Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ: Tổng quan

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> VAI TRÒ CỦA THUỐC ỨC CHẾ ĐIỂM<br /> KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH PEMBROLIZUMAB TRONG<br /> ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ: TỔNG QUAN<br /> Phạm Thị Kim Nhung1; Tạ Bá Thắng1; Đào Ngọc Bằng1<br /> TÓM TẮT<br /> Theo số liệu thống kê 2017 trên toàn thế giới, ung thư phổi có số ca mắc đứng thứ năm<br /> (3,34 triệu) và đứng đầu số ca tử vong (1,88 triệu) trong số các loại ung thư trên người, là một<br /> gánh nặng đối với y tế toàn cầu. Điều trị miễn dịch, đặc biệt trong giai đoạn gần đây, sử dụng<br /> các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mở ra những cơ hội điều trị mới có hiệu quả cho<br /> BN ung thư phổi giai đoạn tiến triển, đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với hoá xạ trị.<br /> Pembrolizumab (keytruda) là một kháng thể đơn dòng kháng lại PD-1 (Programmed cell death<br /> receptor 1) - thụ thể chết tế bào được lập trình trên bề mặt tế bào lympho T, được chứng minh<br /> hiệu quả giúp cải thiện thời gian sống chung, thời gian sống bệnh không tiến triển và tỷ lệ tử<br /> vong ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dựa trên kết quả của chuỗi thử nghiệm<br /> lâm sàng như Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407. Đây là cơ sở khoa học cho các chỉ định<br /> của keytruda được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt trên nhóm BN này.<br /> * Từ khoá: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; PD-1; Pembrolizumab; Ức chế kiểm soát miễn dịch.<br /> <br /> <br /> THUỐC ỨC CHẾ ĐIỂM KIỂM SOÁT chức năng của hệ miễn dịch nói chung<br /> MIỄN DỊCH VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG hoặc làm giảm các điều kiện vi môi<br /> CỦA PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA) trường thuận lợi cho tế bào ung thư phát<br /> triển và lan rộng, cụ thể như tiêm vắc xin<br /> Điều trị miễn dịch trong ung thư ngày phòng các loại virut gây bệnh có thể dẫn<br /> càng trở thành một phương thức can đến ung thư, sử dụng các cytokine (IL-2;<br /> thiệp điều trị có hiệu quả trong các bệnh IFN) với vai trò chất trung gian thông tin<br /> lý ác tính. Phương pháp này khác biệt với và hoạt hoá tế bào… Hiện nay, liệu pháp<br /> các phương pháp pháp khác như phẫu miễn dịch đặc hiệu được chú trọng với<br /> thuật, hoá chất, xạ trị, điều trị đích là nâng hướng nghiên cứu tập trung vào việc giúp<br /> cao vai trò của hệ thống miễn dịch để chống các thành phần hệ miễn dịch của bệnh<br /> nhân (BN) có thể nhận diện tế bào ung<br /> lại tế bào ung thư một cách “tự nhiên” và<br /> thư dễ dàng hơn và tăng cường hiệu quả<br /> “sinh lý”.<br /> phản ứng miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư,<br /> Trước đây, điều trị miễn dịch trong ung như sử dụng các kháng thể đơn dòng<br /> thư chủ yếu là các biện pháp thuộc nhóm (monoclonal antibodies - mAbs) hay sử dụng<br /> miễn dịch không đặc hiệu, nhằm tăng cường tế bào miễn dịch đã biến đổi.<br /> <br /> 1. Bệnh viện Quân y 103<br /> Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thị Kim Nhung (khanhnhu106@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 09/09/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 07/10/2019<br /> Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019<br /> <br /> 105<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> Kháng thể đơn dòng là phương pháp và PD-L2 có thể biểu hiện ở tế bào trong<br /> miễn dịch thụ động phổ biến nhất với khối u dưới tác động của cytokine và<br /> nhiều loại kháng thể đã được Cục Quản interferon do tế bào T đã hoạt hoá tiết ra<br /> lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ hoặc dạng hoà tan trong huyết thanh.<br /> chấp thuận trong điều trị. Các kháng thể Tương tác của phối tử PD-L với thụ<br /> này có thể tấn công trực tiếp tế bào ung thể PD-1 sẽ truyền tín hiệu ức chế miễn<br /> thư hoặc thông qua việc gắn protein đặc dịch cho tế bào T, dẫn đến trạng thái “bất<br /> hiệu trên tế bào ung thư giúp vận chuyển hoạt” của tế bào T hay tế bào T bị ức chế.<br /> thuốc hoá trị hoặc xạ trị, đánh dấu (flag) PD-1 cũng ức chế hoạt động tế bào T<br /> tế bào ung thư giúp hệ miễn dịch nhận thông qua việc làm giảm tín hiệu đồng<br /> biết để tiêu diệt. Ngoài ra, các kháng thể hoạt hoá của thụ thể CD28, ức chế hoạt<br /> đơn dòng có thể giải phóng hay “mở khoá” tính của thụ thể CD28. PD-1 chủ yếu<br /> chất ức chế điểm kiểm soát hoạt động kiểm soát hoạt động tế bào T hoạt hoá ở<br /> miễn dịch để hệ miễn dịch trở nên hoạt mô ngoại biên. Bên cạnh đó, phương<br /> hoá và thực hiện chức năng tiêu diệt tế thức PD-1/PD-L1 cũng được cho có vai<br /> bào ung thư. trò trong điều khiển quá trình xâm nhập<br /> Điểm kiểm soát miễn dịch (immune của tế bào T vào khối u, do đó ngăn tiếp<br /> checkpoint) là các thụ thể bề mặt, có xúc trực tiếp của tế bào T hoạt hoá và tế<br /> chức năng điều hoà tín hiệu tế bào và kìm bào ung thư [3]. Kháng thể kháng PD-1<br /> hãm hoạt động miễn dịch của tế bào hoặc kháng PD-L1 lần lượt sẽ tương tác<br /> lympho T. Trong vi môi trường ung thư, với PD-1 hoặc PD-L1, giúp tái hoạt hoá tế<br /> các tế bào ung thư thường tăng cường biểu bào T bị “bất hoạt” hay giải phóng ức chế.<br /> hiện CTLA-4 ligand, PD-L1 (programmed PD-L1 là một protein xuyên màng týp 1<br /> cell death receptor 1 ligand) ligand, do đó (type 1 transmembrane protein) (B7-H1)<br /> ức chế hoạt động của tế bào T. Các thuốc thuộc họ phối tử B7; biểu hiện PD-L1 trên<br /> nhắm “đích” ngăn cản hoạt động của thụ tế bào u là thúc đẩy quá trình điều hoà và<br /> thể điểm kiểm soát đã, đang và sẽ là tự dung nạp của hệ miễn dịch, loại bỏ tế<br /> hướng tiếp cận nhiều tiềm năng trong bào u thông qua ức chế hoạt động gây<br /> điều trị miễn dịch ung thư. viêm của tế bào T bằng cách gắn với thụ<br /> PD-1 là thụ thể ức chế miễn dịch được thể tế bào lympho T điều hoà -PD-1.<br /> xác định sau CTLA-4. Thụ thể này có 2 phối Cơ chế “trốn thoát” kiểm soát hệ miễn<br /> tử (ligand) là PD-L1 (B7-H1 hay CD274) dịch của tế bào u: hệ thống miễn dịch<br /> và PD-L2 (B7-DC hay CD273) [1]. Mặc dù đóng vai trò kép quan trọng trong ung thư<br /> tương tác giữa PD-L2 và PD-1 có ái lực thông qua quá trình sửa chữa miễn dịch.<br /> cao gấp 2 - 6 lần so với liên kết PD-L1 và Cả hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng<br /> PD-1, nhưng PD-L1 vẫn là phối tử chính đều kìm hãm khối u phát triển và tiêu diệt<br /> của PD-1 [2]. PD-1 là thụ thể điều hoà tế bào ung thư trong pha “loại bỏ”<br /> âm tính (negative regulatory receptor), (elimination phase) hay giám sát miễn<br /> chỉ biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho T dịch (immunosurveillance). Tuy nhiên, các<br /> đã hoạt hoá, trong khi các phối tử PD-L1 tế bào u có thể thoát khỏi pha loại bỏ này<br /> <br /> 106<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> thông qua nhiều cơ chế như: tạo ra trạng CÁC NGHIÊN CỨU/THỬ NGHIỆM<br /> thái ức chế miễn dịch tại chỗ, sản xuất ra LÂM SÀNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA<br /> các cytokine có vai trò ức chế miễn dịch, PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA)<br /> tạo ra khiếm khuyết trong chức năng thể TRÊN UTPTBKN<br /> hiện kháng nguyên khối u đối với tế bào<br /> 1. Thông tin chung về pembrolizumab.<br /> lympho T hay biểu hiện các phân tử có<br /> Pembrolizumab (keytruda) là sản phẩm<br /> khả năng điều hòa điểm kiểm soát miễn<br /> dịch tế bào T như CTLA-4, PD-1 và PD- của Công ty MSD nghiên cứu và sản xuất.<br /> L1. Thông qua đó, các tế bào u làm phá Sản phẩm này đã được ứng dụng trên<br /> vỡ chức năng miễn dịch bình thường để một loạt thử nghiệm lâm sàng như<br /> tạo thuận lợi cho tế bào u phát triển. Ví Keynote 010, 024, 021, 042, 189, 407 và<br /> dụ, việc mất dị hợp tử của kháng nguyên cho thấy kết quả khả quan, mở ra cơ hội<br /> bạch cầu người (HLA), biểu hiện ở điều trị mới cho BN UTPKTBN, cũng là<br /> khoảng 40% BN UTPKTBN giai đoạn cơ sở khoa học cho chỉ định của keytruda<br /> sớm, đây là một biểu hiện đặc biệt về hệ trên nhóm BN này.<br /> thống miễn dịch mờ đi. Một trong những 2. Các thử nghiệm.<br /> chiến lược trị liệu trong ung thư để chống<br /> Nghiên cứu KEYNOTE 010 là một<br /> lại sự mờ đi là kích hoạt lại hoạt động<br /> thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, pha 2/3<br /> kháng u qua trung gian tế bào lympho T<br /> đánh giá hiệu quả của keytruda so sánh<br /> bằng cách điều chỉnh tương tác giữa thụ<br /> với hoá trị tiêu chuẩn trên 1.034 BN<br /> thể và phối tử điểm kiểm soát miễn dịch.<br /> UTPKTBN giai đoạn di căn xa, tiến triển<br /> Trong điều kiện bình thường, các thụ thể<br /> sau hoá trị bộ đôi có platinum, với bất kỳ<br /> kiểm soát miễn dịch có chức năng giới<br /> biểu hiện nào của PD-L1 (TPS ≥ 1%).<br /> hạn phạm vi hoạt động của tế bào T, dự<br /> BN được chia ngẫu nhiên vào 3 nhóm,<br /> phòng phá huỷ các tế bào bình thường,<br /> tạo ra sự cân bằng. 345 BN sử dụng pembrolizumab 2 mg/kg<br /> mỗi 3 tuần; 346 BN dùng pembrolizumab<br /> Cơ chế tác dụng của pembrolizumab<br /> 10 mg/kg mỗi 3 tuần và 343 BN dùng<br /> (keytruda): pembrolizumab là một kháng<br /> docetaxel 75 mg/m2 mỗi 3 tuần. Bên cạnh<br /> thể đơn dòng kháng thụ thể PD-1 trên bề<br /> đó ghi nhận thêm kết quả ở nhóm có<br /> mặt tế bào lympho T (thuốc ức chế điểm<br /> biểu hiện PD-L1 cao (TPS ≥ 50%) với số<br /> kiểm soát miễn dịch PD-L1). Cho đến<br /> lượng BN ở 3 phác đồ điều trị lần lượt là<br /> nay, đã có nhiều ứng dụng của thuốc ức<br /> chế điểm kiểm soát miễn dịch trong điều 139, 151 và 152. Nghiên cứu nhằm vào<br /> trị nhiều loại ung thư như UTPKTBN, ung đánh giá thời gian sống toàn bộ và thời<br /> thư đại trực tràng, ung thư tế bào gai, ung gian sống bệnh không tiến triển, tỷ lệ đáp<br /> thư dạ dày, ung thư cổ tử cung, ung thư ứng toàn bộ và thời gian đáp ứng [4].<br /> thận, ung thư hắc sắc tố… Tuy nhiên đối Trong thử nghiệm này, việc điều trị bằng<br /> với UTPKTBN, pembroluzimab (keytruda) keytruda đã bị dừng lại ở 8% tổng số BN<br /> cùng nivolumab (opdivo), atezolizumab (n = 682) ở cả 2 liều điều trị. Tác dụng<br /> (tecentriq) là những thuốc được lựa chọn phụ bất lợi phổ biến nhất dẫn đến việc<br /> chủ yếu. dừng điều trị là viêm phổi (1,8%). Phản ứng<br /> <br /> 107<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> bất lợi dẫn đến gián đoạn điều trị keytruda 95%CI: 0,36 - 0,70; p < 0,0001). Tương tự,<br /> xuất hiện ở 23% BN, trong đó phổ biến thời gian sống bệnh không tiến triển ở<br /> nhất là tiêu chảy (1%), mệt mỏi (1,3%), nhóm pembrolizumab 2 mg/kg dài hơn<br /> viêm phổi (1%), tăng men gan (1,2%), có ý nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel<br /> giảm cảm giác ngon miệng (1,3%). Các biến (5,0 tháng so với 4,1 tháng; HR 0,59;<br /> cố bất lợi liên quan đến điều trị ở mức độ 95%CI: 0,44 - 0,78; p = 0,0001); ở nhóm<br /> 3 - 5 ở nhóm điều trị pembrolizumab ít pembrolizumab 10 mg/kg dài hơn có ý nghĩa<br /> hơn so với nhóm điều trị docetaxel so với nhóm điều trị docetaxel (5,2 tháng<br /> (13% = 43/339 BN ở nhóm pembrolizumab so với 8,2 tháng; HR 0,59; 95%CI: 0,45 -<br /> 2 mg/kg; 16% = 55/343 BN ở nhóm 0,78; p < 0,0001). Keytruda được chấp<br /> pembrolizumab 10 mg/kg và 35% = thuận sử dụng trong điều trị UTPKTBN<br /> 109/309 BN ở nhóm docetaxel). Thời gian giai đoạn tiến triển với liều cố định duy<br /> sống toàn bộ trung bình 10,4 tháng ở nhất là 200 mg mỗi 3 tuần cho đến khi<br /> nhóm dùng pembrolizumab 2 mg/kg; bệnh tiến triển hoặc có độc tính nặng<br /> 12,7 tháng ở nhóm pembrolizumab 10 mg/kg không thể dung nạp hoặc cho tới 24 tháng<br /> và 8,5 tháng ở nhóm điều trị docetaxel. ở BN không có bệnh tiến triển [5].<br /> Thời gian sống toàn bộ ở nhóm Nghiên cứu KEYNOTE 042 là một thử<br /> pembrolizumab 2 mg/kg cao hơn có ý nghĩa nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở,<br /> so với nhóm điều trị docetaxel (HR 0,71; pha 3, tiến hành trên phạm vi rộng 32<br /> 95%CI: 0,58 - 0,88; p = 0,0008); ở nhóm quốc gia, ở 21 trung tâm, trên 1.274 BN<br /> pembrolizumab 10 mg/kg cao hơn có ý UTPKTBN tiến triển tại chỗ hoặc di căn<br /> nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel xa, có biểu hiện PD-L1 với TPS ≥ 1%,<br /> (HR 0,61; 95%CI: 0,49 - 0,75; p < 0,0001). không có đột biến EGFR hay ALK, chưa<br /> Thời gian sống bệnh không tiến triển được điều trị. BN được chia ngẫu nhiên<br /> trung bình của 3 nhóm lần lượt là 3,9; thành 2 nhóm: 637 BN được điều trị<br /> 4 và 4 tháng. Không thấy khác biệt đáng pembrolizumab 200 mg mỗi 3 tuần cho<br /> kể giữa nhóm pembrolizumab 2 mg/kg so đến 35 liệu trình và 637 BN được điều trị<br /> với nhóm docetaxel (HR 0,88; 95%CI: hoá chất phác đồ carboplatin + paclitaxel/<br /> 0,74 - 1,05; p = 0,07) và ở nhóm pemetrexed mỗi 3 tuần cho đến 6 liệu trình.<br /> pembrolizumab 10 mg/kg so với nhóm điều Xét nghiệm hoá mô miễn dịch về mức độ<br /> trị docetaxel (HR 0,79; 95%CI: 0,66 - 0,94; biểu hiện PD-L1: 599/1.274 BN (47%) có<br /> p = 0,004). Trong nhóm có biểu hiện PD-L1 biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 50%; 818/1.274 BN<br /> từ > 50% tế bào u, thời gian sống toàn bộ (64%) có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 20%.<br /> ở nhóm pembrolizumab 2 mg/kg dài hơn Thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm điều<br /> có ý nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel trị pembrolizumab cao hơn có ý nghĩa so<br /> (14,9 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,54; với nhóm hoá trị trên cả 3 phân nhóm BN<br /> 95%CI: 0,38 - 0,77; p = 0,0002) và ở có biểu hiện PD-L1 TPS ≥ 50%; ≥ 20% và<br /> nhóm pembrolizumab 10 mg/kg dài hơn ≥ 1%, cụ thể: nhóm TPS ≥ 50%: HR 0,69;<br /> có ý nghĩa so với nhóm điều trị docetaxel 95%CI: 0,56 - 0,85, p = 0,0003; nhóm<br /> (17,3 tháng so với 8,2 tháng; HR 0,50; TPS ≥ 20%: HR 0,77; 95%CI: 0,64 - 0,92;<br /> <br /> 108<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> p = 0,002 và nhóm TPS ≥ 1%: HR 0,81; sống toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ<br /> 95%CI: 0,71 - 0,93; p = 0,0018. Thời gian (overall response rate) [7]. Tại thời điểm<br /> sống thêm toàn bộ trung bình ở 3 mức độ báo cáo cắt ngang kết quả của thử nghiệm<br /> biểu hiện PD-L1 giữa 2 nhóm lần lượt là (tháng 5 - 2016), thử nghiệm đã theo dõi<br /> 20 so với 12,2 tháng; 17,7 so với 13 tháng; dọc trung bình 11,2 tháng. 189 BN có<br /> 16,7 so với 12,1 tháng. Biến cố bất lợi bệnh tiến triển hoặc tử vong, thời gian<br /> ≥ độ 3 gặp 18% = 113/636 BN ở nhóm sống bệnh không tiến triển trung bình<br /> điều trị pembrolizumab và 41% (252/615 BN) 10,3 tháng (95%CI: 6,7 - chưa xác định)<br /> ở nhóm hoá trị; tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm là ở nhóm điều trị bằng pembrolizumab so<br /> như nhau (2%). Từ những kết quả thu với 6,0 tháng (95%CI: 4,2 - 6,2) ở nhóm<br /> được của thử nghiệm, gợi ý điều trị điều trị hoá chất. Tỷ lệ ước tính BN còn<br /> pembrolizumab đơn trị liệu có thể mở sống và không có bệnh tiến triển tại thời<br /> rộng chỉ định cho BN UTPKTBN giai đoạn điểm 6 tháng ở 2 nhóm lần lượt là 62,1%<br /> tiến triển không có đột biến EGFR hay (95%CI: 53,8 - 69,4) và 50,3% (95%CI:<br /> ALK có biểu hiện PD-L1 mức độ thấp [6]. 41,9 - 58,2). Thời gian sống bệnh không<br /> Nghiên cứu KEYNOTE 024 là một thử tiến triển ở nhóm điều trị pembrolizumab<br /> nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, dài hơn đáng kể so với nhóm điều trị<br /> pha 3 đánh giá liệu pháp đơn trị liệu bằng hoá chất (HR - của bệnh tiến triển hoặc tử<br /> keytruda so với hoá trị liệu tiêu chuẩn có vong là 0,5 (95%CI: 0,37 - 0,68; p < 0,001).<br /> platinum (standard of care - SOC - platinum Cũng tại thời điểm này, ghi nhận 108 trường<br /> containing chemotherapy) trên 305 BN hợp đã tử vong. Ước tính tỷ lệ BN sống<br /> UTPKTBN giai đoạn tiến triển, không sau 6 tháng 80,2% (95%CI: 72,9 - 85,7)<br /> được điều trị hoá chất trước đó, bao gồm ở nhóm điều trị pembrolizumab và 72,4%<br /> cả ung thư biểu mô vảy (18%) và ung thư (95%CI: 64,5 - 78,9) ở nhóm điều trị hoá<br /> không biểu mô vảy (82%), không có đột chất. Thời gian sống toàn bộ ở nhóm điều<br /> biến EGFR hay đột biến ALK và có biểu trị pembrolizumab dài hơn đáng kể so với<br /> hiện PD-L1 ở mức cao (TPS ≥ 50%). nhóm hoá trị (HR là 0,60 (95%CI: 0,41 - 0,89;<br /> Nghiên cứu chọn ngẫu nhiên trong số p = 0,005). Tỷ lệ đáp ứng khách quan,<br /> 305 BN vào 2 nhóm điều trị: keytruda đánh giá theo RECIST ở 2 nhóm lần lượt<br /> 200 mg mỗi 3 tuần hoặc hoá trị liệu tiêu là 44,8% (95%CI: 36,8 - 53,0) và 27,8%<br /> chuẩn có platinum (pemetrexed + (95%CI: 20,8 - 35,7). Thời gian theo dõi<br /> carboplatin, pemetrexed + cisplatin, đáp ứng trung bình ở cả 2 nhóm 2,2 tháng.<br /> gemcitabin + cisplatin, gemcitabin + Phác đồ kết hợp keytruda trong pemetrexed<br /> carboplatin hoặc paclitaxel + carboplatin), và platinum trên nhóm BN UTPKTBN<br /> trong đó pemetrexed được cho phép chỉ không tế bào vảy giai đoạn tiến triển,<br /> định đối với nhóm BN ung thư không tế không có đột biến gen EGFR/ALK được<br /> bào vảy. Kết quả của thử nghiệm là thời chứng minh cải thiện có ý nghĩa thời gian<br /> gian sống bệnh không tiến triển, thời gian sống toàn bộ (HR = 0,49; 95%CI: 0,38 - 0,64;<br /> <br /> 109<br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> p < 0,00001), thời gian sống bệnh không keytruda 200 mg, pemetrexed 500 mg/m2<br /> tiến triển (HR = 0,52; 95%CI: 0,43 - 0,64; và carboplatin AUC 5 mg/ml/phút mỗi 3 tuần,<br /> p < 0,00001) và giảm 1/2 nguy cơ tử vong trong 4 liệu trình, sau đó duy trì keytruda<br /> so với hoá trị đơn thuần. Đây là những mỗi 3 tuần [10].<br /> kết quả ghi nhận từ thử nghiệm lâm sàng<br /> KEYNOTE-189 [8]. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CỦA KEYTRUDA<br /> TRÊN UTPKTBN<br /> Nghiên cứu KEYNOTE 407 là thử<br /> nghiệm lâm sàng pha 3, ngẫu nhiên, mù Như vậy, từ chấp thuận điều trị đầu<br /> đôi, đa trung tâm, có đối chứng trên nhóm tiên vào 2 - 10 - 2015, cho đến nay Cục<br /> BN UTPKTBN biểu mô vảy giai đoạn tiến Quản lý Thuốc và Dược phẩm Hoa Kỳ đã<br /> triển, với bất kỳ biểu hiện PD-L1 nào và có 6 lần cập nhật chỉ định keytruda trên<br /> chưa được điều trị hệ thống trước đó. Kết nhóm BN UTPKTBN, bao gồm:<br /> quả cho thấy phác đồ phối hợp keytruda - Đơn trị liệu cho BN UTPKTBN giai<br /> với carboplatin và paclitaxel hoặc nab- đoạn tiến triển biểu hiện bệnh tiến triển<br /> paclitaxel giúp cải thiện có ý nghĩa thời sau điều trị trước đó và có biểu hiện PD-L1<br /> gian sống toàn bộ, giảm nguy cơ tử vong trên mô u.<br /> 36% so với nhóm hoá trị đơn thuần (HR = - Đơn trị liệu bước 1 cho BN UTPKTBN<br /> 0,64; 95%CI: 0,49 - 0,85; p = 0,0017). Kết<br /> giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1<br /> quả của thử nghiệm này là cơ sở cho Cục<br /> cao (TPS ≥ 50%) và không có đột biến<br /> Quản lý Dược phẩm và Thuốc Hoa Kỳ<br /> gen EGFR/ALK.<br /> phê duyệt keytruda trong điều trị bước 1<br /> - Đơn trị liệu bước 1 cho BN UTPKTBN<br /> có phối hợp carboplatin và paclitaxel/nab-<br /> giai đoạn III không có chỉ định phẫu<br /> paclitaxel cho BN UTPKTBN biểu mô vảy<br /> thuật/hoá xạ trị hoặc BN UTPKTBN<br /> giai đoạn tiến triển không phân biệt biểu<br /> giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1<br /> hiện PD-L1 [9].<br /> (TPS ≥ 1%) và không có đột biến gen<br /> Thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE 021<br /> EGFR/ALK.<br /> tiến hành trên 123 BN UTPKTBN không<br /> - Đơn trị liệu bước 2 cho BN UTPKTBN<br /> vảy giai đoạn tiến triển, chưa được điều<br /> giai đoạn tiến triển có biểu hiện PD-L1<br /> trị trước đó, EGFR/ALK âm tính, không<br /> (TPS ≥ 1%), bệnh tiến triển khi đang hoặc<br /> phân biệt biểu hiện PD-L1. Trong thử<br /> nghiệm này, kết hợp keytruda + pem/carbo sau khi điều trị hóa chất có platinum hoặc<br /> đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng khách quan tiến triển sau khi điều trị đích ở BN có đột<br /> (ORR) gần gấp 2 lần so với phác đồ hoá biến gen EGFR hoặc ALK.<br /> chất pem/carbo (55% (95%CI: 42 - 68) - Điều trị bước 1 trong phác đồ kết hợp<br /> so với 29% (95%CI: 18 - 41); tất cả là đáp với pemetrexed và platinum cho BN<br /> ứng một phần) đồng thời có thời gian sống UTPKTBN không vảy giai đoạn tiến triển,<br /> bệnh không tiến triển dài hơn (13 tháng so không có đột biến gen EGFR/ALK, không<br /> với 8,9 tháng). Liều dùng trong thử nghiệm: phân biệt biểu hiện PD-L1.<br /> <br /> 110<br />  T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019<br /> <br /> - Điều trị bước 1 trong phác đồ kết hợp (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial.<br /> carboplatin và paclitaxel/nab-paclitaxel Lancet. 2016, 387 (10027), pp.1540-1550.<br /> trên nhóm BN UTPKTBN biểu mô vảy giai 5. https://www.fda.gov/drugs/resources-<br /> đoạn tiến triển, không phân biệt biểu hiện information-approved-drugs/pembrolizumab-<br /> PD-L1. keytruda-checkpoint-inhibitor. Pembrolizumab<br /> (Keytruda) Checkpoint Inhibitor. 2016.<br /> KẾT LUẬN<br /> 6. Mok T.S.K et al. Pembrolizumab versus<br /> Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn chemotherapy for previously untreated, PD-<br /> dịch PD-L1 (pembrolizumab: keytruda) là L1-expressing, locally advanced or metastatic<br /> một kháng thể đơn dòng kháng lại PD-1, non-small cell lung cancer (KEYNOTE-042):<br /> là liệu pháp điều trị tiềm năng và được A randomised, open-label, controlled, phase<br /> chứng minh có hiệu quả rõ rệt ở BN 3 trial. Lancet. 2019.<br /> UTPKTBN: cải thiện thời gian sống toàn 7. Reck M et al. Pembrolizumab versus<br /> bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển chemotherapy for PD-L1-positive non-small<br /> và tỷ lệ tử vong. cell lung cancer. N Engl J Med. 2016, 375 (19),<br /> pp.1823-1833.<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO 8. Gandhi L et al. Pembrolizumab plus<br /> 1. Latchman Y et al. PD-L2 is a second chemotherapy in metastatic non-small cell<br /> ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. lung cancer. N Engl J Med. 2018, 378 (22),<br /> Nat Immunol. 2001, 2 (3), pp.261-268. pp.2078-2092.<br /> 2. Youngnak P et al. Differential binding 9. https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-<br /> properties of B7-H1 and B7-DC to programmed pembrolizumab-combination-chemotherapy-<br /> death-1. Biochem Biophys Res Commun. first-line-treatment-metastatic-squamous-nsclc.<br /> 2003, 307 (3), pp.672-677. FDA approves pembrolizumab in combination<br /> 3. Teixido C et al. PD-L1 expression with chemotherapy for first-line treatment of<br /> testing in non-small cell lung cancer. Ther Adv metastatic squamous NSCLC. 2018.<br /> Med Oncol. 2018, 10, p.1758835918763493. 10. https://www.fda.gov/drugs/resources-<br /> 4. Herbst R.S et al. Pembrolizumab versus information-approved-drugs/pembrolizumab-<br /> docetaxel for previously treated, PD-L1- keytruda-5-10-2017. Pembrolizumab (keytruda)<br /> positive, advanced non-small-cell lung cancer 5-10-2017. 2017<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 111<br />