Vai trò của xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương qua 3 ca lâm sàng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> VAI TRÒ CỦA XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR HUYẾT TƯƠNG<br /> QUA 3 CA LÂM SÀNG<br /> Phan Thanh Thăng*, Lê Thượng Vũ**, Lê Tuấn Anh***, Hồ Trọng Toàn*, Trần Thanh Tùng*,<br /> Nguyễn Thúy Hằng****, Trần Bích Thư*****, Nguyễn Trường Sơn*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Đột biến T790M thứ phát là nguyên nhân chính gây khángEGFR TKIs ở hầu hết bệnh nhân<br /> NSCLC. Phát hiện sớm đột biến này giúp chọn lựa hướng điều trị mới, hiệu quả cao hơn, ít tác dụng phụ hơn cho<br /> bệnh nhân.<br /> Phương pháp: Phát hiện đột biến EGFR trong huyết tương bằng kỹ thuật scorpions ARMS.<br /> Ca lâm sàng: Cả 3 bệnh nhân đều NSCLC giai đoạnIV, có ít nhất một đột biến EGFR nhạy thuốc (E19 Del,<br /> L858R) trong mẫu tế bào, mô sinh thiết. Hai bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib; một trường hợpcó đáp ứng<br /> một phần từ tháng thứ 7, sau đó bệnh ổn định đến tháng thứ 21; và một trường hợp có đáp ứng một phần sau 3<br /> tháng, sau đó bệnh ổn định đến tháng thứ 8. Sau thời gian này, cả hai diễn tiến nặng và tái phát bệnh. Bệnh nhân<br /> còn lại được điều trị bằng afatinib, có đáp ứng một phần từ tháng thứ 4, sau đó ổn định bệnh đến tháng thứ 8. Cả<br /> 3 bệnh nhân được xét nghiệm EGFR huyết tương và phát hiệnthêm đột biến T790M. Một trường hợp được<br /> chuyển hướng điều trị bằng osimertinib, đangđược theo dõi tiếp.<br /> Kết luận: Bên cạnh giá trị chẩn đoán cao và không xâm lấn, xét nghiệm EGFR huyết tương giữ vai trò cực<br /> kỳ quan trọng giúp theo dõi đột biến T790M thứ phát.<br /> Từ khóa: EGFR T790M, NSCLC, scorpions ARMS, cfDNA<br /> ABSTRACT<br /> THE ROLE OF PLASMA TEST FOR EGFR MUTATIONS: THREE CASE REPORTS<br /> Phan Thanh Thang, Le Thuong Vu, Le Tuan Anh, Ho Trong Toan, Tran Thanh Tung,<br /> Nguyen Thuy Hang, Tran Bich Thu, Nguyen Truong Son<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 2- 2018: 263 - 269<br /> <br /> Introduction: Acquired EGFR T790M mutation is the main cause of TKIs resistance in NSCLC. Early<br /> detection of this mutation help clinicians in choosing the alternative treatment with the higher efficiency and low<br /> side effect for patients timely.<br /> Methods: EGFR mutations in plasma were detected by scorpions ARMS technique.<br /> Case reports: Three NSCLC patients stage IV carried TKIs sensitivity EGFR mutant (exon 19 deletion or<br /> L858R point mutation in exon 21) in effusion fluid or tumor tissue sample were received erlotinib or gefitinib as<br /> firstline treatment. Treated by erlotinib, one patient got partial response (PR) after 7 months, then archives stable<br /> disease up to 21stmonth; and one patient got PR just after 3 months, then stable disease to 8th month. After that,<br /> both of cases experienced disease progression. Treated by afatinib, good response was archived in third patient after<br /> 4th month, and stable disease for 8 months.EGFR plasma testing found additional T790M mutant beside the<br /> <br /> * **<br /> Đơn vị Sinh học phân tử - Di truyền, bệnh viện Chợ Rẫy Khoa Nội Hô hấp, bệnh viện Chợ Rẫy<br /> *** ****<br /> Trung tâm Ung bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy Khoa Giải phẫu bệnh lý, bệnh viện Chợ Rẫy<br /> ***** Khoa Sinh học-Công nghệ Sinh học, ĐH Khoa học Tự nhiên, ĐHQG HCM<br /> <br /> Tác giả liên lạc: BS. Phan Thanh Thăng ĐT: 0977 148 046 Email: thanhthangphan@gmail.com<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 263<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> primary mutation in all of 3 cases. One patient has been being treated by alternative EGFR TKIs, osimertinib, and<br /> continued following up.<br /> Conclusion: Beside the high diagnostic values, non-invasive EGFR plasma testing plays an important role<br /> in monitoring of secondary T790M mutation.<br /> Key words: EGFR T790M, NSCLC, scorpions ARMS, cfDNA.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ Tách chiết cfDNA từ huyết tương<br /> Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Mẫu máu của bệnh nhân được thu thập, xử lý<br /> (NSCLC- non-small cell lung cancer) mang đột ngay bằng cách ly tâm ở 4oC/2000rpm trong 10<br /> biến EGFR (epidermal growth factor receptor) phút, sau đó là 4oC/12000rpm trong 10 phút để<br /> nhạy thuốc gồm mất đoạn exon 19 hay đột thu khoảng 4ml huyết tương. cfDNA trong<br /> biến điểm L858R ở exon 21, khi được điều trị huyết tương được tách chiết bằng bộ kit<br /> bằng liệu pháp đích EGFR TKIs (tyrosine QIAsymphony Circulating DNA (Qiagen), theo<br /> kinase inhibitors) như erlotinib hay gefitinib hướng dẫn của nhà sản xuất(16). cfDNA sau đó<br /> có tỉ lệ đáp ứng cao, kéo dài được thời gian được lưu ở -80oC đến khi chạy phản ứng PCR.<br /> sống không bệnh so với hóa trị liệu thông<br /> Phát hiện đột biến EGFR bằng kỹ thuật<br /> thường(7,19). Đáng tiếc thay, sau một quá trình<br /> scorpions ARMS<br /> điều trị, phần lớn bệnh diễn tiến theo chiều<br /> Kỹ thuật scorpions ARMS sử dụng trong<br /> hướng kháng lại liệu pháp này, do nhiều cơ<br /> nghiên cứu là sự kết hợp giữa công nghệ khuếch<br /> chế khác nhau như xuất hiện đột biến thứ<br /> đại đặc hiệu alen đột biến (amplification<br /> phát, khuếch đại gen MET, HER2 hay chuyển<br /> refractory mutation system) và công nghệ<br /> dạng sang ung thư phổi tế bào nhỏ(18,19). Đột<br /> scorpions sử dụng các cặp mồi thông minh trong<br /> biến thứ phát EGFRT790M được ghi nhận là<br /> phản ứng PCR để phát hiện đột biến có tỉ lệ<br /> nguyên nhân phổ biến nhất,với hơn 50% các<br /> thấp. Nghiên cứu sử dụng bộ kit<br /> trường hợp kháng thuốc có đột biến(6,18,19)<br /> TherascreenEGFR Plasma RGQ PCR (Qiagen) để<br /> Xét nghiệm tìm đột biến kháng TKIs để lựa<br /> phát hiện đột biến EGFRtronghuyết tương, thực<br /> chọn hướng điều trị mới cho bệnh nhân NSCLC<br /> hiện trên máy RotorGene Q 5Plex HRM, theo<br /> đóng vai trò rất quan trọng. Tuy nhiên, không<br /> hướng dẫn của nhà sản xuất(17).<br /> phải trường hợp nào cũng sinh thiết lại được,<br /> đặc biệt là bệnh nhân giai đoạn tiến xa. Phát hiện CA LÂM SÀNG<br /> đột biến T790M bằng cách sử dụng cfDNA Ca 1<br /> (circulating free DNA) có nguồn gốc từ tế bào Bệnh nhân nam 72 tuổinhập việntháng<br /> bướu, lưu hành tự do trong huyết tương bệnh 2/2015 do tràn dịch màng phổi lượng trung<br /> nhân NSCLC có nhiều ưu điểm vượt trội(2,6,11). bình. Hình ảnh học CT-Scanner cho thấy bệnh<br /> Scorpions ARMS là kỹ thuật có độ chính xác cao, nhân có u phổi bên phải kích thước 4cm, di<br /> thường được sử dụng để phát hiện đột biến căn màng phổi và tim, xếp loại lâm sàng giai<br /> EGFR khi alen đột biến có tỉ lệ thấp. đoạn IV theo tiêu chuẩn TNM (AJCC, 2010)(12).<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Giải phẫu bệnh học dịch màng phổi đi đến kết<br /> luận carcinôm tế bào lớn phát tán trong dịch,<br /> Báo cáo 03 ca lâm sàng NSCLC giai đoạn IV<br /> với CK7(+), CK20(-), TTF1(-). Phân tích gen<br /> có đột biến EGFR nhạy thuốc trên mẫu mô, được<br /> trên mẫu tế bào dịch màng phổi cho thấy bệnh<br /> điều trị bằng TKIs, sau đó xuất hiện thêm đột<br /> nhân chỉ mang đột biến mất đoạn exon 19 trên<br /> biến T790M trong huyết tương. Đánh giá đáp<br /> gen EGFR (E19 Del) (hình 1A).<br /> ứng thuốc theo tiêu chuẩn RECIST v.1.1(3).<br /> <br /> <br /> <br /> 264 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 1,5cm; tràn dịch màng phổi lượng ít,và ít dày<br /> A<br /> màng phổi. Giải phẫu bệnh trên mẫu mô sinh<br /> thiết lại không phát hiện tế bào ác tính.Tại thời<br /> điểm này, xạ hình xương ghi nhận tăng hấp thu<br /> thuốc phóng xạ tại đốt sống ngực, xương ức,<br /> xương sườn phải, nghi ngờ di căn. Bệnh nhân<br /> tiếp tục được điều trị bằng erlotinib và bệnh ổn<br /> định đến tháng thứ 18, và tiếp tục điều trị bằng<br /> B erlotinib. Từ tháng 21 bệnh nhân có dấu hiệu<br /> tiến triển trở lại khi u phổi tăng kích thước lên<br /> 2x3cm, kèm xẹp phổi và tràn dịch màng phổi<br /> phải. Xạ hình xương xác định nhiều vị trí di căn.<br /> Lúc này, bệnh nhân không cần sinh thiết lại để<br /> lấy mẫu mô làm xét nghiệm, do đã ứng dụng<br /> được kỹ thuật phát hiện đột biến EGFR huyết<br /> Hình 1. Đột biến E19 Del trước điều trị (A, mẫu mô),<br /> tương. Kết quả phân tích gen cho thấy, bên cạnh<br /> và đột biến sau khi điều trị (B, huyết tương) của bệnh<br /> đột biến E19 Del ban đầu, bệnh nhân còn có<br /> nhân số 1<br /> thêm đột biến T790M (hình 1B).<br /> Bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib<br /> 150mg/ngày trong 7 tháng, có đáp ứng rất tốt khi<br /> kích thước u phổi giảm hơn 60%, chỉ còn u<br /> A B C<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2. Hình ảnh học lúc chẩn đoán (A); sau điều trị 7 tháng bằng erlotinib (B); và sau điều trị bằng erlotinib 21<br /> tháng (C) của bệnh nhân số 1<br /> Ca2 tích gen trên mẫu sinh thiết cho thấy bệnh nhân<br /> Bệnh nhân nữ 54 tuổi được chẩn đoán u thùy có đột biến EGFRL858R (hình 3A).<br /> dưới phổi trái giai đoạn IV vào tháng 2/2016. CT- Bệnh nhân được xạ trị não, xương<br /> Scanner cho thấy khối u thùy dưới phổi trái kích 30Gy/10Fx, sau đó điều trị bằng erlotinib<br /> thước 4,4cm, xâm lấn động mạch chủ ngực (hình 150mg/ngày từ tháng 3/2016. Sau 3 tháng, kiểm<br /> 4A); tổn thương khu trú ở gan trái 1cm chưa loại tra lại bằng CT-Scanner cho thấy bệnh nhân có<br /> trừ di căn. MRI cho thấy hình ảnh di căn não. Xạ đáp ứng một phần khi u phổi trái tiêu giảm hơn<br /> hìnhCxương cho thấy hình ảnh di căn nhiều vị trí. 50%, xuống còn 2cm (hình 4B). Xạ hình xương<br /> Nội soi cho thấy u sùi bít hoàn toàn lỗ phế quản. phát hiện phì đại và đặc xương sườn số 4 và 6<br /> Giải phẫu bệnh học mẫu sinh thiết cho thấy bệnh bên phải. Sau 8 tháng điều trị bằng erlotinib,<br /> nhân mắc carcinôm tuyến của phổi, biệt hóa bệnh nhân có dấu hiệu tái phát bệnh khi khối u<br /> trung bình, CK7(3+), CK20(-), và TTF1(2+). Phân phổi trái lớn trở lại, lên 4cm. Bệnh nhân tiếp tục<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 265<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> được điều trị bằng erlotinib. Đến tháng thứ 12, thương gan 1cm và ổ tổn thương thận 0,8cm. Xét<br /> khối u phổi trái tiếp tục tăng kích thước lên nghiệm đột biến EGFR huyết tương cho thấy bên<br /> 7,5x6cm (hình 4C), di căn xương nhiều vị trí, cạnh đột biến L858R ban đầu, bệnh nhân có<br /> hạch trung thất lớn 2cm, xuất hiện thêm ổ tổn thêm đột biến T790M (hình 3B).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B<br /> Hình 3. Đột biến L858R trước điều trị (A, mẫu mô), và đột biến sau khi điều trị (B, huyết tương) của bệnh nhân<br /> số 2<br /> A B C<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B C<br /> Hình 4. Hình ảnh học lúc chẩn đoán (A); sau điều trị 3 tháng bằng erlotinib (B); và sau điều trị bằng erlotinib 12<br /> tháng (C) của bệnh nhân số 2<br /> Ca 3 thước 2,2cm, nhiều tổn thương não kích thước từ<br /> Bệnh nhân nữ 52 tuổi được chẩn đoán ung 0,4-4cm, và tổn thương thận 1,4cm chưa loại trừ<br /> thư phổi di căn não tháng 2/2016, xếp loại giai di căn. Bệnh nhân được phẫu thuật loại bỏ khối<br /> đoạn IV trên lâm sàng. PET-CT cho thấy khối u u não. Giải phẫu bệnh học mẫu mô phẫu thuật<br /> choán chỗ thùy trên phổi phải kích thước cho kết quả carcinôm tuyến, với CK7(3+), CK20(-<br /> 4,6x3,7cm (hình 6A), nhiều hạch phì đại trung ), TTF1(+), CA125(+). Phân tích gen mẫu mô cho<br /> thất 1,2cm, hạch thượng đòn phải phì đại kích kết quả đột biến E19 Del (hình 5A).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B<br /> Hình 5. Đột biến E19 Del trước điều trị (A, mẫu mô), và đột biến sau khi điều trị (B, huyết tương) của bệnh<br /> nhân số 3<br /> Bệnh nhân được điều trị bằng afatinib xuống còn 2,3x2,8cm (hình 6B). Bệnh nhân tiếp<br /> 40mg/ngày. Sau 4 tháng, kiểm tra lại bằng CT- tục được điều trị bằng afatinib đến tháng thứ 8,<br /> Scanner cho thấy khối u phổi tiêu giảm hơn 40%, và theo dõi đáp ứng thuốc bằng xét nghiệm đột<br /> <br /> <br /> 266 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> biến EGFR huyết tương. Kết quả phân tích gen có thêm đột biến T790M (hình 5B).<br /> cho thấy, bên cạnh đột biến E19 Del ban đầu còn<br /> A C<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B C<br /> B<br /> Hình 6. Hình ảnh học lúc chẩn đoán (A); sau điều trị 4 tháng bằng afatinib (B); và sau điều trị 8 tháng bằng<br /> afatinib (C) của bệnh nhân số 3<br /> BÀN LUẬN nồng độ cần để ức chế phân tử có đột biến<br /> L858R(1).<br /> Đột biến thứ phát EGFR T790M liên quan<br /> Kỹ thuật phát hiện đột biến EGFR huyết<br /> đến kháng TKIs ở bệnh nhân NSCLC được báo<br /> tương là bước tiến mới trong chẩn đoán và theo<br /> cáo lần đầu tiên bởi Pao và Kobayashi năm<br /> dõi điều trị bằng TKIs cho bệnh nhân NSCLC.<br /> 2005(8,15). Các bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy<br /> Đây là kỹ thuật không xâm lấn do chỉ cần lấy<br /> thuốc được C điều trị bằng erlotinib hay gefitinib, máu làm xét nghiệm, rất phù hợp với bệnh nhân<br /> có đáp ứng hoàn toàn trong 2 năm, sau đó tái<br /> khó sinh thiết lại hay không sinh thiết lại được.<br /> phát bệnh kèm theo đột biến T790M. Tại Việt<br /> Nghiên cứu của Hasegawa cho thấy có tới 50%<br /> Nam, nghiên cứu của Trần Huy Thịnh năm 2016<br /> số trường hợp NSCLC kháng trị có khối u di căn<br /> ghi nhận khoảng 45% trường hợp NSCLC có đột<br /> nằm ở vị trí khó sinh thiết lại(4). Trong khi đó,<br /> biến T790M thứ phát trên mẫu sinh thiết lại của<br /> Nosaki cho thấy, sinh thiết lại chỉ thành công<br /> bệnh nhân NSCLC sau điều trị bằng TKIs(18).<br /> khoảng 79%. Tỉ lệ thất bại là hơn 20%(13).<br /> Ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy có thể<br /> So với mẫu mô sinh thiết, xét nghiệm đột<br /> đột biến này tồn tại trong khối u trước khi điều<br /> biến EGFR huyết tương có thể đánh giá chính<br /> trị với tỉ lệ thấp, song song với đột biến nhạy<br /> xác tình trạng bệnh cho hơn 94% trường hợp, với<br /> thuốc như E19 Del hay L858R(19). Dưới áp lực<br /> độ nhạy hơn 65% và độ đặc hiệu gần như tuyệt<br /> chọn lọc liên tục bởi TKIs, những tế bào chỉ<br /> đối 100%(2,11). Bằng mẫu huyết tương, còn có thể<br /> mang đột biến nhạy thuốc bị tiêu diệt, riêng tế<br /> phát hiện được đột biến EGFR ở nhiều trường<br /> bào có thêm đột biến T790M thì không. Đột biến<br /> hợp có kết quả bình thường trong mẫu<br /> làm cho Threonin tại vị trí 790 của exon 20 bị<br /> mô(2,10,11,22,23). Điều này là do tính không đồng nhất<br /> thay thế bởi Methionin, làm thay đổi cấu trúc<br /> của khối u (tumor heterogeneity), trong khi mẫu<br /> phân tử EGFR ngay vị trí hoạt tính kinase, khiến<br /> huyết tương có ưu điểm với nguồn gốc cfDNA<br /> phân tử thuốc TKIs không gắn được vào thụ thể.<br /> từ nhiều nơi trong khối u, và từ nhiều tổn<br /> Kết quả là, EGFR TKIs không cạnh tranh được<br /> thương u trong cơ thể.<br /> thụ thể với ATP, do đó phục hồi hoạt tính kinase<br /> của EGFR, giúp tế bào sống sót và khối ubùng Đặc biệt, kỹ thuật này có thể thực hiện lặp lại<br /> phát trở lại. Yun và cộng sự chứng minh, đột được nhiều lần để theo dõi hiệu quả điều trị,<br /> biến T790M giúp phục hồi hoạt tính kinase cho theo dõi sự xuất hiện đột biến T790M thứ phát,<br /> EGFR gấp tới 5 lần so với bình thường(21). Nồng giúp lựa chọn hướng điều trị mới cho bệnh nhân<br /> độ erlotinib hoặc gefitinib tối thiểu cần để ức chế một cách nhanh nhất. Zheng và cộng sự ghi<br /> protein EGFR có đột biến T790M gấp hơn 300 lần nhận thời gian từ lúc phát hiện đột biến T790M<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 267<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> huyết tương đến khi bệnh tiến triển nặng trên này chúng tôi nhận thấy bệnh nhân số 3 mặc dù<br /> lâm sàng trung bình chỉ khoảng 2,2 tháng(23). được điều trị bằng afatinib nhưng cũng xuất<br /> Bằng kỹ thuật này có thể cho kết quả ngay trong hiện đột biến thứ phát T790M trong khoảng 8<br /> ngày, từ đó hạn chế việc trì hoãn điều trị khi tháng. Do đó, không thể ước lượng được chính<br /> phải chờ dài ngày để có kết quả sinh thiết. xác thời điểm sẽ xuất hiện đột biến T790M ở<br /> Oxnard đề xuất nên theo dõi đột biến thứ phát bệnh nhân NSCLC được điều trị bằng TKIs. Do<br /> T790M trong huyết tương trước khi quyết định tầm quan trọng và rất cần thiết của việc phát<br /> sinh thiết lại(14). hiện sớm đột biến kháng thuốc để có chiến lược<br /> Kỹ thuật này đang được áp dụng ở nhiều mới điều trị cho bệnh nhân, chúng tôi cho rằng<br /> nước trên thế giới, giúp phát hiện đột biến cần phải thực hiện xét nghiệm EGFR huyết<br /> T790M thứ phát từ trước khi có tiến triển bệnh tương thường xuyên trong suốt quá trình điều<br /> trên lâm sàng. Tại Việt Nam, một vài cơ sở điều trị bằng TKIs cho bệnh nhân NSCLC.<br /> trị mới tiếp cận kỹ thuật này rất gần đây, trong Bệnhnhân NSCLC có đột biến T790M huyết<br /> đó có bệnh viện Chợ Rẫy. Một số ít bệnh nhân tương khi điều trị bằng osimertinib (TKIs thế hệ<br /> phát hiện được đột biến T790M huyết tương khi thứ 3) có tiên lượng tương tự bệnh nhân có đột<br /> bệnh đã diễn tiến rõ trên lâm sàng. biến này trong mẫu mô. Trong 3 trường hợp,<br /> Trong nghiên cứu này chúng tôi ghi nhận 2 bệnh nhân số 2 đã được chuyển hướng điều trị<br /> trường hợp NSCLC diễn tiến nặng (ca số 1 và 2), bằng osimertinib khoảng 1 tháng. Chúng tôi<br /> và 1 trường hợp theo dõi điều trịcó đột biến đang tiếp tục được theo dõi và đánh giá thêm<br /> T790M huyết tương sau quá trình điều trị bằng cho bệnh nhân này bằng xét nghiệm đột biến<br /> TKIs, mà trước đó chỉ có đột biến E19 Del hay EGFR huyết tương.<br /> L858R trên mẫu mô.Nghiên cứu của Kevin ghi KẾT LUẬN<br /> nhận bệnh nhân NSCLC điều trị bằng erlotinib<br /> Bên cạnh giá trị chẩn đoán cao và không<br /> có đáp ứng tốt trong khoảng 9 tháng, sau đó<br /> xâm lấn, xét nghiệm đột biến EGFR huyết<br /> diễn tiến nặng và xuất hiện đột biến T790M thứ<br /> tương giữ vai trò cực kỳ quan trọng trong theo<br /> phát(5). Xu và cộng sự cũng ghi nhận thời gian<br /> dõi điều trị bằng TKIs cho bệnh nhân NSCLC,<br /> sống không tiến triển bệnh khoảng 1 năm khi<br /> đặc biệt là theo dõi đột biến T790M thứ phát<br /> điều trị bằng gefitinib, cho đến khi xuất hiện<br /> gây kháng thuốc.<br /> thêm đột biến này(20). Chúng tôi ghi nhận bệnh<br /> nhân số 2 và số 3 có đáp ứng tốt với TKIs trong TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> khoảng 8 tháng, sau đó xuất hiện đột biến thứ 1. Avizienyte E, et al. (2008), “Comparison of the EGFR<br /> resistance mutation profiles generated by EGFR targeted<br /> phát trong huyết tương. Riêng bệnh nhân số 1 tyrosine kinase inhibitors and the impactof drug<br /> kéo dài được 21 tháng đến khi diễn tiến nặng, có combinations”, Biochem. J, 415:197-206.<br /> thêm đột biến T790M. 2. Douillard JY, et al. (2014), “Gefitinib treatment in EGFR<br /> mutated caucasian NSCLC circulating free tumor DNA as a<br /> Trong 3 trường hợp, bệnh nhân số 1 và số 2 surrogate for determination of EGFR status”, Journal of Thoracic<br /> được điều trị bằng erlotinib (TKIs thế hệ 1), bệnh Oncology, Vol9, No9: 1345-1353.<br /> 3. Eisenhauer EA, et al. (2009), “New response evaluation<br /> nhân số 3 được điều trị bằng afatinib (TKIs thế criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version<br /> hệ 2). Nghiên cứu của Li cho thấy TKIs thế hệ 1 1.1)”, Eur J Cancer, 45(2):228-47.<br /> 4. Hasegawa T, et al. (2015), “Feasibility of rebiopsy in non-small<br /> như erlotinib hay gefitinib hoạt động theo<br /> cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor<br /> nguyên lý ức chế thuận nghịch nên có hiệu quả tyrosine kinase inhibitors”, Intern Med, 54:1977-1980.<br /> rất kém khi bệnh nhân có đột biến T790M. Trong 5. Kevin S, et al. (2013), “EGFR mutated lung cancer with T790M<br /> acquired resistance in the brain and histologic transformation<br /> khi, TKIs thế hệ 2 như afatinib tạo liên kết cộng in the lung”, Journal of the National Comprehensive Cancer<br /> hóa trị với protein EGFR tại vùng gắn ATP do đó Network, Vol 11, Number 9.<br /> có hiệu quả ức chế cao hơn(9). Trong nghiên cứu<br /> <br /> <br /> 268 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 6. Kuang Y, et al. (2009), “Noninvasive detection of EGFR 17. Qiagen. (2014), “Therascreen EGFR Plasma RGQ PCR kit<br /> T790M in gefitinib or erlotinib resistant non-small cell lung handbook, Version 1: page 4-39”, Qiagen Manchester Ltd,<br /> cancer”, Clin Cancre Res”,15(8):2630-2636. Manchester, M15 6SH,<br /> 7. Kumarakulasinghe NB, et al. (2015), “Molecular targeted UK.https://www.qiagen.com/es/resources/resourcedetail?id=e<br /> therapy in the treatment of advanced stagenon-small cell lung b32e329-3422-4eda-b3d6-e44ed787002a&lang=en.<br /> cancer (NSCLC)”, Respirology, 20:370-378. 18. Trần Huy Thịnh, Trần Vân Khánh, Trần Quốc Đạt. (2016),<br /> 8. Kobayashi S, et al. (2005), “EGFR mutation and resistance of “Xác định đột biến kháng thuốc thứ phát T790M trên gen<br /> non-small cell lung cancer to gefitinib”, N engl j med, Vol352; EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng với<br /> No.8. thuốc điều trị đích”, Tạp chí Nghiên cứu Y học; 99:1.<br /> 9. Li D, et al. (2008), “BIBW2992, anirreversible EGFR/HER2 19. Wang Z, et al. (2014), “Quantification and dynamic<br /> inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models”, monitoring ofEGFRT790M in plasma cell free DNA by digital<br /> Oncogene, 27(34):4702-4711. PCR for prognosis of EGFR-TKI treatment in advanced<br /> 10. Li X, et al. (2014). Peripheral blood for epidermal growth NSCLC”, Plos One, Vol 9, Issue 11.<br /> factor receptor mutation detection in non-small cell lung 20. Xu CR, et al. (2017), “Heterogeneity of the resistance to<br /> cancer patients. Translational Oncology; 7:341-348. gefitinib treatment in a non small cell lung cancer patient with<br /> 11. Luo J, Shen L, Zheng D. (2014), “Diagnostic value of active epidermalgrowth factor receptor mutation”, Thoracic<br /> circulating free DNA for the detection of EGFR mutation Cancer, 8:51-53.<br /> status in NSCLC: a systematic review and meta-analysis”, 21. Yun CH, et al. (2008), “The T790M mutation in EGFR kinase<br /> Scientific Reports, 4:6269. causes drugresistance by increasing the affinity for ATP”,<br /> 12. Mirsadraee S, et al. (2012), “The 7th lung cancer TNM Pnas, Vol 105; No.6.<br /> classification and staging system: Review of the changes and 22. Zhao X, et al. (2013), “Comparison of epidermal growth factor<br /> implications”, World J Radiol, 4(4):128-134. receptor mutation statuses in tissue and plasma in stage I-IV<br /> 13. Nosaki K, et al. (2016), “Re-biopsy status among non-small cell non-small cell lung cancer patients”, Respiration, 85:119-125.<br /> lung cancer patients in Japan: A retrospective study”, Lung 23. Zheng D, et al. (2016), “Plasma EGFR T790M ctDNA status is<br /> Cancer, 101:1-8. associated with clinical outcome in advanced NSCLC patients<br /> 14. Oxnard GR, et al. (2016), “Association between plasma with acquired EGFR-TKI resistance”, Sci. Rep, 6,20913.<br /> genotyping and outcomes of treatment with osimertinib<br /> (AZD9291) in advanced non-small cell lung cancer”, J. Clin.<br /> Oncol, 34:3375-3382. Ngày nhận bài báo: 16/11/2017<br /> 15. Pao W, et al. (2005), “Acquired resistance of lung<br /> adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated witha Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/11/2017<br /> second mutation in the EGFR kinase domain”, PLoS Medicine,<br /> Vol2, Issue3.<br /> Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018<br /> 16. Qiagen. (2017), “QIAsymphony Circulating DNA kit<br /> handbook, Version 1: page 3-21”, Qiagen GmbH, 40724 Hilden,<br /> Germany.<br /> https://www.qiagen.com/us/resources/resourcedetail?id=f5acf9d0-<br /> a563-432c-b8b1-566d01b51b3c&lang=en&autoSuggest=true.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa 269<br />