN giai đoạn điểm 6 tháng ở 2 nhóm lần lượt là 62,1%<br /> tiến triển không có đột biến EGFR hay (95%CI: 53,8 - 69,4) và 50,3% (95%CI:<br /> ALK có biểu hiện PD-L1 mức độ thấp [6]. 41,9 - 58,2). Thời gian sống bệnh không<br /> Nghiên cứu KEYNOTE 024 là một thử tiến triển ở nhóm điều trị pembrolizumab<br /> nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, dài hơn đáng kể so với nhóm điều trị<br /> pha 3 đánh giá liệu pháp đơn trị liệu bằng hoá chất (HR - của bệnh tiến triển hoặc tử<br /> keytruda so với hoá trị liệu tiêu chuẩn có vong là 0,5 (95%CI: 0,37 - 0,68; p < 0,001).<br /> platinum (standard of care - SOC - platinum Cũng tại thời điểm này, ghi nhận 108 trường<br /> containing chemotherapy) trên 305 BN hợp đã tử vong. Ước tính tỷ lệ BN sống<br /> UTPKTBN giai đoạn tiến triển, không sau 6 tháng 80,2% (95%CI: 72,9 - 85,7)<br /> được điều trị hoá chất trước đó, bao gồm ở nhóm điều trị pembrolizumab và 72,4%<br /> cả ung thư biểu mô vảy (18%) và ung thư (95%CI: 64,5 - 78,9) ở nhóm điều trị hoá<br /> không biểu mô vảy (82%), không có đột chất. Thời gian sống toàn bộ ở nhóm điều<br /> biến EGFR hay đột biến ALK và có biểu trị pembrolizumab dài hơn đáng kể so với<br /> hiện PD-L1 ở mức cao (TPS ≥ 50%). nhóm hoá trị (HR là 0,60 (95%CI: 0,41 - 0,89;<br /> Nghiên cứu chọn ngẫu nhiên trong số p = 0,005). Tỷ lệ đáp ứng khách quan,<br /> 305 BN vào 2 nhóm điều trị: keytruda đánh giá theo RECIST ở 2 nhóm lần lượt<br /> 200 mg mỗi 3 tuần hoặc hoá trị liệu tiêu là 44,8% (95%CI: 36,8 - 53,0) và 27,8%<br /> chuẩn có platinum (pemetrexed + (95%CI: 20,8 - 35,7). Thời gian theo dõi<br /> carboplatin, pemetrexed + cisplatin, đáp ứng trung bình ở cả 2 nhóm 2,2 tháng.<br /> gemcitabin + cisplatin, gemcitabin + Phác đồ kết hợp keytruda trong pemetrexed<br /> carboplatin hoặc paclitaxel + carboplatin), và platinum trên nhóm BN UTPKTBN<br /> trong đó pemetrexed được cho phép chỉ không tế bào vảy giai đoạn tiến triển,<br /> định đối với nhóm BN ung thư không tế không có đột biến gen EGFR/ALK được<br /> bào vảy. Kết quả của thử nghiệm là thời chứng minh cải thiện có ý nghĩa thời gian<br /> gian sống bệnh không tiến triển, thời gian sống toàn bộ (HR = 0,49; 95%CI: 0,38 - 0,64;<br /> <br /> 109<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> p < 0,00001), thời gian sống bệnh không keytruda 200 mg, pemetrexed 500 mg/m2<br /> tiến triển (HR = 0,52; 95%CI: 0,43 - 0,64; và carboplatin AUC 5 mg/ml/phút mỗi 3 tuần,<br /> p < 0,00001) và giảm 1/2 nguy cơ tử vong trong 4 liệu trình, sau đó duy trì keytruda<br /> so với hoá trị đơn thuần. Đây là những mỗi 3 tuần [10].<br /> kết quả ghi nhận từ thử nghiệm lâm sàng<br /> KEYNOTE-189 [8]. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CỦA KEYTRUDA<br /> TRÊN UTPKTBN<br /> Nghiên cứu KEYNOTE 407 là thử<br /> nghiệm lâm sàng pha 3, ngẫu nhiên, mù Như vậy, từ chấp thuận điều trị đầu<br /> đôi, đa trung tâm, có đối chứng trên nhóm tiên vào 2 - 10 - 2015, cho đến nay Cục<br /> BN UTPKTBN biểu mô vảy giai đoạn tiến Quản lý Thuốc và Dược phẩm Hoa Kỳ đã<br /> triển, với bất kỳ biểu hiện PD-L1 nào và có 6 lần cập nhật chỉ định keytruda trên<br /> chưa được điều trị hệ thống trước đó. Kết nhóm BN UTPKTBN, bao gồm:<br /> quả cho thấy phác đồ phối hợp keytruda - Đơn trị liệu cho BN UTPKTBN giai<br /> với carboplatin và paclitaxel hoặc nab- đoạn tiến triển biểu hiện bệnh tiến triển<br /> paclitaxel giúp cải thiện có ý nghĩa thời sau điều trị trước đó và có biểu hiện PD-L1<br /> gian sống toàn bộ, giảm nguy cơ tử vong trên mô u.<br /> 36% so với nhóm hoá trị đơn thuần (HR = - Đơn trị liệu bước 1 cho BN UTPKTBN<br /> 0,64; 95%CI: 0,49 - 0,85; p = 0,0017). Kết<br /> giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1<br /> quả của thử nghiệm này là cơ sở cho Cục<br /> cao (TPS ≥ 50%) và không có đột biến<br /> Quản lý Dược phẩm và Thuốc Hoa Kỳ<br /> gen EGFR/ALK.<br /> phê duyệt keytruda trong điều trị bước 1<br /> - Đơn trị liệu bước 1 cho BN UTPKTBN<br /> có phối hợp carboplatin và paclitaxel/nab-<br /> giai đoạn III không có chỉ định phẫu<br /> paclitaxel cho BN UTPKTBN biểu mô vảy<br /> thuật/hoá xạ trị hoặc BN UTPKTBN<br /> giai đoạn tiến triển không phân biệt biểu<br /> giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1<br /> hiện PD-L1 [9].<br /> (TPS ≥ 1%) và không có đột biến gen<br /> Thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE 021<br /> EGFR/ALK.<br /> tiến hành trên 123 BN UTPKTBN không<br /> - Đơn trị liệu bước 2 cho BN UTPKTBN<br /> vảy giai đoạn tiến triển, chưa được điều<br /> giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1<br /> trị trước đó, EGFR/ALK âm tính, không<br /> (TPS ≥ 1%), bệnh tiến triển khi đang hoặc<br /> phân biệt biểu hiện PD-L1. Trong thử<br /> nghiệm này, kết hợp keytruda + pem/carbo sau khi điều trị hóa chất có platinum hoặc<br /> đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng khách quan tiến triển sau khi điều trị đích ở BN có đột<br /> (ORR) gần gấp 2 lần so với phác đồ hoá biến gen EGFR hoặc ALK.<br /> chất pem/carbo (55% (95%CI: 42 - 68) - Điều trị bước 1 trong phác đồ kết hợp<br /> so với 29% (95%CI: 18 - 41); tất cả là đáp với pemetrexed và platinum cho BN<br /> ứng một phần) đồng thời có thời gian sống UTPKTBN không vảy giai đoạn tiến triển,<br /> bệnh không tiến triển dài hơn (13 tháng so không có đột biến gen EGFR/ALK, không<br /> với 8,9 tháng). Liều dùng trong thử nghiệm: phân biệt biểu hiện PD-L1.<br /> <br /> 110<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> - Điều trị bước 1 trong phác đồ kết hợp (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial.<br /> carboplatin và paclitaxel/nab-paclitaxel Lancet. 2016, 387 (10027), pp.1540-1550.<br /> trên nhóm BN UTPKTBN biểu mô vảy giai 5. https://www.fda.gov/drugs/resources-<br /> đoạn tiến triển, không phân biệt biểu hiện information-approved-drugs/pembrolizumab-<br /> PD-L1. keytruda-checkpoint-inhibitor. Pembrolizumab<br /> (Keytruda) Checkpoint Inhibitor. 2016.<br /> KẾT LUẬN<br /> 6. Mok T.S.K et al. Pembrolizumab versus<br /> Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn chemotherapy for previously untreated, PD-<br /> dịch PD-L1 (pembrolizumab: keytruda) là L1-expressing, locally advanced or metastatic<br /> một kháng thể đơn dòng kháng lại PD-1, non-small cell lung cancer (KEYNOTE-042):<br /> là liệu pháp điều trị tiềm năng và được A randomised, open-label, controlled, phase<br /> chứng minh có hiệu quả rõ rệt ở BN 3 trial. Lancet. 2019.<br /> UTPKTBN: cải thiện thời gian sống toàn 7. Reck M et al. Pembrolizumab versus<br /> bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển chemotherapy for PD-L1-positive non-small<br /> và tỷ lệ tử vong. cell lung cancer. N Engl J Med. 2016, 375 (19),<br /> pp.1823-1833.<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO 8. Gandhi L et al. Pembrolizumab plus<br /> 1. Latchman Y et al. PD-L2 is a second chemotherapy in metastatic non-small cell<br /> ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. lung cancer. N Engl J Med. 2018, 378 (22),<br /> Nat Immunol. 2001, 2 (3), pp.261-268. pp.2078-2092.<br /> 2. Youngnak P et al. Differential binding 9. https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-<br /> properties of B7-H1 and B7-DC to programmed pembrolizumab-combination-chemotherapy-<br /> death-1. Biochem Biophys Res Commun. first-line-treatment-metastatic-squamous-nsclc.<br /> 2003, 307 (3), pp.672-677. FDA approves pembrolizumab in combination<br /> 3. Teixido C et al. PD-L1 expression with chemotherapy for first-line treatment of<br /> testing in non-small cell lung cancer. Ther Adv metastatic squamous NSCLC. 2018.<br /> Med Oncol. 2018, 10, p.1758835918763493. 10. https://www.fda.gov/drugs/resources-<br /> 4. Herbst R.S et al. Pembrolizumab versus information-approved-drugs/pembrolizumab-<br /> docetaxel for previously treated, PD-L1- keytruda-5-10-2017. Pembrolizumab (keytruda)<br /> positive, advanced non-small-cell lung cancer 5-10-2017. 2017<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 111<br />
ADSENSE
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2