Vai trò tiên lượng của C-reactive protein trong nhồi máu não

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA C-REACTIVE PROTEIN<br /> TRONG NHỒI MÁU NÃO<br /> Lê Tự Phương Thảo*, Tăng Ngọc Phương Lộc*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Vai trò của C-reactive protein (CRP) trong sinh lý bệnh nhồi máu não ngày càng được chứng<br /> minh rõ ràng hơn. Chúng tôi khảo sát mối quan hệ giữa nồng độ CRP huyết tương với độ nặng của nhồi máu<br /> não và sự hồi phục chức năng của bệnh nhân nhồi máu não.<br /> Phương pháp: Nghiên cứu được thực hiện trên 49 bệnh nhân nhồi máu não tuần hoàn trước nhập viện<br /> trong vòng 24 giờ sau khởi phát triệu chứng. Nồng độ hs-CRP, độ nặng đột quỵ não theo thang điểm đột quỵ<br /> Hoa Kỳ (NIHSS) được khảo sát lúc nhập viện. Sự hồi phục chức năng hay tử vong sau 3 tháng được đáng giá<br /> bằng thang điểm Rankin có hiệu chỉnh (mRS).<br /> Kết quả: Không có mối tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ hs-CRP lúc nhập viện với độ nặng của nhồi<br /> máu não (r = 0,277, p = 0,054). Tuy nhiên, nồng độ hs-CRP lại tương quan thuận với sự hồi phục chức năng ở<br /> mức độ trung bình - thấp (r = 0,375; p = 0,008).<br /> Kết quả: hs-CRP có thể được áp dụng nhằm hỗ trợ tiên lượng cho các bệnh nhân nhồi máu não. Tuy nhiên,<br /> vẫn chưa có sự thống nhất giữa các tác giả về thời điểm khảo sát tối ưu cũng như là điểm cắt thích hợp. Do đó,<br /> cần nhiều nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này.<br /> Từ khóa: nhồi máu não, hs-CRP<br /> <br /> ABSTRACT<br /> THE PRECEDENT’S ROLE OF C-CEACTIVE PROTEIN IN CEREBRAL INFARCTION<br /> Le Tu Phuong Thao, Tang Ngoc Phuong Loc<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 142 - 148<br /> Background and Purpose: There is growing evidence that C-reactive protein (CRP) play an important role<br /> in the pathophysiology of acute ischaemic stroke. The aim of this study was to assess the relationship between CRP<br /> values with stroke severity and functional outcome after acute ischaemic stroke.<br /> Methods: Fourty-nine patients with ischaemic stroke hospitalized within 24 hours after the onset of<br /> symptoms were recruited. CRP and NIH stroke scale (NIHSS) were measured at the time of admission.<br /> Functional outcome was measured by modified Rankin scale (mRS) 3 months after ischaemic stroke.<br /> Results: There is no significant correlation between CRP values and ischaemic stroke severity (r = 0.277, p =<br /> 0.054). However, hs-CRP concentration correlated favorablement but weakly with functional outcome (r = 0.375;<br /> p = 0.008).<br /> Conclusions: hs-CRP can be applied to support the prognosis of patients suffering from ischemic stroke.<br /> However, there is still no agreement among authors about the optimal time for investigation and the appropriate<br /> cut-point of CRP concentration. Therefore, it is necessary to have many further researches about this problem.<br /> Key words: hs-CRP, ischaemic stroke<br /> Các từ viết tắt: CITED: Cbp/p300-interacting Transactivator with Glu/Asp-rich COOH-terminal Domain,<br /> * Bộ môn Nội Thần Kinh - Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch<br /> Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Tự Phương Thảo<br /> Email: vohoangnhan@pnt.edu.vn<br /> <br /> Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011<br /> <br /> 143<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> COPEB: Core Promoter Transactivator Element Binding Protein, DNCL: Cytoplasmic Dynein, ICAM-1:<br /> Intercellular Adhesion Molecule-1, hs-CRP: high sensitive C-reactive protein, HIF: Hypoxia-inducible Factor,<br /> MCP : Monocyte Chemoattractant Protein, MLC: Myosin Light Chain, NF-κB: Nuclear Transcription FactorκB, nNOS: neuronal Nitric Oxide Synthase, PAI: Plasminogen Activator Inhibitor, ROS: Reactive Oxygen<br /> Species, SORL: Sortilin Related Receptor, TNF: Tumor Necrosis Factor<br /> giờ sau khởi phát triệu chứng với độ nặng của<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> đột quỵ não và sự hồi phục chức năng của các<br /> Đột quỵ não là một bệnh lý thường gặp và<br /> bệnh nhân nhồi máu não tuần hoàn trước.<br /> gây hậu quả nghiêm trọng. Theo dữ liệu thống<br /> PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> kê năm 2009(22), tại Mỹ hiện có 6.500.000 người bị<br /> đột quỵ não, trung bình cứ 40 giây là có một<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> người bị đột quỵ não và cứ 3-4 phút là có một<br /> Nghiên cứu phân tích cắt ngang, tiền cứu<br /> người tử vong vì đột quỵ não. Đột quỵ não là<br /> trên các bệnh nhân nhồi máu não lần đầu,<br /> nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế và là<br /> thuộc phân bố hệ tuần hoàn trước, nhập viện<br /> nguyên nhân gây tử vong xếp hàng thứ ba, chỉ<br /> trong vòng 24 giờ sau khởi phát triệu chứng<br /> sau bệnh tim mạch và ung thư. Đồng thời, đây<br /> nhập viện vào khoa Thần Kinh Bệnh viện<br /> cũng là một trong những bệnh có chi phí mắc<br /> Nhân Dân Gia Định từ tháng 10-1009 đến 2nhất. Chi phí ước lượng vào năm 2009 là 68,9 tỉ<br /> 2010. Chúng tôi loại trừ những trường hợp có<br /> đôla, trung bình 140.048 đôla/người. Nghiên<br /> cứu của Brown DL và cs (2006) đã dự đoán rằng<br /> điểm Glassgow≤8, chấn thương vùng cổ,<br /> chi phí trực tiếp và gián tiếp của đột quỵ não tại<br /> huyết khối tĩnh mạch não, dị dạng mạch máu<br /> Mỹ từ 2005 đến 2050 có thể đạt đến 2,2 nghìn tỉ<br /> não, những bệnh nhân có tình trạng viêm,<br /> đôla.<br /> nhiễm trùng đã được biết trong tháng trước<br /> Trong các dạng đột quỵ não thì nhồi máu<br /> (viêm khớp, viêm đại tràng…), hay có tình<br /> não thường gặp nhất (chiếm 87% các trường<br /> trạng viêm nhiễm lúc nhập viện (dựa vào lâm<br /> hợp). Mức độ gây hại và tính phổ biến của đột<br /> sàng, công thức máu, tổng phân tích nước<br /> quỵ não đã dẫn đến nhiều nghiên cứu trên thế<br /> tiểu, X quang phổi), đang điều trị với thuốc<br /> giới về các yếu tố ảnh hưởng lên tiên lượng của<br /> kháng viêm steroid và non- steroid, có bệnh<br /> bệnh như tuổi, giới tính, dân tộc, bệnh tim<br /> ác tính, bệnh lý thần kinh hoặc bệnh lý khác<br /> mạch, đái tháo đường…. Trong những năm gần<br /> trước đó làm đánh giá sai lệch mức độ tổn<br /> đây, vai trò của viêm trong bệnh mạch máu não<br /> thương thần kinh hoặc mức độ độc lập trong<br /> được nghiên cứu nhiều và C-Reactive Protein<br /> sinh hoạt hàng ngày, được điều trị bằng thuốc<br /> (CRP), một chất đánh dấu viêm hệ thống, nổi<br /> tiêu huyết khối.<br /> lên như là một yếu tố tiên lượng mới cho đột<br /> quỵ não. Hầu hết các tác giả đều cho rằng tăng<br /> CRP huyết tương dự báo một kết cục xấu và có<br /> liên quan với tăng các biến cố tim mạch, biến cố<br /> mạch máu não. Tuy nhiên, nồng độ CRP ở thời<br /> điểm nào là có giá trị tiên lượng nhất vẫn là câu<br /> hỏi chưa có lời giải rõ ràng. Tại Việt Nam, vai<br /> trò của CRP trong tiên lượng nhồi máu não vẫn<br /> còn là đề tài rất mới.<br /> Vì những lý do nêu trên chúng tôi tiến hành<br /> nghiên cứu này nhằm khảo sát mối tương quan<br /> giữa nồng độ CRP huyết tương trong vòng 24<br /> <br /> 144<br /> <br /> Cỡ mẫu cần thiết ước lượng từ nghiên cứu<br /> của Smith(3) là 18 mẫu.<br /> Độ nặng đột quỵ não được đánh giá bằng<br /> thang điểm NIH (NIHSS), kết cục chức năng của<br /> các bệnh nhân sau 3 tháng đột quỵ não được thể<br /> hiện qua điểm Rankin có điều chỉnh (mRS), mẫu<br /> máu tĩnh mạch được lấy trong vòng 24 giờ sau<br /> khởi phát triệu chứng đột quỵ não, chống đông<br /> bằng EDTA. Nồng độ CRP được xác định theo<br /> phương pháp Immuno-turbidimetric bằng máy<br /> <br /> Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> sinh hóa tự động Olympus AU640 với ngưỡng<br /> phát hiện từ 0,08 đến 80 mg/L.<br /> <br /> Phân tích thống kê<br /> Dữ liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm<br /> thống kê SPSS 17.0. Các biến được mô tả tùy<br /> theo đặc tính của từng biến, sau đó khảo sát mối<br /> liên quan giữa nồng độ hs-CRP và các đặc điểm<br /> của đối tượng nghiên cứu bằng phép kiểm χ2,<br /> phép kiểm chính xác Fisher. Sau cùng là xác<br /> định mối tương quan giữa nồng độ hs-CRP và<br /> độ nặng của đột quỵ não cũng như là sự hồi<br /> phục chức năng bằng hệ số tương quan Pearson.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Từ tháng 10-2009 đến tháng 2-2010 có 49<br /> bệnh nhân thỏa các tiêu chuẩn chọn mẫu được<br /> đưa vào nghiên cứu.<br /> Đặc điểm các đối tượng nghiên cứu được<br /> mô tả trong Bảng 1. Qua phân tích, chúng tôi<br /> nhận thấy nồng độ hs-CRP chỉ liên quan với các<br /> yếu tố là tuổi (p = 0,019), giới (p = 0,021), tiền căn<br /> hút thuốc lá (p = 0,005) (Bảng 2).<br /> Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã<br /> không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa<br /> giữa nồng độ hs-CRP và độ nặng của đột quỵ<br /> lúc nhập viện (r = 0,277; p = 0,054). Tuy nhiên,<br /> nồng độ hs-CRP lại tương quan thuận với sự<br /> hồi phục chức năng được đánh giá sau 3<br /> tháng đột quỵ não bằng mRS ở mức độ trung<br /> bình - thấp (r = 0,375; p = 0,008).<br /> Bảng 1: Đặc điểm các đối tượng nghiên cứu<br /> Tuổi trung bình (năm)<br /> Nam (%)<br /> Tiền căn Cơn thiếu máu não thoáng qua<br /> (%)<br /> Tăng huyết áp<br /> Đái tháo đường<br /> Rối loạn lipid máu<br /> Bệnh tim<br /> Uống rượu nhiều<br /> Hút thuốc lá<br /> Tiền căn gia đình đột quỵ não<br /> HATT (mmHg)<br /> <br /> 65,2 ± 13,3<br /> 53,1<br /> 2,0<br /> 71,4<br /> 18,4<br /> 20,4<br /> 20,4<br /> 16,3<br /> 38,8<br /> 20,4<br /> 146,5 ± 27,2<br /> <br /> HATTr (mmHg)<br /> <br /> 83,3 ± 13,0<br /> <br /> Điểm Glasgow<br /> <br /> 14,5 ± 1,2<br /> <br /> Điểm NIH<br /> <br /> 8,1 ± 4,6<br /> <br /> hs-CRP (mg/L)<br /> <br /> 5,1 ± 4,3<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Tuổi trung bình (năm)<br /> Điểm ASPECT<br /> <br /> 65,2 ± 13,3<br /> 8,5 ± 2,2<br /> <br /> mRS<br /> <br /> 2,0 ± 1,4<br /> <br /> Bảng 2: Liên quan giữa hs-CRP và một số đặc điểm<br /> nghiên cứu<br /> <br /> Tuổi < 60<br /> <br /> CRP <<br /> 7 mg/L<br /> 10<br /> <br /> CRP ≥<br /> 7 mg/L<br /> 8<br /> <br /> 0,019<br /> <br /> Nam<br /> <br /> 16<br /> <br /> 10<br /> <br /> 0,021<br /> <br /> Hút thuốc lá<br /> <br /> 10<br /> <br /> 9<br /> <br /> Uống rượu<br /> Tăng huyết áp<br /> Đái tháo đường<br /> RL lipid máu<br /> Tăng huyết áp lúc nhập<br /> viện<br /> Điểm Glasgow ≤ 13<br /> Điểm NIH ≤ 6<br /> Đường huyết lúc nhập<br /> viện≥7 mmol/L<br /> RL lipid máu<br /> Bệnh tim<br /> Hẹp động mạch cảnh≥<br /> 50%<br /> Điểm ASPECT≤7<br /> mRS≤2<br /> <br /> 4<br /> 26<br /> 8<br /> 9<br /> 21<br /> <br /> 4<br /> 9<br /> 1<br /> 1<br /> 9<br /> <br /> 0,005<br /> 0,088<br /> 1,000<br /> 0,420<br /> 0,414<br /> 0,323<br /> <br /> 4<br /> 17<br /> 8<br /> <br /> 1<br /> 2<br /> 1<br /> <br /> 1,000<br /> 0,095<br /> 0,420<br /> <br /> 22<br /> 16<br /> 4<br /> <br /> 6<br /> 4<br /> 2<br /> <br /> 0,739<br /> 0,738<br /> 0,637<br /> <br /> 8<br /> 27<br /> <br /> 1<br /> 7<br /> <br /> 0,42<br /> 0,473<br /> <br /> Đặc điểm<br /> <br /> p<br /> <br /> Tiền căn<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Mục đích của nghiên cứu này là xác định<br /> mối quan hệ giữa nồng độ CRP huyết tương và<br /> tiên lượng nhồi máu não. Do đó, các bệnh nhân<br /> đã được lựa chọn với các tiêu chuẩn chọn mẫu<br /> khắt khe nhằm hạn chế các yếu tố gây nhiễu có<br /> thể làm tăng nồng độ CRP cũng như là ảnh<br /> hưởng đến việc đánh giá các kết cục.<br /> Nồng độ hs-CRP trung bình mẫu khảo sát là<br /> 5,07 ± 4,25 mg/L (0,43-23,38, median: 4,57 mg/L).<br /> Nồng độ hs-CRP trung bình trong nghiên cứu<br /> của các tác giả nước ngoài đều cao hơn chúng<br /> tôi(1,7,22). Các nghiên cứu trên các cặp song sinh<br /> cho thấy tính di truyền của nồng độ CRP xuất<br /> hiện trong 26% cặp song sinh trung niên và 20%<br /> cặp song sinh lớn tuổi. Sự lặp lại của GT một<br /> cách đa dạng trong intron của gene CRP đã<br /> được ghi nhận là có liên quan với sự khác biệt<br /> về mức CRP nền giữa những người bình thường<br /> và các bệnh nhân bị lupus đỏ hệ thống(3,14). Do<br /> <br /> Hội Nghị KH KT Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2011<br /> <br /> 145<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> đó, sự khác nhau về đặc tính di truyền có lý giải<br /> cho sự chênh lệch nồng độ CRP so với các<br /> nghiên cứu của nước ngoài. Đồng thời, có sự<br /> thay đổi về nồng độ trung bình của hs-CRP theo<br /> thời gian và giá trị của CRP cũng khác nhau có ý<br /> nghĩa ở những phân nhóm nhồi máu não theo<br /> phân loại TOAST khác nhau(2). Ngoài ra, nồng<br /> độ CRP còn bị ảnh hưởng một cách lâu dài bởi<br /> các yếu tố sinh lý và nhiều loại bệnh như là tuổi,<br /> suy tim, loạn nhịp tim, suy thận, đái tháo<br /> đường, ngưng thở khi ngủ, tăng huyết áp, béo<br /> phì, hội chứng đề kháng insuline,…(8). Do vậy,<br /> đặc điểm các đối tượng nghiên cứu, thời gian từ<br /> lúc khởi phát triệu chứng đến lúc lấy mẫu máu<br /> xét nghiệm khác nhau có thể dẫn đến sự khác<br /> biệt trong nồng độ hs-CRP trung bình giữa<br /> nghiên cứu.<br /> Chúng tôi nhận thấy rằng nồng độ hs-CRP<br /> chỉ liên quan với các yếu tố là tuổi (p = 0,019),<br /> giới (p = 0,021), tiền căn hút thuốc lá (p = 0,005).<br /> Các nghiên cứu về vai trò của CRP trong nhồi<br /> máu não(3,7,9,16,19,22) đã chứng minh nồng độ CRP<br /> huyết tương còn liên quan với rất nhiều yếu tố<br /> khác như đường huyết lúc nhập viện, tăng<br /> huyết áp, tăng cholesterol máu, fibrinogen máu<br /> cao, bệnh van tim, kích thước ổ nhồi máu, độ<br /> nặng của nhồi máu não, kết quả phục hồi chức<br /> năng…. Các yếu tố nguy cơ đột quỵ não có thể<br /> ảnh hưởng đến sự tương tác giữa các tế bào<br /> viêm và các tế bào mạch máu não xung quanh<br /> dẫn đến tăng tính nhạy cảm với kích thích viêm,<br /> hình thành mảng xơ vữa ở các động mạch lớn,<br /> dày lớp nội mạc với huyết khối ở các tiểu động<br /> mạch nhỏ hơn(12). Tuy nhiên, điểm cắt được<br /> chọn để phân chia nồng độ CRP cao hay thấp<br /> trong các nghiên cứu này là không trùng nhau<br /> có thể khiến cho mối liên quan giữa nồng độ<br /> CRP và các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu<br /> vẫn còn chưa được thống nhất trong các nghiên<br /> cứu. Ngoài ra, cỡ mẫu cũng đóng vai trò quan<br /> trọng.<br /> Chúng tôi đã không tìm thấy mối tương<br /> quan có ý nghĩa giữa nồng độ hs-CRP và độ<br /> nặng của đột quỵ lúc nhập viện (r=0,277;<br /> p=0,054). Kết quả này giống như nghiên cứu của<br /> <br /> 146<br /> <br /> Anuk(1). Thế nhưng, theo Di Napol(8) có mối<br /> tương giữa nồng độ CRP và độ nặng nhồi máu<br /> não lúc nhập viện đánh giá bằng thang điểm đột<br /> quỵ Canada (CNSS) (r=- 0,35; p