Luận án Tiến sĩ Y học: Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN XUÂN ĐÔNG

TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC

XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG

NƢỚC TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN

KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN XUÂN ĐÔNG

TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC

XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG

NƢỚC TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN

KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI

Chuyên ngành: Dịch tễ học

Mã số: 9 72 01 17

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS.Đinh Hồng Dương

2. TS. Nguyễn Thúy Hường

HÀ NỘI - 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan bản luận án này là công trình nghiên cứu nghiêm túc

và trung thực. Tất cả số liệu và kết quả trong luận án chưa được công bố

trong bất kỳ công trình nào khác.

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Xuân Đông

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4

1.1. Dịch tễ học bệnh sởi ............................................................................... 4

1.1.1. Mầm bệnh ....................................................................................... 4

1.1.2. Nguồn truyền nhiễm ....................................................................... 5

1.1.3. Phương thức lây truyền ................................................................... 5

1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch ......................................................... 5

1.1.5. Tình hình bệnh Sởi .......................................................................... 7

1.2. Dịch tễ học bệnh rubella ...................................................................... 11

1.2.1. Mầm bệnh ..................................................................................... 11

1.2.2. Hội chứng rubella bẩm sinh .......................................................... 13

1.2.3. Nguồn truyền nhiễm ..................................................................... 13

1.2.4. Phương thức lây truyền ................................................................. 14

1.2.5. Tính cảm nhiễm và miễn dịch ....................................................... 14

1.2.6. Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh ................ 15

1.3. Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella ......................... 18

1.3.1. Biện pháp dự phòng sởi và rubella ............................................... 18

1.3.2. Biện pháp chống dịch ..................................................................... 18

1.4. Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella ................................ 19

1.4.1. Vắc xin sởi .................................................................................... 19

1.4.2. Vắc xin rubella .............................................................................. 21

1.4.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella ......................................................... 22

1.5. Quá trình sản xuất MRVAC của trung tâm POLYVAC ..................... 23

1.5.1. Đặc điểm chủng sởi AIK-C .......................................................... 23

1.5.2. Đặc điểm chủng rubella Takahashi ............................................... 23

1.5.3. Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC ............................................. 23

1.6. Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella ........................ 24

1.6.1. Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C ...................................................... 24

1.6.2. Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi .......................................... 25

1.6.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella ......................................................... 25

1.6.4. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella ............................................ 28

1.6.5. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu ............................. 35

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 39

2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 39

2.1.1. Người tình nguyện ........................................................................ 39

2.1.2. Vắc xin nghiên cứu ....................................................................... 41

2.2. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................ 43

2.3. Thời gian nghiên cứu ........................................................................... 43

2.4. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 44

2.5. Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu .................. 44

2.5.1. Cỡ mẫu .......................................................................................... 44

2.5.2. Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu ......................... 45

2.6. Công cụ và phương pháp thu thập số liệu ............................................ 48

2.6.1. Thông tin đối tượng nghiên cứu và đánh giá tính an toàn ............ 48

2.6.2. Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch ..................................... 49

2.7. Các chỉ số nghiên cứu .......................................................................... 51

2.7.1. Chỉ số nhân chủng học .................................................................. 51

2.7.2. Đánh giá tính an toàn .................................................................... 51

2.7.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch ........................................................ 56

2.8. Phương pháp phân tích số liệu ............................................................. 57

2.8.1. Phương pháp thống kê .................................................................. 57

2.8.2. Thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu ............................ 58

2.9. Các biện pháp khắc phục sai số ........................................................... 60

2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ...................................................... 60

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 61

3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ........................................................... 61

3.1.1. Phân bố theo tuổi........................................................................... 61

3.1.2. Phân bố theo giới .......................................................................... 62

3.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC ....................................................... 63

3.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm ...................... 63

3.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm ..................... 67

3.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng ......................................................... 73

3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC ........................................... 74

3.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm ......... 74

3.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi ............................................. 76

3.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella ....................................... 82

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 91

4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ........................................................... 91

4.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC ....................................................... 91

4.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm ...................... 91

4.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm ..................... 92

4.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng ......................................................... 98

4.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC ........................................... 99

4.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm ......... 99

4.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi ........................................... 104

4.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella ..................................... 108

KẾT LUẬN .................................................................................................. 116

KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................... 118

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ............................................................................ 119

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AE Adverse Events (biến cố bất lợi)

AGMK African Green Monkey Kidney cell (tế bào thận khỉ xanh

Châu Phi)

ARN Axit Ribonucleic

BTP Bán thành phẩm

Cell Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% tế bào CCID50

nuôi cấy)

CDC Center for Disease Control and Prevention

CRS Congenital Rubella Syndrome (hội chứng rubella bẩm sinh)

cs Cộng sự

ĐC Đối chứng

Enzyme Immuno Assay (phản ứng miễn dịch enzyme) EIA

GAVI Global Alliance for Vaccines and Immunization (Liên minh

toàn cầu về vắc xin và tiêm chủng)

GMC Geometric Mean Concentration (nồng độ trung bình nhân)

GMT Geometric Mean Titre (hiệu giá trung bình nhân)

GMV Geometric Mean Values (giá trị trung bình nhân)

HGKT Hiệu giá kháng thể

ISO Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (International Organization

for Standardization)

IU International Unit (đơn vị quốc tế)

KDSV Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine

M0 Mẫu máu lần thứ nhất

M1 Mẫu máu lần thứ hai

MMR Measles Mump Rubella (vắc xin sởi-quai bị-rubella)

MR Measles Rubella (vắc xin sởi-rubella)

n Cỡ mẫu

Plaque Forming Unit (đơn vị hình thành đám hoại tử) PFU

POLYVAC Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế

Rubella Containing Vaccine (vắc xin chứa rubella) RCV

Serious Adverse Events (biến cố bất lợi nghiêm trọng) SAE

SL Số lượng

Quy trình vận hành chuẩn (Standard Operating Procedure) SOP

STiêm Sau tiêm

Tiêm chủng mở rộng TCMR

Tissue Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% mô TCID50

nuôi cấy)

TTiêm Trước tiêm

VX Vắc xin

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế )

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

2.1. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ...... 51

2.2. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ...... 53

3.1. Phân bố đối tượng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi theo nhóm nghiên cứu ....... 61

3.2. Phân bố đối tượng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi theo nhóm

nghiên cứu ............................................................................................. 61

3.3. Phân bố đối tượng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu ... 62

3.4. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu ............. 62

3.5. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ... 63

3.6. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi .... 64

3.7. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm trên 2 đến

dưới 18 tuổi ........................................................................................... 64

3.8. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 18 đến

45 tuổi.................................................................................................... 65

3.9. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới ... 65

3.10. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh ... 66

3.11. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu .. 67

3.12. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi ... 68

3.13. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm trên 2 đến

dưới 18 tuổi ........................................................................................... 69

3.14. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến

45 tuổi.................................................................................................... 70

3.15. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo

giới tính ................................................................................................. 71

Bảng Tên bảng Trang

3.16. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo tỉnh ... 72

3.17. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi ............ 74

3.18. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính ............... 74

3.19. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi ...... 75

3.20. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính ......... 75

3.21. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi ...................... 76

3.22. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở

hai nhóm nghiên cứu ............................................................................. 76

3.23. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và

sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ........................................................... 77

3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và

sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ...................................... 78

3.25. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và

sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu ................................................ 79

3.26. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo

nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ............................................................ 80

3.27. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo

giới tính và nhóm nghiên cứu ............................................................... 81

3.28. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ..... 82

3.29. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu .............. 82

3.30. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ............................................ 83

3.31. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu ............................................... 84

3.32. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ...................................................... 85

Tên bảng Trang

Bảng 3.33. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ................................ 85

3.34. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu .................................... 88

3.35. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm

theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu..................................................... 89

3.36. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và nhóm

nghiên cứu ............................................................................................. 90

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

1.1. Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 ................... 7

1.2. Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn

1984-2014 ............................................................................................ 10

3.1. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và

sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ........................................................... 77

3.2. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ............................................ 84

3.3. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu ............................................... 85

3.4. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước,

sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ...................................... 87

3.5. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu .................................... 88

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Trang

Tên hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi ............................................................... 4

1.2. Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004 .............................. 8

1.3. Tình hình mắc sởi năm 2018. Nguồn: WHO ......................................... 9

1.4. Cấu trúc vi rút rubella .......................................................................... 12

1.5. Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu năm 2018 ................................................... 17

1.6: Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi .................................. 19

1.7. Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC .......................... 24

2.1. Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu ........ 46

2.2. Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm ........................................... 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubella

gây ra. Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch. Biểu hiện của bệnh sởi

bao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ở

niêm mạc miệng. Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như

viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô loét giác mạc mắt, thậm chí có thể

viêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng. Triệu

chứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ,

chẩm, đau khớp... Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng. Các biến

chứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai. Nếu người mẹ

nhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chết

lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễm

rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3].

Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubella

bẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xin

phòng chống. Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84%

trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trong

năm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016. Số

mắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016.

Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông qua

Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở năm

khu vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất năm

khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020. Tuy nhiên, tính đến nay, sởi

và rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khu

vực Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc gia

chưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vào

Chương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6].

Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp với

các Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc,

tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5

năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mở

rộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được. Đối với rubella,

bệnh cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây

nên hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y

tế, kinh tế và xã hội [7], [8], [9].

Lịch sử đã chứng minh vai trò của vắc xin trong công tác phòng chống sởi

và rubella. Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào

sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015.

Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làm

chậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella. Để chủ động nguồn

vắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong công tác phòng chống dịch một cách tích

cực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầu

cấp thiết.

Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất

vắc xin và sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệ

sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi

Sankyo Vaccines)-Nhật Bản. Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC do

Trung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởi

AIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC. Vắc xin này cũng do Trung tâm

POLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng

mở rộng quốc gia của nước ta. Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bán

thành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủng

Takahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, Nhật

Bản. Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sản

xuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10].

Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng

quốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêu

cầu về tính an toàn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giai

đoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gì

khi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì và chiến

dịch ở nước ta?

Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi-

rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh

từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm

sàng với các mục tiêu cụ thể sau:

1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC)

do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45

tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.

2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVAC

sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh

Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học bệnh sởi

1.1.1. Mầm bệnh

1.1.1.1. Hình thái và cấu trúc

Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, hình cầu, đường kính 100-250 nm, chứa ARN sợi đơn, trọng lượng phân tử 4,6 x 106 dalton,

vỏ capsid đối xứng xoắn và có bao ngoài [11].

*Nguồn: Moss W.J. và cộng sự (2006) [12]

Hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi

Cấu trúc vi rút sởi gồm sợi xoắn ARN, nucleocapsid (N), phosphoprotein

(P), Larger protein (L), protein Matrix (M), protein C, V và các gai nhú

glycoprotein do Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành [13].

1.1.1.2. Sức đề kháng của vi rút

Vi rút sởi có tính đề kháng yếu, ở 560C sau 30 phút vi rút mất khả năng lây nhiễm, tồn tại trên 5 năm ở nhiệt độ lạnh -700C. Vi rút sởi nhạy cảm với

ánh sáng mặt trời và nhiều tác nhân lý hóa, rất nhạy cảm với ether [11].

1.1.1.3. Phân bố kiểu gen vi rút sởi

Hiện nay, tổ chức y tế thế giới đã ghi nhận 24 kiểu gen vi rút sởi bao gồm:

A, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, E,

F, G1, G2, G3, H1 và H2. Năm 2016, có 4.796 báo cáo về trình tự vi rút sởi,

trong đó bao gồm 666 mẫu kiểu gen B3 (36 nước), 44 mẫu kiểu gen D4 (4

nước), 1.407 mẫu kiểu gen D8 (43 nước), 87 mẫu kiểu gen D9 (4 nước) và

2.592 mẫu kiểu gen H1 (13 nước) [4], [14].

Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Nguyễn Hạnh Phúc, Vũ Thị Phương

Liên và cộng sự cho thấy kiểu gen vi rút sởi gây dịch tại miền bắc Việt Nam

giai đoạn 2006-2013 là H1 [15], [16].

1.1.2. Nguồn truyền nhiễm

Người bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất. Thời kỳ lây nhiễm vi rút

xuất hiện từ cuối giai đoạn ủ bệnh tương ứng với khoảng thời gian 4 ngày

trước đến 4 ngày sau khi xuất hiện ban. Thời kỳ tiền triệu với các triệu chứng

ho, hắt hơi là giai đoạn lây nhiễm mạnh nhất. Do vậy, khi ca sởi được phát

hiện, chủ yếu sau xuất hiện ban thì người bệnh đã có thể gây lây nhiễm cho

nhiều người khác. Không có tình trạng người lành mang vi rút [17], [18].

1.1.3. Phương thức lây truyền

Bệnh sởi lây bằng những giọt nhỏ từ mũi họng người bệnh phát tán vào

trong không khí trong khi ho và hắt hơi, vi rút xâm nhập vào đường hô hấp

trên của người lành, qua niêm mạc vào máu rồi sinh sản ở các tổ chức đường

hô hấp, sau đó gây bệnh và phát tán [18].

Vi rút sởi có khả năng lây truyền cao nên dễ gây dịch có quy mô lớn. Một

ca sởi có thể lây bệnh cho 12-18 người khác. Khả năng lây truyền cho các đối

tượng cảm nhiễm trong quần thể hẹp là trên 90% [19], [20].

1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch

Tất cả những người chưa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổi

đều có nguy cơ mắc bệnh. Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời. Miễn

dịch đối với bệnh sởi có được qua nhiều con đường như: mẹ sang con, truyền

máu, huyết thanh, miễn dịch sau mắc sởi và tiêm vắc xin.

Miễn dịch thụ động tự nhiên. Miễn dịch được truyền một cách tự nhiên từ

mẹ sang con trong quá trình mang thai hoặc qua sữa mẹ. Vì hiệu giá kháng

thể do tiêm vắc xin suy giảm nhanh hơn so với nhiễm bệnh tự nhiên nên

những trẻ sơ sinh có mẹ chưa từng mắc sởi hoang dã dễ mắc bệnh, cần cân

nhắc tiêm chủng cho những đối tượng này ở lứa tuổi sớm hơn [19], [21].

Miễn dịch thụ động nhân tạo. Truyền máu, huyết thanh hoặc huyết tương

cũng sẽ cung cấp miễn dịch thụ động cho người nhận. Phòng bệnh bằng Ig có

ý nghĩa quan trọng với những người có nguy cơ cao bị biến chứng do bệnh

sởi như trẻ em dưới 12 tháng tuổi và người bị suy giảm miễn dịch [14], [22].

Miễn dịch chủ động tự nhiên. Sau khi bị nhiễm vi rút sởi, cơ thể sẽ sản

sinh ra các kháng thể chống lại vi rút sởi, giúp cơ thể hồi phục và tạo ra miễn

dịch lâu dài. Sự xuất hiện của kháng thể IgM cho thấy người bệnh bị nhiễm vi

rút sởi. Kháng thể IgG xuất hiện muộn hơn, đạt mức đỉnh trong vòng 4 tuần

sau phát ban sau đó giảm chậm. Khi vi rút sởi tái xâm nhập, cơ thể nhanh

chóng khởi động quá trình đáp ứng miễn dịch, tăng hiệu giá kháng thể dịch

thể và tế bào miễn dịch để bảo vệ cơ thể không bị lây nhiễm [21], [23].

Miễn dịch chủ động nhân tạo. Miễn dịch cơ thể có được do chủ động đưa

vắc xin vào cơ thể để phòng bệnh. Thời gian xuất hiện đáp ứng miễn dịch sau

tiêm vắc xin xảy ra sớm hơn một vài ngày nhưng hiệu giá kháng thể IgG

kháng sởi thấp hơn so với sau khi mắc bệnh. Khoảng 85% và 95% trẻ hình

thành kháng thể sau khi được tiêm chủng vào lúc 9 tháng và 12 tháng tuổi;

sau 10-15 năm tiêm có 5% trẻ mất mức kháng thể bảo vệ. Sau mỗi năm, số

lượng trẻ không được bảo vệ sẽ bổ sung thêm vào khối cảm nhiễm trong cộng

đồng. Tùy theo tỷ lệ tiêm chủng, cứ mỗi 3-5 năm số cảm nhiễm cộng dồn tăng

lên, khi đó dịch sởi có nguy cơ xuất hiện. Như vậy tỷ lệ tiêm chủng càng thấp,

dịch càng sớm quay trở lại [21], [24].

Miễn dịch cộng đồng. Tỉ lệ cá thể trong quần thể có miễn dịch rất quan

trọng trong việc cắt đứt lây truyền và loại trừ sởi. Do sởi là một trong những

tác nhân có khả năng lây nhiễm nhiều nhất nên tỉ lệ miễn dịch của quần thể

cần đạt để loại trừ rất cao, ước tính dao động từ 55-96%, đối với quần thể đô

thị cần ít nhất 95% [19].

1.1.5. Tình hình bệnh Sởi

1.1.5.1. Trên thế giới

 Giai đoạn trước triển khai vắc xin sởi

Trước khi vắc xin sởi được giới thiệu, vi rút sởi được biết đến như một

trong những mầm bệnh nguy hiểm nhất, hơn 90% dân số từng mắc bệnh sởi ở

trước tuổi 15. Ước tính hàng năm có hơn 2 triệu ca tử vong do sởi [25].

 Giai đoạn triển khai chiến lược tiêm chủng 1 mũi vắc xin

Tỉ lệ mắc sởi tại Mỹ giai đoạn 1981-1985 ở mức dưới 5/100.000 dân,

giảm 97% so với trước khi triển khai vắc xin. Tương tự, tỉ lệ mắc sởi tại

Canada đã giảm xuống 9,4-2,4/100.000 dân vào năm 1987-1988. Tại Anh, tỉ

lệ mắc trung bình hàng năm giảm từ 240/100.000 dân giai đoạn 1974-1977

xuống 167/100.000 dân giai đoạn 1983-1987 [26].

Số ca mắc Độ bao phủ VX

1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 Năm

*Nguồn: CDC (1998) [27]

Biểu đồ 1.1. Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996

 Giai đoạn thực hiện chiến lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi

Trong giai đoạn từ năm 2000-2012, số lượng các quốc gia triển khai chiến

lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi tăng từ 96 (50%) lên 145 (75%), tương ứng

là số ca mắc sởi trên thế giới giảm từ 853.480 ca xuống 226.722 ca. Tỉ lệ mắc

sởi giảm 77%, từ 146 xuống còn 33 ca/1 triệu dân, ghi nhận ở tất cả các khu

vực. Trong giai đoạn này, khu vực Châu Mỹ duy trì tỉ lệ mắc sởi ở mức < 5

ca/1 triệu dân. Năm 2012, báo cáo tỉ lệ mắc ở khu vực Tây Thái Bình Dương

là 6 ca/1 triệu dân, mức thấp kỉ lục, các quốc gia ghi nhận tỉ lệ mắc < 5 ca/1

triệu dân là 64% [28].

*Nguồn: WHO (2007) [23]

Hình 1.2. Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004

 Tình hình loại trừ bệnh sởi

Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông

qua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở

năm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020, các nước ở cả 6 khu vực

thông qua các mục tiêu loại trừ sởi trước năm 2020 [4].

Năm 2016, bốn khu vực WHO đã có Ủy ban xác minh của riêng mình.

Tháng 9 năm 2016, Ủy ban xác minh khu vực Châu Mỹ đã tuyên bố loại trừ

sởi trên toàn khu vực. Năm 2016, Ủy ban khu vực Châu Âu xác nhận loại trừ

sởi tại 24 nước. Hai nước thuộc khu vực Đông Nam Châu Á được xác minh

loại trừ sởi vào năm 2017 là Bhutan và Maldives. Ủy ban khu vực Tây Thái

Bình Dương xác nhận năm quốc gia Australia, Hàn Quốc, Nhật Bản, Brunei

và Cambodia cùng hai khu vực tự trị Macao và Hồng Kông (Trung Quốc) loại

trừ sởi vào năm 2016 [4].

Tuy nhiên, năm 2018, dịch sởi vẫn lưu hành với tỉ lệ mắc cao tại nhiều

nước như: Ấn Độ (66.794 ca mắc, tỉ lệ 50,55 ca/1 triệu dân), Ukraina (34.218

ca mắc, tỉ lệ 770,01 ca/1 triệu dân), Philippines (12.243 ca mắc, tỉ lệ 118,50

ca/1 triệu dân), Yemen (9.499 ca mắc, tỉ lệ 344,36 ca/1 triệu dân), Serbia

(5.725 ca mắc, tỉ lệ 649,09/1 triệu dân). Loại trừ sởi vẫn là thách thức với mục

tiêu vùng nói riêng và thế giới nói chung [6].

*Nguồn: WHO (2018) [6]

Hình 1.3. Tình hình mắc sởi năm 2018

1.1.5.2. Tại Việt Nam

 Giai đoạn trước triển khai vắc xin

Tại Việt Nam, theo báo cáo hàng năm của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung

ương giai đoạn từ năm 1979-1984, tỉ lệ mắc sởi dao động từ 69,4-

137,7/100.000 dân, tỉ lệ chết do sởi dao động từ 0,23-0,6/100.000 dân [29].

 Giai đoạn triển khai lịch tiêm chủng 1 liều vắc xin

Vắc xin sởi được triển khai trong chương trình TCMR cho trẻ em từ 9-11

tháng tuổi từ năm 1985. Cùng với việc mở rộng diện triển khai và tăng tỉ lệ

tiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ mắc sởi tại Việt Nam đã giảm từ 150,5/100.000

dân vào năm 1984 xuống 8,5/100.000 dân vào năm 2002, giảm 17,7 lần. Tuy

nhiên, trong thập kỷ 90, chiều hướng của bệnh sởi ít thay đổi. Trong giai đoạn

này dịch sởi vẫn tiếp tục xảy ra hàng năm nhưng quy mô nhỏ hơn giai đoạn

trước năm 1990. Sởi vẫn là bệnh tử vong hàng thứ chín trong giai đoạn 1996-

2000 [29].

Biểu đồ 1.2. Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam,

*Nguồn: Dự án tiêm chủng mở rộng (2014) [29]

giai đoạn 1984-2014

 Giai đoạn triển khai phòng chống sởi tích cực và hướng tới loại trừ sởi

Trong giai đoạn từ năm 2000, các hoạt động tiêm chủng chiến dịch tiêm

chủng bổ sung và hoạt động tiêm chủng mũi thứ hai vắc xin sởi được triển

khai. Sau chiến dịch năm 2002-2003, số mắc sởi năm 2004 giảm xuống còn

217 ca so với 6.755 ca trong năm 2002 [29].

Theo tác giả Murakami H. và cộng sự (2008), tỉ lệ mắc sởi một năm sau

khi hoàn tất chiến dịch toàn quốc (0,14/100.000 dân vào năm 2004) đã giảm

39 lần so với năm trước chiến dịch (5,44/100.000 dân vào năm 2001). Từ

năm 2006, cả nước triển khai tiêm chủng mũi hai vắc xin sởi. Năm 2007, trên

toàn quốc ghi nhận 17 ca sởi, trong đó có 4 ca sởi xác định phòng thí nghiệm.

Đây là năm có số mắc sởi thấp nhất kể từ khi triển khai vắc xin sởi. Không

ghi nhận ca tử vong do sởi từ năm 2002-2007 [30].

Những năm tiếp theo, dịch sởi tiếp tục diễn biến theo tính chất chu kì.

Trong giai đoạn 2008-2012 có 4.851 ca mắc sởi tại khu vực miền Bắc. Số

mắc sởi tăng cao vào năm 2009 (3.601 ca), giảm ở năm 2012 (185 ca). Riêng

số mắc sởi trong năm 2009 chiếm tới 74,2% tổng số mắc của cả giai đoạn. Tỷ

lệ mắc sởi năm 2009 (9,4/100.000 dân) cao gấp 20 lần so với năm 2012

(0,47/100.000 dân). Không ghi nhận ca tử vong do sởi [31].

Năm 2013-2014, dịch sởi quay trở lại với quy mô lớn hơn. Năm 2013 cả

nước ghi nhận 1.123 ca mắc và năm 2014 là 15.877 ca, tương ứng với tỉ lệ 1,3

và 17,4/100.000 dân. Sau dịch sởi năm 2014, số ca mắc sởi giảm dần trong

năm 2015, 2016 và tăng trở lại vào năm 2017. Năm 2018 ghi nhận số ca mắc

tăng mạnh, tích lũy đến tháng 11 cả nước có 5.593 trường hợp sốt phát ban

nghi sởi, trong đó 1.396 trường hợp mắc sởi dương tính, 02 trường hợp tử

vong tại Hưng Yên và Thành phố Hồ Chí Minh. So với cùng kỳ năm 2017 số

mắc sốt phát ban tăng 14 lần. Với diễn biến dịch sởi còn phức tạp như hiện

tại, có thể thấy mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở Việt Nam còn nhiều nan giải và

thách thức [7], [32], [33], [34].

1.2. Dịch tễ học bệnh rubella

1.2.1. Mầm bệnh

1.2.1.1. Hình thái và cấu trúc

Vi rút rubella là thành viên duy nhất của nhóm Rubivirus, thuộc họ

Togaviridae, hình cầu, đường kính từ 60 đến 70 nm, chứa một sợi ARN [35].

Hình 1.4. Cấu trúc vi rút rubella *Nguồn: WHO (2018) [36]

Hạt vi rút chứa 3 cấu trúc polypeptide: 2 glycoprotein màng E1, E2 và

một protein C, gắn với ARN không bị glycosyl hoá. Sự khác nhau giữa các

chủng do sự khác biệt về mặt kháng nguyên của E2 [35], [36].

1.2.1.2. Sức đề kháng

Vi rút rubella có thể bị bất hoạt sau 30 phút ở nhiệt độ 560C, khả năng nhiễm trùng bị mất nhanh chóng ở -200C, nhạy cảm với dung môi lipid, axít

yếu, kiềm, tia cực tím và một loạt các chất khử trùng như natri hypoclorit 1%,

ethanol và formaldehyde 70% [36].

1.2.1.3. Phân bố kiểu gen vi rút rubella

Hiện nay, WHO công nhận 12 kiểu gen chính thức gồm 1B, 1C, 1D, 1E,

1F, 1G, 1H, 1I, 1J, 2A, 2B, 2C và 1 kiểu gen tạm thời 1a. Trong đó, bốn kiểu

gen 1D, 1F, 1I và 2A từ lâu không được báo cáo, các kiểu gen này được xem

như bất hoạt hoặc có thể đã tuyệt chủng [37].

Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Trần Đình Nguyên, Phạm Văn Hùng,

Đặng Tiến Trường, Triệu Thị Thanh Vân và cộng sự trên mẫu bệnh phẩm thu

thập được ở cả đối tượng trẻ em, phụ nữ mang thai và người lớn cho thấy kiểu

gen rubella lưu hành ở nước ta là 2B [38], [39], [40].

1.2.2. Hội chứng rubella bẩm sinh

Người mẹ nhiễm rubella khi mang thai rất dễ lây truyền cho thai nhi, gây

ra khuyết tật các cơ quan. Tỉ lệ mắc hội chứng rubella bẩm sinh (CRS) cao

nhất ở giai đoạn đầu thai kỳ và giảm dần theo tuổi thai. Có thể có tới 1/3 trẻ

không có triệu chứng bất thường sau khi sinh nhưng có thể có một số triệu

chứng xuất hiện muộn như đái tháo đường, u tuyến giáp và béo phì. Hội

chứng rubella mở rộng (sa sút trí tuệ, đái tháo đường type I) có thể phát triển

muộn ở độ tuổi 20 hoặc 30 tuổi [41], [42].

Tần số xuất hiện của các dị tật trong CRS cũng khác nhau. Theo Reef S.E.

và cộng sự, các dị tật thường gặp bao gồm: khiếm thính (60%), dị tật tim

(45%), còn ống động mạch (20%), hẹp van động mạch phổi ngoại biên (12%),

tật đầu nhỏ (27%), đục thủy tinh thể (25%), sinh nhẹ cân (23%), gan lách to

(19%), ban xuất huyết (17%), thiểu năng trí tuệ (13%), viêm não-màng não

(10%), bệnh các đầu xương dài (7%) và bệnh lý võng mạc (5%) [43]. Ở Việt

Nam, Nguyễn Quảng Bắc nghiên cứu thấy tần số các bất thường gồm tăng

nhãn áp là 12%, đục thủy tinh thể 44%, viêm sắc tố võng mạc 4%, bất thường

về tim mạch 72%, hẹp động mạch phổi 56%, gan to 56%, vàng da và ban xuất

huyết 88%, chu vi vòng đầu nhỏ 96%, nhẹ cân 92,3% và chiều dài xương đùi

ngắn 100% [44].

1.2.3. Nguồn truyền nhiễm

Người đang mắc bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất, thời kỳ phát ban

lây nhiễm cao nhất, thời gian lây nhiễm trước và sau khi phát ban 1-2 tuần.

Riêng trẻ mắc CRS có thời gian đào thải vi rút kéo dài có khi hàng năm sau

sinh. Có thể phân lập được vi rút từ dịch mũi họng, phân, nước tiểu, dịch não

tuỷ, nước mắt của trẻ mắc CRS với tỷ lệ trên 80% ở trẻ dưới 1 tháng tuổi,

62% ở trẻ 1-4 tháng tuổi, 33% ở trẻ 5-8 tháng tuổi, 11% ở trẻ 9-12 tháng tuổi,

và chỉ có 3% ở năm thứ hai [2], [45].

1.2.4. Phương thức lây truyền

Bệnh lây theo đường hô hấp thông qua các giọt nhỏ khi ho, hắt hơi. Trẻ

nhiễm rubella bẩm sinh đào thải rất nhiều vi rút ở dịch tiết hầu-họng, nước

tiểu trong vòng 1 năm. Do vậy, tiếp xúc trực tiếp dễ bị lây nhiễm. Thai nhi

nhiễm rubella từ mẹ qua đường nhau thai nên nhiễm rubella ở thời kỳ đầu

thường gây ra bệnh rubella bẩm sinh. Chỉ số lây nhiễm cơ bản Ro của rubella

là 6-7, thấp hơn một nửa so với sởi. Để ngăn sự lan truyền của rubella thì tỉ lệ

miễn dịch quần thể cần đạt 83-85% [2], [36].

Theo Dontigny L. và cộng sự, khi thai phụ bị nhiễm rubella trong khoảng

3 tháng đầu mang thai, tỉ lệ thai nhi bị nhiễm là gần 80%, giảm xuống 25%

vào cuối 3 tháng giữa, tỉ lệ tăng lên từ 35% tại 27-30 tuần, đến gần 100% sau

36 tuần [41]. Theo Stohl H. và cộng sự, tỉ lệ mẹ truyền rubella cho thai nhi là

25-90% [42]. Theo Miller E. và cộng sự, tỉ lệ thai bị lây nhiễm rubella từ mẹ

là hơn 80% trong suốt 12 tuần đầu thai nghén, 54% ở tuần 13-14 và 25% ở

cuối 3 tháng thứ hai [46].

1.2.5. Tính cảm nhiễm và miễn dịch

Mọi lứa tuổi đều có thể mắc rubella. Trẻ bị cảm nhiễm ngay từ khi hết

kháng thể thụ động của mẹ truyền cho. Miễn dịch chủ động có được khi bị

nhiễm tự nhiên hoặc tiêm vắc xin. Miễn dịch sau khi bị nhiễm là bền vững và

kéo dài suốt đời. Miễn dịch do tiêm vắc xin cũng khá bền vững tùy thuộc vào

quá trình tiếp xúc với các trường hợp lưu hành dịch địa phương [47].

Miễn dịch chủ động tự nhiên. Miễn dịch dịch thể và tế bào được hình

thành sau khi nhiễm rubella. Kháng thể IgM và IgG đặc hiệu được tìm thấy

vào ngày 14-18 sau khi nhiễm. IgM giảm nhanh và biến mất sau 2 tháng, IgG

tiếp tục được duy trì. Miễn dịch tế bào hình thành sau miễn dịch dịch thể 1

tuần và tồn tại suốt đời. Ở trẻ mắc CRS, kháng thể IgM có thể tồn tại đến 1

năm, 50% biến mất sau 6 tháng [36].

Miễn dịch chủ động nhân tạo. Vắc xin tạo cả 2 kháng thể IgM, IgG và

miễn dịch tế bào. IgM cũng được hình thành sớm, đạt đỉnh sau 1 tháng sau

tiêm và kéo dài hơn 1 tháng, có thể lâu hơn ở mức thấp. Miễn dịch dịch thể

hình thành chậm hơn và đạt mức thấp hơn so với nhiễm vi rút tự nhiên. Miễn

dịch tế bào không có giá trị bảo vệ [3].

Miễn dịch thụ động. Globulin huyết thanh miễn dịch có chứa kháng thể

kháng rubella đã được sử dụng tiêm cho phụ nữ mang thai để ngăn ngừa CRS

và ngăn nhiễm rubella ở người khỏe mạnh nhưng không có hiệu quả rõ rệt.

Kháng thể do mẹ cung cấp giúp trẻ chống lại rubella ở những tháng đầu đời

nhưng tiêm vắc xin cho trẻ trước khi kháng thể suy yếu dẫn đến tiêm chủng

thất bại hoặc đáp ứng miễn dịch kém [3], [36].

Miễn dịch cộng đồng. Rubella lây truyền ít hơn bệnh sởi nên tỉ lệ miễn

dịch quần thể cần đạt để loại trừ cũng thấp hơn với mức chỉ 83-85%. Rubella

có thể biến mất do hậu quả của các hoạt động loại trừ bệnh sởi, điển hình là

sử dụng các vắc xin phối hợp sởi rubella, quá trình loại trừ rubella ở Châu Mỹ

là ví dụ tiêu biểu [19].

1.2.6. Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh

1.2.6.1. Trên thế giới

 Giai đoạn trước triển khai tiêm vắc xin

Giai đoạn này, ghi nhận dịch rubella nhỏ lẻ xảy ra ở Mỹ với chu kì 6-9

năm, dịch lớn theo chu kì 10-30 năm. Tại Châu Âu, dịch lớn xảy ra theo chu

kì 4 năm ở các nước Đông Âu, còn ở Anh là 8-9 năm [48].

 Giai đoạn sau triển khai vắc xin

Khu vực Châu Âu: Những năm 1980, một số nước trong khu vực đã bắt

đầu triển khai tiêm chủng RCV. Trong giai đoạn 1991-2000, số trường hợp

mắc rubella hàng năm trong khu vực còn khoảng 0,5 triệu. Có 28 quốc gia

báo cáo với tổng cộng 157 trường hợp CRS năm 2000 (2,6 trường hợp /

100.000 dân). Giai đoạn 2000-2009 ghi nhận số mắc trung bình hàng năm hơn

300.000 ca và giai đoạn 2000-2009 chỉ còn dưới 20.000 ca/năm. Năm 2017,

toàn khu vực báo cáo có 696 ca mắc, cho thấy xu hướng giảm đáng kể so với

năm 2016 (1.264 ca) và 2015 (2.161 ca) [49], [50], [51].

Khu vực Châu Mỹ: Đến tháng 9 năm 2004, tổng số 43 quốc gia và vùng

lãnh thổ trong khu vực đã triển khai RCV (MR hoặc MMR). Với việc gia tăng

giám sát, số ca mắc rubella được ghi nhận tăng từ 7.640 năm 1990 lên

130.375 năm 1997. Trong giai đoạn 1998-2006, số mắc rubella giảm 98%, từ

135.947 xuống 2.998 ở Châu Mỹ [52], [53], [54].

Khu vực Châu Á: Ở Trung Quốc, sau khi đưa RCV vào Chương trình tiêm

chủng mở rộng năm 2008, tỉ lệ mắc giảm từ 91,09/1 triệu dân xuống 1,16 ca/1

triệu dân vào năm 2017. Ở Nhật Bản, RCV bắt đầu được tiêm cho nữ sinh

trung học năm 1977 và tiêm cho trẻ em vào năm 1989. Từ năm 1994 đến nay

không có dịch lớn nhưng vẫn có dịch ở địa phương. Ở Hàn Quốc, RCV được

đưa vào Chương trình tiêm chủng quốc gia năm 1985, kết quả là tỉ lệ mắc

rubella rất thấp, chỉ dưới 1 ca/1 triệu dân [55], [56], [57], [58].

Khu vực Đông nam Châu Á: Đến cuối năm 2016, 8 nước (73%) đã triển

khai tiêm RCV. Từ năm 2010 đến năm 2016, báo cáo tỷ lệ mắc rubella hàng

năm ở khu vực giảm 37%, từ 8,6 xuống còn 5,4 ca/1 triệu dân [59].

Khu vực Châu Úc: Ở Australia, kể từ khi triển khai phổ cập RCV năm

1989, tỉ lệ mắc và số ca CRS giảm mạnh. Giai đoạn năm 2008-2012 tỉ lệ chỉ

còn 0,18/100.000 dân cùng với 2 ca CRS được báo cáo [60], [61].

 Mục tiêu loại trừ bệnh rubella

Năm 2012, Kế hoạch hành động vắc-xin toàn cầu và Kế hoạch chiến lược

sởi và rubella toàn cầu (2012-2020) được Hội đồng Y tế Thế giới thông qua,

cả hai kế hoạch đều bao gồm các mục tiêu để loại bỏ rubella và CRS trong ít

nhất hai khu vực của WHO vào năm 2015 và ít nhất năm khu vực của WHO

đến năm 2020 [62].

Năm 2016, hai khu vực Châu Mỹ và Châu Âu có ủy ban xác minh khu

vực để xác minh loại bỏ rubella. Tại khu vực Châu Mỹ, dịch rubella và các

trường hợp CRS cuối cùng đã được báo cáo trong năm 2009 và khu vực đã

được xác minh không có dịch rubella lưu hành vào tháng 4 năm 2015. Trong

khu vực Châu Âu, 33/53 quốc gia (62%) đã tuyên bố không có dịch rubella

lưu hành vào năm 2016. Theo WHO, số ca mắc rubella toàn cầu trong năm

2018 có xu hướng giảm so với năm 2016 và 2017 nhưng vẫn lưu hành ở nhiều

khu vực trên thế giới [5], [6].

*Nguồn: WHO (2018) [6]

Hình 1.5. Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu (số ca mắc/100.000 dân ) năm 2018

1.2.6.2. Ở Việt Nam

Giai đoạn 2008-2012, bệnh rubella lưu hành theo chu kỳ và gây dịch trên

quy mô toàn quốc vào năm 2011, trong đó năm 2009 ghi nhận 1.072 ca, 1.230

ca năm 2010, 7.259 ca năm 2011 và giảm xuống 113 ca năm 2012. Năm 2011

ghi nhận số trường hợp CRS cao nhất với 208 ca. Năm 2014, được sự hỗ trợ

của tổ chức GAVI, vắc xin phối hợp sởi-rubella (MR) đã được sử dụng ở Việt

Nam trong cả Chương trình tiêm chủng chiến dịch cho độ tuổi từ 1-14 và tiêm

chủng định kỳ cho trẻ 9 tháng tuổi. Trần Như Dương và cộng sự tiến hành

giám sát hội chứng rubella bẩm sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm

2010-2016 thấy có 71 trường hợp xác định CRS [8], [9], [63].

1.3. Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella

1.3.1. Biện pháp dự phòng sởi và rubella

Biện pháp dự phòng không đặc hiệu: đeo khẩu trang, nâng cao sức đề

kháng cơ thể bằng ăn uống đủ chất dinh dưỡng, bổ sung hợp lý các vitamin và

khoáng chất, cách ly tránh lây lan cho người xung quanh, tiến hành khử trùng,

tăng cường thông khí nơi ở, làm việc, giáo dục cộng đồng về bệnh sởi, rubella

để người dân chủ động phát hiện bệnh.

Dự phòng đặc hiệu: tiêm vắc xin là biện pháp phòng bệnh chủ động quan

trọng và hiệu quả nhất. Mỗi trẻ em cần được tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi và

tiêm vắc xin chứa rubella cho trẻ từ 9 tháng tuổi trở lên. Cần chú trọng tiêm

cho trẻ em, nữ tuổi sinh đẻ và nhóm nguy cơ cao, vùng nguy cơ cao, những

người đi vào vùng dịch. Có thể sử dụng vắc xin đơn hoặc phối hợp [64].

1.3.2. Biện pháp chống dịch

Đối với bệnh nhân: Cách ly và chăm sóc y tế bệnh nhân trong 7 ngày kể từ

khi phát ban. Trẻ em mắc CRS dưới 1 tuổi cần hạn chế tối đa cho tiếp xúc với

người khác, đặc biệt là cho tiếp xúc với phụ nữ có thai cho đến khi xét nghiệm

nước tiểu, dịch ngoáy họng âm tính với vi rút rubella.

Đối với cộng đồng: thực hiện tuyên truyền, yêu cầu tăng cường vệ sinh cá

nhân, hạn chế tiếp xúc với người bệnh, đeo khẩu trang y tế và các trang bị

phòng hộ cá nhân, phụ nữ có thai tuyệt đối không tiếp xúc với người mắc

bệnh rubella, hạn chế tập trung đông người, hội họp, đặc biệt tại những phòng

chật hẹp, ít thông khí ở khu vực ổ dịch. Thực hiện khử trùng bằng các chất tẩy

rửa thông thường và vệ sinh thông khí. Xử lý ổ dịch, tăng cường công tác

giám sát phát hiện ca mắc mới, trường hợp CRS, triển khai tiêm vắc xin

chống dịch, thực hiện các biện pháp kiểm dịch đối với những người đi ra, đi

vào vùng dịch. Việc triển khai vắc xin chống dịch căn cứ vào tình hình dịch tễ

vụ dịch [64].

1.4. Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella

1.4.1. Vắc xin sởi

1.4.1.1. Trên thế giới

Sau khi Enders và Peebles phân lập, nhân rộng vi rút sởi trong mô tế bào,

vắc xin đã được nghiên cứu, phát triển, thử nghiệm và cấp phép nhanh chóng.

Chủng vi rút sau khi phân lập được đặt tên Edmonston và đã được sử dụng

sản xuất vắc xin rộng rãi trên thế giới. Nhiều loại vắc xin sống giảm độc lực

CAM: Chick chorioallantoic membrane (Tế bào màng đệm túi niệu gà), CE: Chick Embryo

intra-amniotic cavity (Tế bào màng ối phôi gà), CEF: Chick Embryo Fibroblast (Tế bào sợi bào

thai gà), DK: Dog Kidney (Tế bào thận chó), GPK: Guinea Pig Kidney (Tế bào thận chuột lang),

HA: Human Amnion (Tế bào màng ối người), HK: Human Kidney (Tế bào thận người).

được phát triển hầu hết có nguồn gốc từ chủng Edmonston [14].

*Nguồn: Bankamp B. và cộng sự (2011) [65]

Hình 1.6: Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi

Phân tích giải trình tự các gen F, H, N và M cho thấy sự khác biệt về

nucleotid không quá 0,6% giữa các chủng vắc xin có nguồn gốc từ chủng

Edmonston. Một số chủng vắc xin như AIK-C, Moraten, Rubeovax, Schwarz

và Zagreb được phát triển từ chủng Edmonston. Chủng CAM-70, Changchun-

47, Leningrad-4 và Shanghai-191 có nguồn gốc từ 4 chủng vi rút hoang dại

được phân lập khác. Các chủng vắc xin hiện nay đều có cùng một kiểu gen là

genotype A [14].

Hiện nay, vắc xin chủng Moraten chỉ được sử dụng ở Mỹ, vắc xin chủng

Schwarz chiếm ưu thế ở các quốc gia khác. Một số vắc xin sản xuất từ chủng

sống giảm độc lực khác như AIK-C, Schwarz F88, CAM-70 và TD 97 đang

được phát triển và sử dụng ở Nhật Bản. CAM-70 và TD 97 có nguồn gốc từ

chủng Tanabe, chúng cũng được sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc từ năm 1965.

Vắc xin chủng Leningrad-16 đã được giới thiệu ở Nga vào năm 1967 và đã là

chủng vắc xin chủ yếu ở Đông Âu. Vắc xin chủng Edmonston-Zagreb được

sử dụng phổ biến ở Nam Tư từ năm 1969, nó có nguồn gốc từ chủng

Edmonston và được cấy truyền thêm trên tế bào WI-38. Vắc xin này đang

được vài đơn vị khác nhau sản xuất và sử dụng rộng rãi ở các nước đang phát

triển. Các chủng vắc xin khác được nuôi cấy trên tế bào lưỡng bội người

MRC-5 và R-17 ở Iran và Trung Quốc [14].

1.4.1.2. Tại Việt Nam

Năm 2007, được sự giúp đỡ của chính phủ Nhật Bản, Trung tâm

POLYVAC đã sản xuất thành công vắc xin sởi MVVAC cả từ bán thành

phẩm và từ chủng AIK-C do viện Kitasato cung cấp. Hiệu giá vắc xin bị giảm

trong quá trình đông khô và bảo quản là thấp, đảm bảo đạt tiêu chuẩn về hiệu giá và tính ổn định nhiệt trong điều kiện bảo quản 24 tháng tại nhiệt độ 2-80C.

Vắc xin MVVAC tương tự như vắc xin sản xuất ở Nhật Bản, khác biệt chính

là sử dụng gelatin đã thủy phân như là chất ổn định. Vắc xin sởi sản xuất từ

bán thành phẩm và từ chủng AIK-C đều đã được thử nghiệm lâm sàng, đạt

tiêu chuẩn về tính an toàn và tính sinh miễn dịch. MVVAC đã được đưa vào

Chương trình tiêm chủng mở rộng ở nước ta và POLYVAC là đơn vị đầu tiên,

duy nhất sản xuất vắc xin sởi tại Việt Nam [66], [67], [68], [69], [70].

1.4.2. Vắc xin rubella

1.4.2.1. Trên thế giới

Nghiên cứu nuôi cấy, phân lập vi rút rubella đầu tiên được tiến hành trên

tế bào thận khỉ xanh Châu Phi (AGMK) vào đầu những năm 1960. Công thức

chung của phát triển vắc xin là giảm độc lực bằng cấy truyền vi rút. Parkman

và cộng sự giảm độc lực vi rút rubella bằng nuôi cấy trên tế bào AGMK

(chủng HPV-77), Hilleman và cộng sự tiến hành trên tế bào phôi vịt (chủng

HPV-77/DEV), Prinzie và cộng sự tiến hành trên tế bào thận thỏ (chủng

Cendehill), Plotkin và cộng sự tiến hành trên tế bào nguyên bào sợi lưỡng bội

người (chủng RA 27/3). Vi-rút HPV-77 do Parkman phát triển cũng được

nuôi cấy, thích nghi trên tế bào thận chó. Với tính an toàn và sinh miễn dịch

tốt khi tiêm ở nhiều đối tượng, sau đó chỉ RA 27/3 vẫn còn được sử dụng rộng

rãi trên thế giới. Chủng RA 27/3 được tạo ra qua cấy truyền từ 25 đến 33 lần trên tế bào lưỡng bội người (WI-38 hoặc MRC-5) ở lần lượt 370C và 300C [3],

[71].

Tại Nhật Bản, 5 loại vắc xin sống giảm độc lực do 5 phòng thí nghiệm

khác nhau nghiên cứu đã được thử nghiệm lâm sàng và cấp giấy phép vào

năm 1975-1980. Các loại vắc xin đó bao gồm: chủng Matsuura, TCRB19, To-

336, Takahashi và Matsuba. Nhưng đến năm 2011, chỉ còn 3 chủng

Takahashi, Matsuura và To-336 được sử dụng [3], [72], [73].

Ở Trung Quốc, chủng vắc xin BRD-2 đã được phát triển và có tỉ lệ

chuyển đổi huyết thanh và phản ứng phụ là tương đương RA 27/3 [74].

1.4.2.2. Tại Việt Nam

Ở nước ta, hiện tại chỉ có trung tâm POLYVAC sản xuất vắc xin rubella

sống giảm độc lực bán thành phẩm trong dự án hỗ trợ công nghệ từ Công ty

Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine (KDSV) của Nhật Bản để sản xuất vắc xin

phối hợp sởi-rubella. Quá trình sản xuất vắc xin bán thành phẩm này được

thực hiện bằng gây nhiễm chủng vi rút Takahashi do KDSV cung cấp trên tế

bào thận thỏ tiên phát, loại tế bào này được POLYVAC tạo ra từ thỏ sạch

không nhiễm tác nhân gây bệnh SPF (specific pathogen free) nhập khẩu từ

Nhật Bản [75].

1.4.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella

Trên thế giới, nhà sản xuất vắc xin tại nhiều nước đã sử dụng các công

thức phối hợp khác nhau dựa trên những chủng vắc xin có sẵn để tạo ra vắc

xin sởi-rubella, sởi-quai bị-rubella hoặc sởi-quai bị-rubella-thủy đậu.

Tại Mỹ, vắc xin sống giảm độc lực sởi-quai bị-rubella được cấp phép từ

năm 1971. Chúng chứa > 1000 TCID50 chủng sởi Moraten, > 5000 TCID50

chủng quai bị Jeryl Lynn và > 1000 TCID50 chủng rubella RA 27/3, chủng

RA 27/3 thay thế chủng HPV-77, DE-5 từ năm 1979. Hiện nay chỉ có vắc xin

MMR đã cấp phép được sản xuất bởi Merck (M-M-R II). Tháng 9 năm 2005,

vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu được sản xuất bởi Merck cũng

được cấp phép sử dụng ở Mỹ.

Vắc xin phối hợp cũng đã phát triển ở nhiều nước khác, GlaxoSmithKline

(Bỉ) sản xuất vắc xin chứa chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT4385 và

chủng rubella RA 27/3. Năm 2015, Sanofi Pasteur (Pháp) đã ngừng sản xuất

vắc xin phối hợp chủng sởi Schwarz, chủng quai bị Urabe và chủng rubella

RA 27/3. Tại Nhật Bản, một vài công thức kết hợp đã được sử dụng, gồm có

chủng sởi AIK-C kết hợp chủng rubella Takahashi, hai vắc xin kết hợp khác

cũng được cấp phép: một sử dụng chủng sởi CAM-70 và một chứa chủng sởi

Schwarz F88. Vắc xin MMR chứa chủng quai bị Urabe cũng ngừng sản xuất.

Viện miễn dịch học (Zagreb) và Viện huyết thanh (Ấn Độ) sản xuất vắc xin

tam liên với chủng sởi Edmonston-Zagreb, chủng quai bị Leningrad-Zagreb

và chủng rubella RA 27/3. Viện huyết thanh Ấn Độ cũng sản xuất vắc xin sởi-

rubella gồm chủng sởi Edmonston-Zagreb và chủng rubella RA 27/3 được sử

dụng nhiều ở các nước đang phát triển trong nỗ lực loại trừ rubella [14].

Tại Việt Nam, được sự giúp đỡ của chính phủ Nhật Bản, Công ty KDSV

đã chuyển giao thành công công nghệ sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella

cho trung tâm POLYVAC. Vắc xin phối hợp MRVAC có công thức tương tự

như công thức ở Nhật Bản bao gồm chủng sởi AIK-C và chủng rubella

Takahashi [10].

1.5. Quá trình sản xuất MRVAC của trung tâm POLYVAC

1.5.1. Đặc điểm chủng sởi AIK-C

Năm 1974, Viện Kitasato đã phát triển vắc xin sởi sống, giảm độc lực

chủng AIK-C (A = America; I = Iran; K = The Kitasato institute; C = chick-

embryo cell), được nuôi cấy trong tế bào phôi gà. Chủng AIK-C là một chủng

vắc xin thích hợp cho Chương trình TCMR, làm tăng tỉ lệ chuyển biến kháng

thể ở những trẻ em 6 tháng tuổi có thể đã nhận được đáp ứng miễn dịch từ

mẹ. Miễn dịch trung gian tế bào đạt được ở trẻ 6 tháng tuổi cũng như trẻ em

từ 1 đến 5 tuổi khi tiêm vắc xin. Trên 20 triệu liều vắc xin chủng AIK-C đã

được dùng chủ yếu ở Nhật Bản và không thấy có biến cố bất lợi nghiêm trọng

nào được báo cáo [76], [77], [78].

Chủng AIK-C tạo kích thước ổ hủy hoại trên tế bào nuôi nhỏ hơn so với

các chủng sản xuất vắc xin khác. Đặc tính này do Leucine ở vị trí 278 của gen

F quy định. Đặc điểm khác của chủng AIK-C là tính nhạy cảm nhiệt độ do

Proline ở vị trí 439 của protein P tạo ra [79], [80].

1.5.2. Đặc điểm chủng rubella Takahashi

Năm 1968, chủng rubella Matsue hoang dã được phân lập từ mẫu ngoáy

họng của bệnh nhân mắc rubella ở thành phố Matsue. Sau đó, các nhà khoa

học của viện Kitasato đã cấy truyền chủng này 4 lần trên tế bào thận khỉ xanh

Châu Phi tiên phát, 36 lần trên tế bào tinh hoàn thỏ tiên phát và 1 lần trên tế

bào thận thỏ tiên phát và thu được chủng vắc xin Takahashi (KRT). Chủng

KRT có tính nhạy cảm với nhiệt độ do Histidin ở vị trí 1042 của p150 chi

phối [81], [82].

1.5.3. Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC

Được sự hỗ trợ của chính phủ Nhật Bản, POLYVAC đã nhận chuyển giao

thành công công nghệ sản xuất vắc xin bán thành phẩm rubella và vắc xin

phối hợp MR từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines). Vắc xin

thành phẩm MRVAC được phối trộn, đông khô và đóng gói từ bán thành

phẩm sởi và bán thành phẩm rubella. Thành phần sởi tương tự vắc xin đơn

MVVAC và chỉ bổ sung thêm vi rút rubella [10].

*Nguồn: Nguyễn Đăng Hiền và cộng sự (2017) [10]

Hình 1.7. Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC

1.6. Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella

1.6.1. Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C

Năm 1993-1994, Tsai H.Y. và cộng sự thử nghiệm hai vắc xin sởi đơn

chủng AIK-C và Schwarz trên 135 trẻ em Đài Loan 9 tháng tuổi. Ở nhóm

tiêm vắc xin chủng AIK-C, tỉ lệ sốt là 10,4%, phát ban 13,4%, viêm mũi

12,0%, ho 6,0%, tiêu chảy 4,5% và ăn kém 1,5%, không có sự khác biệt khi

so với nhóm tiêm vắc xin chủng Schwarz. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở

nhóm tiêm vắc xin chủng AIK-C là 97%, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm

tiêm vắc xin chủng Schwarz là 77% [83].

Năm 1994, Bolotovski V.M. và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm ngẫu

nhiên vắc xin sởi đơn để so sánh sự khác biệt giữa các chủng AIK-C,

Edmonston-Zagreb, Leningrad-16 và Schwarz trên 1202 trẻ 6 tháng tuổi và

1250 trẻ 9 tháng tuổi. Kết quả, tỉ lệ các biến cố bất lợi nhẹ (sốt, phát ban,

viêm kết mạc và viêm họng) là thấp, với 6,0-14%, không có biến cố bất lợi

nghiêm trọng được ghi nhận, không có sự khác biệt về tỉ lệ biến cố liên quan

đến tuổi, giới tính và hiệu giá vắc xin. Ở trẻ 6 tháng tuổi, tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh của chủng AIK-C là 83-84%, cao hơn có ý nghĩa so với các

chủng khác. Ở trẻ 9 tháng tuổi, không có sự khác biệt về tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh giữa các chủng vắc xin [84].

Năm 2009, Đoàn Huy Hậu và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm vắc xin

sởi đơn MVVAC do POLYVAC sản xuất, có thành phần và hàm lượng chủng

AIK-C tương tự như vắc xin MRVAC, nghiên cứu được triển khai trên 30

người lớn và 263 trẻ em từ 9-11 tháng tuổi ở thành phố Hải Phòng. Kết quả,

không phát hiện biến cố bất lợi ở nhóm người lớn. Ở nhóm trẻ nhỏ, không ghi

nhận biến cố tại chỗ và biến cố bất lợi nghiêm trọng, tỉ lệ sốt là 3,1%, ho

6,2%, sổ mũi 9,1% và tiêu chảy 0,7%. Ở nhóm trẻ chưa có miễn dịch trước

tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm là 100%, hiệu giá kháng thể trung

bình sau tiêm là 5,31(5,16-5,46) log2EIA unit [70].

1.6.2. Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi

Năm 1974, Yamane Y. và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm vắc xin

rubella đơn chủng Takahashi trên 25 trẻ từ 8-32 tháng tuổi, 53 trẻ từ 7-15 tuổi

và 26 phụ nữ từ 18-27 tuổi tại Nhật Bản, các đối tượng này đều chưa có

kháng thể kháng rubella. Ở nhóm trẻ em, không có biến cố bất lợi được ghi

nhận sau tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh là 100%. Ở nhóm phụ nữ trẻ, chỉ

ghi nhận 1 trường hợp nổi hạch dưới tai trái, xuất hiện ngày thứ 11 và 12 sau

tiêm, sau đó tự biến mất, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh là 100% [81].

1.6.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella

Năm 1970, Villarejos V.J. và cộng sự đã nghiên cứu thử nghiệm vắc xin

nhị liên gồm chủng sởi Moraten và chủng rubella HPV-77 trên 375 trẻ em từ

9 tháng đến 8 tuổi mà chưa có kháng thể của hai vi rút này. Vắc xin thử

nghiệm được tạo bằng cách trộn các vắc xin sởi đơn và vắc xin rubella đơn đã

được cấp phép, sau đó tiến hành đông khô, chứa > 1000 TCID50 vi rút sởi và

rubella. Triển khai tiêm dưới da cho trẻ tại hai địa điểm Philadelphia, Mỹ và

San Jose, Costa Rica. Kết quả, có 98,9% trẻ có đáp ứng kháng thể với sởi và

95,5% với rubella, không có sự khác biệt về hiệu giá kháng thể so với các

nghiên cứu vắc xin đơn và tam liên sởi-quai bị-rubella đã tiến hành. Phản ứng

sốt nhẹ và phát ban thấp hơn đáng kể so với tiêm vắc xin sởi đơn, không thấy

phản ứng viêm khớp, đau khớp như tiêm vắc xin rubella đơn. Với công thức

phối hợp tương tự, vắc xin phối hợp này sau đó cũng được thử nghiệm ở 37

trẻ sơ sinh chưa có kháng thể, kết quả 100% trẻ có chuyển đổi huyết thanh cả

sởi và rubella. Vắc xin này tuy không phải sản phẩm thương mại nhưng là gợi

ý biện pháp thực hiện đơn giản, an toàn, hiệu quả và thích hợp cho người tiêm

vắc xin quai bị liều đơn riêng biệt [85], [86].

Năm 1999, Bhargava I. và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm vắc xin MR

do Viện huyết thanh Ấn Độ sản xuất, thành phần gồm chủng sởi sống, giảm

độc lực Edmonston-Zagreb và chủng rubella Wistar RA 27/3. Nghiên cứu

được tiến hành trên 1360 trẻ gái trước dậy thì và tuổi vị thành niên. Kết quả,

100% đối tượng có kháng thể kháng vi rút sởi và rubella sau tiêm. Các biến

cố bất lợi tại chỗ cũng được báo cáo với sưng đau (3,46%), đỏ (1,74%), nốt

sần (0,29%). Biến cố bất lợi toàn thân gồm sốt nhẹ (5,29%), sốt cao (0,15%),

ớn lạnh (2,87%), mắt đỏ (1,10%), phát ban (0,59%), hạch vùng cổ (0,22%),

đau khớp (0,37%), viêm khớp (0,22%). Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy

tính sinh miễn dịch rất cao. Tất cả các biến cố biến mất mà không có bất kỳ di

chứng nào. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo. Sau đó,

Dutta A.K. và cộng sự cũng tiến hành nghiên cứu vắc xin này trên 84 trẻ em

Ấn Độ từ 4-12 tuổi. Sau tiêm tỉ lệ huyết thanh dương tính với kháng thể

kháng vi rút sởi đạt 96,43% và 91,67% cho rubella. Hiệu giá trung bình nhân

(GMT) của kháng thể kháng vi rút sởi tăng từ 19,861 IU/ml trước tiêm lên

80,352 IU/ml sau tiêm. Tương tự, GMT của kháng thể kháng vi rút rubella

tăng từ 12,794 IU/ml lên 64,565 IU/ml. Các biến cố bất lợi được báo cáo là

đau (13%), cứng tại chỗ tiêm (16,66%) và sốt (4,76%). Cả ba biến cố đều

thoáng qua và không có bất kỳ di chứng nào. Không có biến cố bất lợi nghiêm

trọng nào được báo cáo. Sự khác biệt IgG kháng vi rút sởi và rubella trước và

sau tiêm có ý nghĩa thống kê. Vắc xin có tính an toàn cao [87].

Năm 2002, Takeuchi Y. và cộng sự tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai

đoạn 3 vắc xin HF (gồm chủng sởi AIK-C và chủng rubella Takahashi) do

viện Kitasato, Nhật Bản sản xuất, có cùng công thức và đã chuyển giao công

nghệ sản xuất vắc xin MRVAC tại Việt Nam. Nghiên cứu đã được triển khai

trên 442 trẻ em Nhật Bản từ 12-90 tháng tuổi để đánh giá tính an toàn và tính

sinh miễn dịch của vắc xin. Tiến hành lấy máu trước và sau tiêm cho 368 trẻ.

Trong số 363 trẻ không có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm thì 343 trẻ

(94,5%) có chuyển đổi huyết thanh. Có 349 trẻ (96,7%) chuyển đổi huyết

thanh trên 361 trẻ không có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm. Đã tiến

hành điều tra biến cố bất lợi trên 406 trường hợp. Có 102 trường hợp (25,1%) sốt > 37,50C, trong đó 2 trường hợp (0,5%) sốt > 39,50C. Thời điểm xuất hiện

sốt trung bình là ngày thứ 6,7 và thời gian sốt kéo dài trung bình là 2,2 ngày.

Có 87 trường hợp (21,4%) xuất hiện phát ban với thời điểm xuất hiện phát

ban trung bình là ngày thứ 7,1 sau tiêm với thời gian kéo dài trung bình là 4,8

ngày. Có 12 trường hợp (3,0%) nổi hạch. Vắc xin HF có tính an toàn và sinh

miễn dịch tương đương với các vắc xin đơn giá [88].

Năm 2005, hai vắc xin phối hợp sởi-rubella khác được giới thiệu ở Nhật

Bản là Mearubik (gồm chủng sởi Tanabe, chủng rubella Matsuura) và Takeda

(gồm chủng sởi Schwarz-FF8, chủng rubella TO-336), nhằm mục đích sử

dụng trong tăng cường miễn dịch cho lứa tuổi học đường. Kumagai T. và

cộng sự đã thử nghiệm hai vắc xin này trên 18 trẻ có độ tuổi trung bình là 7,1.

Kết quả, ghi nhận 2 trường hợp ban đỏ tại chỗ tiêm với đường kính dưới 10

mm vào ngày thứ 4 và 7 sau tiêm, 1 trường hợp viêm mũi nhẹ vào ngày thứ 9-

12 sau tiêm, 1 trường hợp đau đầu nhẹ vào ngày thứ 10 sau tiêm, các trường

hợp rối loạn tiêu hóa khác gồm tiêu chảy nhẹ, đau bụng và buồn nôn được coi

là trùng hợp ngẫu nhiên vì nghiên cứu được tiến hành vào mùa đông và có vi

rút gây viêm dạ dày-ruột bùng phát trong cùng khu vực, thời điểm triển khai.

Hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi và rubella sau tiêm gia tăng có ý nghĩa

thống kê so với trước tiêm, chứng tỏ hai vắc xin này phù hợp sử dụng trong

tăng cường miễn dịch [89].

1.6.4. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella

1.6.4.1. Vắc xin MMR

Vắc xin tam liên đầu tiên là MMR (gồm chủng sởi Moraten, chủng quai bị

Jeryl Lynn và chủng rubella HPV-77) do công ty Merck Sharp & Dohme, Mỹ

sản xuất. Từ năm 1968-1970, Stokes J. và cộng sự đã nghiên cứu thử nghiệm

vắc xin này trên 715 trẻ từ 7 tháng đến 7 tuổi tại Philadelphia, Costa Rica và

San Salvado. Kết quả, vắc xin này gây đáp ứng miễn dịch tốt, tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh sau tiêm đạt 96% với sởi, 95% với quai bị và 94% với rubella.

Không có sự chênh lệch về hiệu giá kháng thể với vắc xin đơn. Biến cố quan

trọng nhất chỉ là sốt nhẹ ở một số đối tượng nghiên cứu. Không ghi nhận dấu

hiệu liên quan đến khớp trong khoảng từ 6-9 tuần sau tiêm. Sau đó, chủng

HPV-77 đã được thay thế bằng chủng RA 27/3 với nhiều ưu điểm hơn và lấy

tên thương mại là MMR-II, sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới [90].

Kuter B.J. và cộng sự đã tổng hợp 23 thử nghiệm vắc xin MMR-II được

triển khai từ năm 1988 đến 2009, các nghiên cứu tiến hành trên tổng số

14.221 đối tượng, kết quả ghi nhận tỉ lệ sốt trung bình ở liều 1 là 24,8%, xảy

ra từ ngày thứ 5-12 sau tiêm và liều 2 là 13,0%, phát ban là 3,2% và 0,5%,

biến cố tại chỗ là 17,3% và 42,7%. Có 88 đối tượng xảy ra biến cố bất lợi

nghiêm trọng, trong đó chủ yếu là mất nước, điện giải, viêm dạ dày-ruột,

viêm phổi, trong đó 6/88 đối tượng biểu hiện nhiều biến cố như viêm tai giữa,

xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, sốt cao co giật, 86/88 đối tượng đã khỏi, 1

trường hợp tử vong do ngạt sau 20 ngày tiêm, không có nguyên nhân từ vắc

xin, 1 trường hợp không rõ thông tin. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm

với sởi là 92,8-100%, với quai bị là 97,7-100% và với rubella là 92,8-100%.

Sự gia tăng GMT sau tiêm so với trước tiêm được ghi nhận dao động từ 1,28

đến 3,69 lần, tính sinh miễn dịch của vắc xin ổn định trong hơn 20 năm

nghiên cứu [91].

1.6.4.2. Vắc xin Trimovax

Vắc xin tam liên Trimovax (gồm chủng sởi Schwarz, chủng quai bị Urabe

AM/9 và chủng rubella Wistar RA 27/3) do Pasteur-Mérieux Sérums &

Vaccins, Pháp sản xuất. Năm 1988, Robertson C.M. và cộng sự tiến hành

nghiên cứu thử nghiệm Trimovax trên 263 trẻ người Anh 13 tháng tuổi, tỉ lệ

sốt là 34%, phát ban 41%, ho 15%, tiêu chảy 21%, nôn 13%, chán ăn 18%,

viêm kết mạc 9%, nổi hạch 2%, viêm mũi 1% và tỉ lệ biến cố tại chỗ là 5%. Tỉ

lệ chuyển đổi huyết thanh đạt 93% với sởi, 99% với rubella và 100% với quai

bị, không gia tăng biến cố bất lợi so với tiêm sởi đơn [92].

Từ tháng 10/1992 đến tháng 6/1993, Forleo-Neto E. và cộng sự đã tiến

hành thử nghiệm vắc xin Trimovax trên 109 trẻ 9 tháng và 98 trẻ 15 tháng

tuổi. Kết quả, chỉ ghi nhận duy nhất 1 trường hợp có biến cố bất lợi nghiêm

trọng là sốt cao co giật, nguyên nhân sốt do viêm họng. Ở nhóm trẻ 9 tháng

tuổi chưa có kháng thể trước tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh, GMT kháng

thể sau tiêm lần lượt là 89,3% và 60 IU/ml với sởi, 99,0% và 769 IU/ml với

quai bị, 99,0% và 83 IU/ml với rubella. Ở nhóm trẻ 15 tháng tuổi chưa có

kháng thể trước tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm đều là 100%,

GMT sau tiêm là 78 IU/ml với kháng thể kháng vi rút sởi, 782 IU/ml với

kháng thể kháng vi rút quai bị và 142 IU/ml với kháng thể kháng vi rút

rubella [93].

1.6.4.3. Vắc xin Triviraten

Vắc xin Triviraten do Swiss Serum and Vaccine Institute, Thụy Sĩ sản

xuất, được phối hợp từ chủng sởi Edmonston-Zagreb, chủng quai bị Rubini và

chủng rubella Wistar RA 27/3. Nghiên cứu thử nghiệm của Schwarzer S. và

cộng sự (1998) tiến hành trên 300 trẻ từ 14-24 tháng tuổi nhằm so sánh vắc

xin Triviraten và MMR-Vax của Merck cho thấy: tỉ lệ sưng, đỏ và cứng tại

chỗ tiêm Triviraten lần lượt là 2,4%; 0,6% và 3,0%, sốt 30,4% thấp hơn đáng

kể so với vắc xin đối chứng. Tỉ lệ ăn kém là 38,1%, tiêu chảy 34,5%, nôn

25,6%, cáu gắt 30,4% và phát ban 22,6%, không có sự khác biệt với nhóm đối

chứng. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh của sởi, quai bị và rubella sau tiêm

Triviraten lần lượt là 100%, 98,8% và 98,8%, tương đương với nhóm đối

chứng, GMT của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm Triviraten cao hơn

MMR nhưng với kháng thể kháng vi rút sởi và quai bị thì ngược lại [94].

Sau đó WHO đã khuyến cáo chủng quai bị Rubini không nên sử dụng

trong tiêm chủng mở rộng do đó được thay thế bằng chủng BBM-18 và vẫn

giữ tên thương mại Triviraten. Thử nghiệm lâm sàng do Feiterna-Sperling C.

và cộng sự (2005) tiến hành trước cấp phép trên 467 trẻ em Đức từ 12-24

tháng tuổi, cũng nhằm so sánh với MMR-Vax cho thấy tỉ lệ biến cố tại chỗ là

9,2% gồm đau 5,9%, sưng 2,5%, cứng 2,5% và đỏ 2,1%. Tỉ lệ biến cố toàn

thân là 36,8% với sốt 37,2%, kém ăn 16,3%, quấy khóc kéo dài 16,3%, mệt

mỏi 13%, tiêu chảy 7,1%, phát ban 6,3% và nôn 2,9%, tỉ lệ biến cố bất lợi

thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau

tiêm Triviraten là 97,2% với sởi, 77,4% với quai bị và 99,1% với rubella, tỉ lệ

tương đương với nhóm đối chứng. GMT sau tiêm Triviraten là 1135,7

mIU/ml với kháng thể kháng vi rút sởi, 0,83 IU/ml với kháng thể kháng quai

bị và 84,3 IU/ml với kháng thể kháng vi rút rubella, GMT kháng thể kháng vi

rút sởi và quai bị thấp hơn nhưng rubella cao hơn có ý nghĩa so với nhóm đối

chứng [95].

1.6.4.4. Vắc xin Priorix

Công ty GlaxoSmithKline, Bỉ cũng sản xuất thành công vắc xin tam liên

Priorix phối hợp từ chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT 4385 và chủng

rubella Wistar RA 27/3. Sau đó, một loạt các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

được thiết kế nhằm so sánh vắc xin Priorix với các vắc xin đang được sử dụng

rộng rãi trước đó như MMR, Triviraten.

Gatchalian S. và cộng sự (1999) tiến hành thử nghiệm vắc xin Priorix, so

sánh với MMR trên 700 trẻ từ 12-24 tháng tuổi. Kết quả, tỉ lệ biến cố tại chỗ

gồm đau tại chỗ tiêm là 2,7%, đỏ 12,3% và sưng 4,3%, thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng. Tỉ lệ biến cố toàn thân gồm sốt 31,3%, sốt cao > 39,50C

là 5,9%, sưng tuyến mang tai 0,8% và phát ban 2,7%. Tỉ lệ chuyển đổi huyết

thanh sau tiêm là 100% với sởi, 92,2% với quai bị và 100% với rubella. GMT

sau tiêm của kháng thể kháng vi rút sởi, quai bị và rubella lần lượt là 2706,4

mIU/ml, 1156,6 U/ml và 69,9 IU/ml, tương đương với nhóm đối chứng [96].

Từ tháng 5/1995 đến tháng 1/1996, Crovari P. và cộng sự đã tiến hành thử

nghiệm vắc xin Priorix, so sánh với Triviraten trên 1779 trẻ em Italia từ 12-27

tháng tuổi. Tỉ lệ biến cố sau tiêm Priorix được ghi nhận là đau tại chỗ tiêm

1,7%, đỏ tại chỗ tiêm 4,4%, sưng tại chỗ tiêm 1,4%, sốt 23,5%, sưng tuyến

mang tai 1,1% và phát ban 7,6%, tỉ lệ khá tương đồng với nhóm đối chứng. Tỉ

lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm lần lượt là 99,6% với sởi, 97,0% với quai

bị và 100% với rubella. GMT kháng thể sau tiêm của sởi là 2830,1 mIU/ml,

của quai bị là 1640,5 U/ml và của rubella là 92,6 IU/ml [97].

Gothefors L. và cộng sự (1997) tiến hành nghiên cứu thử nghiệm vắc xin

Priorix và so sánh với vắc xin MMR trên 301 trẻ Thụy Điển từ 11-12 tuổi. Tỉ

lệ biến cố tại chỗ gồm đau 20,1%, đỏ 25,5% và sưng 13,4%. Tỉ lệ biến cố toàn thân gồm sốt 9,4%, sốt > 39,50C là 1,3%, sưng tuyến dưới hàm 1,3% và

phát ban 0,7%. Tỉ lệ các biến cố bất lợi tương đương với nhóm đối chứng. Ở

nhóm chưa có kháng thể, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm với sởi, quai bị

và rubella lần lượt là 6/7, 29/31 và 3/3 đối tượng, không có sự khác biệt về tỉ

lệ chuyển đổi huyết thanh và giá trị trung bình nhân (Geometric Mean

Values) của kháng thể giữa các nhóm nghiên cứu. Ở nhóm có kháng thể trước

tiêm, mức độ gia tăng GMVs của kháng thể quai bị và rubella cao hơn, còn

của sởi thấp hơn nhóm đối chứng [98].

Tương tự, Lee C.Y. và cộng sự (2002) triển khai nghiên cứu thử nghiệm

vắc xin Priorix và vắc xin đối chứng MMR trên 500 trẻ Đài Loan từ 12-18

tháng tuổi. Kết quả, ghi nhận tỉ lệ đau tại chỗ tiêm Priorix là 5,7%, đỏ 5,7%, sưng 3,4%, sốt 29,3%, sốt > 39,50C là 4,6%, sưng tuyến mang tai 1,1% và

phát ban 7,7%, tỉ lệ biến cố tại chỗ thấp hơn và biến cố toàn thân tương đương

với nhóm đối chứng. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh là 100% với sởi, 93,5% với

quai bị và 100% với rubella, GMT kháng thể sau tiêm lần lượt là 2342,5

mIU/ml, 887,8 U/ml và 128,8 IU/ml, các chỉ số này đều tương đương với vắc

xin đối chứng. Ở nhóm có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm, cả 3 lô vắc

xin Priorix đều làm gia tăng GMT kháng thể sau tiêm so với trước tiêm [99].

Từ tháng 6/2008 đến tháng 2/2009, Lee H. và cộng sự triển khai nghiên

cứu thử nghiệm vắc xin Priorix và MMRII trên 160 trẻ em Hàn Quốc từ 12-23

tháng tuổi và từ 4-6 tuổi, đối tượng nghiên cứu được chia thành 4 nhóm theo

nhóm tuổi và loại vắc xin được tiêm. Tỉ lệ biến cố bất lợi tại chỗ ghi nhận từ

8,3-31,6%, trong đó đau 5,4-26,3%, sưng 0-16,7% và đỏ 3,3-22,2%. Tỉ lệ

biến cố toàn thân là 40,0-61,1%, trong đó sốt 10,0-22,2%, nhiễm trùng đường

hô hấp trên 21,1-50,0%, viêm dạ dày-ruột 1,8-11,1%, phát ban 0,0-5,6%,

viêm tai giữa 3,2-5,6%, viêm họng 1,7-5,6% và viêm phế quản 0,0-3,6%. Ở

nhóm chưa có kháng thể trước tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm

Priorix là 100% với sởi, 88,9% với quai bị và 100% với rubella, GMT sau

tiêm của kháng thể kháng vi rút sởi là 2969 IU/ml, của quai bị là 797 U/ml và

của rubella là 56 IU/ml, tương đương với nhóm MMRII. Ở nhóm có kháng

thể trước tiêm, ghi nhận có sự gia tăng GMT sau tiêm Priorix so với trước

tiêm của cả sởi, quai bị và rubella, tỉ lệ tăng HGKT sau tiêm/trước tiêm > 4

lần là 0,0%, 23,5% và 21,1% [100].

Từ tháng 7/2014 đến tháng 9/2015, Abu-Elyazeed R. và cộng sự tiến hành

thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 vắc xin Priorix và MMRII trên 996 đối

tượng > 7 tuổi, những người bỏ lỡ tiêm mũi vắc xin thứ 2 vào lúc 4-6 tuổi. Tỉ

lệ biến cố bất lợi sau tiêm Priorix là đỏ tại chỗ tiêm 12,2%, đau 11,8%, sốt

3%, phát ban 2,1%, đau khớp 1,9%, không có sự khác biệt giữa hai nhóm

nghiên cứu. Nồng độ trung bình nhân (Geometric Mean Concentration) kháng

thể của sởi là 1790,2 mIU/ml, của quai bị là 113,5 EU/ml và của rubella là

76,1 IU/ml, tương đương với nhóm MMRII [101].

1.6.4.5. Một số vắc xin khác

Ngoài các vắc xin thương mại được biết đến rộng rãi trên, một số vắc xin

phối hợp sởi-quai bị-rubella khác được sản xuất thành công nhưng sử dụng ở

phạm vi hẹp. Các loại vắc xin này cũng được tiến hành thử nghiệm nhưng số

lượng báo cáo ít.

Từ tháng 9/1996 đến tháng 7/1997, Klinge J. và cộng sự đã triển khai

nghiên cứu thử nghiệm vắc xin MMRVax (chủng sởi Enders giảm độc lực,

chủng quai bị Jeryl-Lynn, chủng rubella RA 27/3) do công ty Chiron-Behring,

Đức sản xuất trên 129 trẻ từ 9-17 tháng tuổi, chia làm 3 nhóm tuổi. Tỉ lệ đau

tại chỗ tiêm là 5,9%, đỏ 11,0%, sưng 0,0%, cứng 4,2% và sốt 69,5%. Tỉ lệ

chuyển đổi huyết thanh sau tiêm là 84,8-100% với sởi, 93,1-97,7% với quai bị

và 96,6-97,8% với rubella. GMT kháng thể sau tiêm của sởi là 1816-2393

IU/ml, của quai bị là 1/1305-1/1788 và của rubella là 39-49 IU/ml [102].

Sood A. và cộng sự (2015) tiến hành thử nghiệm lâm sàng so sánh vắc xin

MMR và Cadila MMR (chủng sởi Edmonston Zagreb, chủng quai bị L-

Zagreb và Hoshino, chủng rubella RA 27/3) do Viện Huyết thanh và công ty

Healthcare Limited, Ấn Độ sản xuất. Kết quả, tỉ lệ biến cố bất lợi sau tiêm

MMR và Cadila MMR lần lượt là 8,9% và 3,2%, đa số là sốt, xảy ra chủ yếu

từ ngày 1-3 sau tiêm, các biến cố đều nhẹ, không ghi nhận biến cố nặng và

nghiêm trọng. Ở nhóm chưa có kháng thể trước tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết

thanh sau tiêm Cadila MMR và MMR là 100% với sởi, 94,0% và 93,3% với

quai bị, 95,1% và 91,5% với rubella. GMT kháng thể sau tiêm ở hai nhóm

Cadila MMR và MMR lần lượt là 2355,5 và 1448,1 mIU/ml với sởi, 41,4 và

52,6 EU/ml với quai bị, 73,0 và 53,6 IU/ml với rubella [103].

Từ tháng 2/2015 đến tháng 1/2016, Santos E.M.D. và cộng sự tiến hành

thử nghiệm trên 1563 trẻ em Braxin từ 12-19 tháng tuổi nhằm so sánh vắc xin

MMR-Bio (chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT 4385, chủng rubella RA

27/3) do công ty Bio-Manguinhos, Braxin sản xuất với vắc xin Priorix. Kết

quả, tỉ lệ biến cố tại chỗ sau tiêm MMR-Bio gồm đau là 25,7%, phù 3,9%, đỏ

4,6% và tỉ lệ sốt là 28,3%, ăn kém 43,9%, ban đỏ 9,9% và buồn ngủ 45,9%, tỉ

lệ các biến cố tương đương nhóm đối chứng. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau

tiêm MMR-Bio là 95,0% với sởi, 84,5% với quai bị và 96,3% với rubella,

tương đương với nhóm đối chứng. GMT sau tiêm MMR-Bio của kháng thể

kháng vi rút sởi là 3069,0 mIU/ml, của quai bị là 1057,1 U/ml và của rubella

là 56,0 IU/ml, tương đương với nhóm Priorix [104].

Viện Kitasato, Nhật Bản cũng sản xuất thành công vắc xin MPR và JVC-

001 (chủng sởi AIK-C, chủng quai bị Hoshino và RIT 4385, chủng rubella

Takahashi). Makino S. và cộng sự (1990) đã tiến hành thử nghiệm vắc xin

MPR trên 1369 trẻ từ 8 tháng đến 18 tuổi. Kết quả, tỉ lệ sốt là 15,6%, phát ban

10,2%, nổi hạch 1,3%, các biến cố khác có tỉ lệ rất thấp. Tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh sau tiêm là 99,7% với sởi, 96,8% với quai bị và 99,7% với

rubella. Hiệu giá kháng thể trung bình sau tiêm (log2) của sởi là 6,0 + 1,2, của

quai bị là 2,4 + 1,1 và của rubella là 7,3 + 1,3. Tuy nhiên, sau đó MPR bị

ngừng sử dụng do có tỉ lệ cao viêm màng não vô khuẩn sau tiêm nên vắc xin

JVC-001 được sản xuất thay thế. Nakayama T. và cộng sự (2019) đã tiến hành

thử nghiệm JVC-001 trên 100 trẻ từ 12-24 tháng tuổi. Kết quả, tỉ lệ đau tại

chỗ tiêm là 10,0%, sưng 10,0%, đỏ 38,0%, sốt 70,0%, phát ban 20,0%, không

ghi nhận biến cố sưng tuyến nước bọt, viêm màng não vô khuẩn và các biến

cố bất lợi nghiêm trọng khác. Đối với sởi và rubella, tỉ lệ chuyển đổi huyết

thanh sau tiêm là 100%, GMT kháng thể sau tiêm lần lượt là 43,1 và 91,2.

Đối với quai bị kiểu gen A, D và G, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm lần

lượt là 84,5%, 90,7% và 77,1%, GMT kháng thể sau tiêm là 19,9; 32,1 và

12,5 [105], [106].

1.6.5. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu 1.6.5.1. Vắc xin Priorix-TetraTM

Vắc xin Priorix-TetraTM do GlaxoSmithKline, Bỉ sản xuất được phối hợp

từ chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT 4385, chủng rubella Wistar RA 27/3

và chủng thủy đậu Oka. Một loạt các nghiên cứu đã được tiến hành ở nhiều quốc gia để đánh giá tính an toàn và sinh miễn dịch của Priorix-TetraTM, đồng

thời so sánh với phác đồ vắc xin Priorix kết hợp với vắc xin thủy đậu đơn VarilrixTM, đều do GlaxoSmithKline sản xuất. Không có sự khác biệt đáng kể

nào về tỉ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi, đáp ứng miễn dịch, tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh và hiệu giá kháng thể trung bình giữa hai nhóm.

Vesikari T. và cộng sự (2007) tiến hành thử nghiệm trên 94 trẻ Phần Lan từ 5-6 tuổi. Kết quả, tỉ lệ đau tại chỗ tiêm Priorix-TetraTM là 73%, đỏ 63%,

sưng 48%, sốt 33% và phát ban 13%. Tỉ lệ có kháng thể sau tiêm là 100% với

sởi, rubella, thủy đậu và 98% với quai bị. GMT kháng thể sau tiêm của sởi,

quai bị, rubella và thủy đậu lần lượt là 2091 mIU/ml, 1534 U/ml, 100 IU/ml

và 1585 lần pha loãng. Tỉ số GMT kháng thể sau tiêm/trước tiêm của 4 thành

phần lần lượt là 1,1; 1,8; 3,4 và 5,2 [107].

Goh P. và cộng sự (2007) tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng

trên 300 trẻ em Singapore 9 tháng và 12 tháng tuổi. Tỉ lệ biến cố bất lợi sau

tiêm Priorix-TetraTM liều 1 và liều 2 lần lượt là đau tại chỗ tiêm 6,0% và

6,5%, đỏ 8,6% và 13,7%, sưng 3,3% và 8,6%, sốt 48,3% và 20,3%, phát ban 29,8% và 10,1%. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm Priorix-TetraTM liều 1

với sởi, quai bị, rubella và thủy đậu là 93,3%, 85,0%, 100% và 100%. Tỉ lệ

chuyển đổi huyết thanh sau tiêm liều 2 đều là 100%. GMT kháng thể sau tiêm Priorix-TetraTM liều 1 của sởi, quai bị, rubella, thủy đậu lần lượt là 2907,7

mIU/ml, 977,8 U/ml, 64 IU/ml và 406,4 lần pha loãng, sau tiêm liều 2 là

4199,7 mIU/ml, 2140,7 U/ml, 98 IU/ml và 4074,7 lần pha loãng [108].

Halperin S.A. và cộng sự (2009) triển khai nghiên cứu trên 390 trẻ từ 15- 75 tháng tuổi. Tỉ lệ biến cố của nhóm Priorix-TetraTM được ghi nhận gồm đau

tại chỗ tiêm là 33,3%, đỏ 36,9%, sưng 22,6% và sốt 19,0%. GMT sau tiêm

của kháng thể kháng vi rút sởi, quai bị, rubella và thủy đậu lần lượt là 2375,3

mIU/ml, 3940,9 U/ml, 159,4 IU/ml và 2532,7 lần pha loãng, gia tăng rõ rệt so

với GMT trước tiêm [109].

Gillet Y. và cộng sự (2009) tiến hành nghiên cứu trên 458 trẻ Pháp, Đức,

Italia chia làm hai nhóm: từ 15 tháng đến 2 tuổi và từ 2-6 tuổi. Tỉ lệ biến cố sau tiêm Priorix-TetraTM liều 1 được ghi nhận ở hai nhóm tuổi là đau tại chỗ

tiêm 15,5% và 16,5%, đỏ 28,2% và 19,1%, sưng 5,5% và 10,4%, sốt 40,9%

và 16,4%, phát ban 6,4% và 6,9%. Ở liều 2, tỉ lệ biến cố gồm đau 13,0% và

16,5%, đỏ 21,3% và 13,0%, sưng 7,4% và 6,9%, sốt 27,8% và 13,0%, phát ban 7,4% và 0,9%. Sau tiêm Priorix-TetraTM, ngoại trừ 1 trường hợp không

chuyển đổi huyết thanh với kháng thể kháng vi rút sởi, còn lại tất cả đều

chuyển đổi huyết thanh sau tiêm. GMT kháng thể sau tiêm lần lượt là 2428,1

mIU/ml với sởi, 5662,7 U/ml với quai bị, 122,9 IU/ml với rubella, 93,2 lần

pha loãng sau liều 1 và 1312,4 lần pha loãng sau liều 2 với thủy đậu. GMT

kháng thể sau tiêm gia tăng rõ rệt so với trước tiêm [110].

Từ tháng 10/2008 đến tháng 5/2010, Cha S.H. và cộng sự đã tiến hành

nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn 3 trên 474

trẻ từ 11-24 tháng tuổi. Kết quả, tỉ lệ biến cố sau tiêm Priorix-TetraTM gồm

đau tại chỗ tiêm 4,8%, đỏ 8,4%, sưng 1,6%, sốt 59,0%, phát ban 10,6%. Tỉ lệ

chuyển đổi huyết thanh sau tiêm là 98,0% với sởi, 88,8% với quai bị, 99,7%

với rubella và 98,9% với thủy đậu. GMT kháng thể sau tiêm lần lượt là

4978,6 mIU/ml với sởi, 1012,3 U/ml với quai bị, 63,4 IU/ml với rubella và

134,1 lần pha loãng với thủy đậu [111].

1.6.5.2. Vắc xin ProQuad

Công ty Merck & Co., Inc đã sản xuất vắc xin tứ liên ProQuad gồm chủng

sởi Ender Edmonston, chủng quai bị Jeryl Lynn, chủng rubella Wistar RA

27/3 và chủng thủy đậu Oka, vắc xin này được cấp phép vào năm 2005. Nhiều

thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng đã được triển khai để so sánh

tính an toàn và sinh miễn dịch của ProQuad với phác đồ vắc xin MMR-II kết

hợp với vắc xin thủy đậu đơn Varivax, đều do Merck & Co., Inc sản xuất. Về

tính sinh miễn dịch và tính an toàn, hai nhóm này cho kết quả khá tương

đồng.

Từ tháng 4/1999 đến tháng 9/1999, Shinefield H. và cộng sự đã triển khai

thử nghiệm lâm sàng trên 1559 trẻ từ 11-23 tháng tuổi nhằm đánh giá 3 lô vắc

xin ProQuad, so sánh với nhóm MMR + Varivax. Kết quả, tỉ lệ biến cố bất lợi

của 3 lô ProQuad là đỏ tại chỗ tiêm 8,5-12,7%, đau 14,2-22,2%, sưng 5,9-

8,8%, sốt 23,3-38,9%, phát ban 0,3-1,9%, nhiễm trùng đường hô hấp trên

15,0-30,5%, viêm mũi 7,4-10,1% và viêm tai giữa 9,0-16,8%. Tỉ lệ chuyển

đổi huyết thanh của 3 lô ProQuad với sởi, quai bị, rubella và thủy đậu lần lượt

là 98,8-100%, 98,2-100%, 97,9-100% và 63,9-100%, GMT sau tiêm lần lượt

là 251,8-783,0 ELISA Ab units/ml, 102,0-286,0 ELISA Ab units/ml, 115,5-

263,7 ELISA Ab units/ml và 5,7-469,4 gpELISA units/ml [112].

Từ tháng 3/2000 đến tháng 5/2001, Lieberman J.M. và cộng sự đã tiến

hành nghiên cứu thử nghiệm trên 3928 trẻ Mỹ và Canada từ 12-23 tháng tuổi.

Tỉ lệ biến cố bất lợi sau tiêm ProQuad gồm đỏ tại chỗ tiêm 16,6%, đau 24,4%,

sưng 9,1%, sốt 39,1%, tiêu chảy 8,3%, nôn 5,9%, ho 6,1%, nhiễm trùng

đường hô hấp trên 27,2%, viêm mũi 6,3%, phát ban 5,7% và viêm tai giữa

13,1%. Sau tiêm ProQuad, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh với sởi, quai bị,

rubella và thủy đậu lần lượt là 97,1%, 96,0%, 98,8% và 99,5%, GMT kháng

thể lần lượt là 2985,0 mIU/ml, 95,6 ELISA Ab units/ml, 89,2 ELISA Ab

units/ml và 17,9 gpELISA units/ml [113].

Từ tháng 8/2000 đến tháng 4/2002, Reisinger K.S. và cộng sự đã triển

khai thử nghiệm lâm sàng trên 799 trẻ em Mỹ từ 4-6 tuổi. Kết quả, tỉ lệ biến

cố bất lợi sau tiêm ProQuad là đau tại chỗ tiêm 41,1%, đỏ 24,4%, sưng

15,6%, sốt 10,2%, viêm mũi họng 13,1% và ho 12,8%. GMT kháng thể sau

tiêm của sởi, quai bị, rubella và thủy đậu sau tiêm lần lượt là 1971,8 mIU/ml,

206,4 ELISA U/ml, 212,1 IU/ml và 317,0 gpELISA U/ml [114].

Từ tháng 6/2012 đến 1/2014, Marshall G.S. và cộng sự đã tiến hành

nghiên cứu thử nghiệm trên 1412 trẻ em Mỹ từ 12-23 tháng tuổi nhằm so sánh

vắc xin ProQuad với vắc xin tứ liên được sản xuất bằng quy trình thay thế. Ở

nhóm tiêm ProQuad, sau liều 1 thì tỉ lệ biến cố bất lợi tại chỗ là 31,7%, biến

cố bất lợi toàn thân là 10,7% và tỉ lệ có biến cố bất lợi nghiêm trọng là 0,7%,

sau tiêm liều 2 thì các tỉ lệ trên lần lượt là 29,7%, 6,6% và 0,3%. Tỉ lệ có

kháng thể kháng vi rút sởi, quai bị, rubella và thủy đậu lần lượt là 98,9%,

97,2%, 99,3% và 93,0%, GMC kháng thể sau tiêm lần lượt là 3719,5 mIU/ml,

114,0 Ab units/ml, 80,7 IU/ml và 14,4 gpELISA units/ml [115].

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu

2.1.1. Người tình nguyện

Đối tượng nghiên cứu từ 1 tuổi đến 45 tuổi, được chia thành 3 nhóm tuổi:

+ Nhóm trẻ nhỏ: 1 - 2 tuổi (từ ngày sinh nhật đầu tiên đến ngày sinh nhật

lần thứ 2).

+ Nhóm trẻ lớn: từ trên 2 tuổi đến dưới 18 tuổi (từ sau ngày sinh nhật lần

thứ 2 đến trước ngày sinh nhật lần thứ 18).

+ Nhóm người lớn: 18 - 45 tuổi (từ ngày sinh nhật lần thứ 18 đến ngày

sinh nhật lần thứ 45).

2.1.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn

 Với nhóm trẻ từ đủ 1 đến 2 tuổi

- Sinh đủ tháng: mang thai ≥ 37 tuần.

- Trọng lượng trẻ khi sinh ít nhất 2,5 kg.

- Không mắc bệnh lý cấp tính và / hoặc mạn tính có ảnh hưởng đến hiệu

quả của vắc xin.

- Chưa tiêm vắc xin rubella đơn hoặc vắc xin phối hợp thành phần có

chứa vắc xin rubella.

- Tiền sử chưa mắc rubella.

- Được bố/mẹ hoặc người giám hộ theo pháp luật hoàn toàn tự nguyện

đồng ý cho con tham gia nghiên cứu: Bố/mẹ hoặc người giám hộ theo pháp

luật được cung cấp các thông tin cơ bản về vắc xin thử nghiệm cũng như lợi

ích, nghĩa vụ và ý nghĩa của việc tham gia thử nghiệm. Phải có phiếu đồng ý

tham gia nghiên cứu.

 Với ngƣời từ trên 2 tuổi đến 45 tuổi

- Không mắc bệnh lý cấp tính và / hoặc mạn tính có ảnh hưởng đến hiệu

quả của vắc xin.

- Tiền sử chưa mắc rubella.

- Với người từ trên 2 tuổi đến dưới 18 tuổi: Được bố/mẹ hoặc người giám

hộ theo pháp luật hoàn toàn tự nguyện đồng ý cho con tham gia nghiên cứu:

Bố/mẹ hoặc người giám hộ theo pháp luật được cung cấp các thông tin cơ bản

về vắc xin thử nghiệm cũng như lợi ích, nghĩa vụ và ý nghĩa của việc tham gia

thử nghiệm. Phải có phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu.

- Với người từ 18 tuổi đến 45 tuổi: Hoàn toàn tự nguyện tham gia nghiên

cứu sau khi đã được cung cấp các thông tin cơ bản về vắc xin thử nghiệm

cũng như lợi ích, nghĩa vụ và ý nghĩa của việc tham gia thử nghiệm. Phải có

phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Sốt trong vòng 3 ngày trước tiêm vắc xin (thân nhiệt ≥ 37,5 độ C, được

đo ở nách).

- Những người bị dị tật bẩm sinh, mắc bệnh thần kinh, tâm thần hoặc gia

đình có người mắc bệnh thần kinh, tâm thần hoặc có tổn thương não.

- Mắc bệnh bất thường về miễn dịch hoặc đang điều trị để kiểm soát miễn

dịch, đang bị suy giảm miễn dịch do kết quả điều trị bệnh đang tiến triển.

- Có sử dụng thuốc gây ức chế miễn dịch quá 2 tuần trước khi bắt đầu

tiêm vắc xin.

- Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của vắc xin bao gồm phản ứng quá

mẫn và sốc phản vệ đối với các kháng sinh.

- Tiền sử gia đình có tình trạng suy giảm miễn dịch.

- Có tiền sử sốt cao co giật, động kinh.

- Sinh thiếu tháng (< 37 tuần) (áp dụng với trẻ 1-2 tuổi).

- Suy dinh dưỡng độ 3 trở lên (áp dụng với trẻ 1-2 tuổi).

- Đã sử dụng thuốc gamma globulin, truyền máu trong thời gian 3 tháng

trước khi tiêm vắc xin thử nghiệm hoặc trị liệu bằng gamma glubolin với số

lượng lớn hay sử dụng thuốc kiểm soát miễn dịch trong thời gian 6 tháng

trước khi tiêm vắc xin thử nghiệm.

- Đã sử dụng vắc xin sống trong vòng 27 ngày trước khi tiêm vắc xin thử

nghiệm, đã tiêm vắc xin khác trong vòng 4 tuần trước khi tham gia nghiên

cứu, sử dụng globulin miễn dịch hoặc chế phẩm của máu trong vòng 3 tháng

trước khi tiêm vắc xin.

- Đang tham gia nghiên cứu về thuốc hoặc vắc xin khác.

- Có bệnh cấp hoặc mạn tính ảnh hưởng đến tính an toàn (bao gồm nhưng

không giới hạn: bệnh gan mạn tính, một số bệnh lý thận, rối loạn thần kinh

tiến triển hoặc không ổn định, đái tháo đường và cấy ghép tạng).

- Đang mắc bệnh cấp tính nghiêm trọng.

- Bác sĩ chịu trách nhiệm hoặc bác sĩ phụ trách thử nghiệm đánh giá là

không phù hợp chẳng hạn như có biểu hiện quấy khóc bất thường…

- Có kế hoạch đi xa khỏi địa điểm nghiên cứu giữa các lần thăm khám.

- Đang mang thai (đối với nữ từ 14-45 tuổi). Tất cả phụ nữ trong độ tuổi

này, trước khi vào nghiên cứu được đưa vào khu vực sàng lọc bằng que thử

thai. Nếu đối tượng có thai sẽ không được đưa vào nghiên cứu.

Tất cả các đối tượng phải thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không phạm

bất kỳ tiêu chuẩn loại trừ nào. Các tiêu chuẩn đề ra đảm bảo khi đối tượng

tham gia nghiên cứu thì các chỉ tiêu nghiên cứu như tính an toàn, tính sinh

miễn dịch của vắc xin không bị các nguyên nhân khác ảnh hưởng đến tính

chính xác, khoa học và khách quan, đồng thời đảm bảo quyền lợi của người

tình nguyện, tuân thủ chặt chẽ vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.

2.1.2. Vắc xin nghiên cứu

2.1.2.1. Vắc xin thử nghiệm

- Tên vắc xin: MRVAC.

- Thành phần: Mỗi lọ 10 liều vắc xin được hồi chỉnh với 5,5ml nước pha

tiêm. Mỗi liều 0,5ml chứa các thành phần sau:

Vi rút sởi sống, giảm độc lực chủng AIK-C  1000 PFU

Vi rút rubella sống, giảm độc lực chủng Takahashi ≥ 1000 PFU

Chất ổn định:

Lactose 2%

D-Sorbitol 0,72%

L-Sodium glutamate 0,4%

Hydrolized Gelatin 0,36%

Kháng sinh:

Erythromycin ≤ 12.5 g

Kanamycin ≤ 12.5 g

- Lô số: MR-0115; Ngày sản xuất: 04/11/2015 ; Hạn dùng: 04/11/2017.

- Nước hồi chỉnh: Lô số WFI-0915; hạn dùng: 6/11/2017.

- Dạng đóng gói: Đông khô (kèm theo nước hồi chỉnh).

- Sản phẩm của Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y

tế (POLYVAC).

- Đã được Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế kiểm tra

chất lượng trên phòng thí nghiệm và cấp giấy chứng nhận số 00216/VXVR-

ĐK ngày 22 tháng 02 năm 2016.

2.1.2.2. Vắc xin đối chứng

Sử dụng vắc xin đối chứng phối hợp sởi và rubella (Measles and Rubella

vaccine) do Viện Huyết thanh Ấn Độ (Serum Institute of India Ltd) sản xuất,

được cung cấp và sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng. Thông tin

về vắc xin đối chứng cụ thể như sau:

- Tên thương mại: Measles and Rubella vaccine (MR).

- Thành phần: Mỗi một liều đơn dùng cho người sau khi hồi chỉnh với thể

tích 0,5 ml chứa ít nhất 1000 CCID50 vi rút sởi sống, giảm độc lực

Edmonston-Zagreb và 1000 CCID50 vi rút rubella Wistar RA 27/3.

- Lô số: 012N4072; Ngày sản xuất: 7/2014.

- Hạn dùng: 1/8/2016.

- Nước hồi chỉnh: Lô số: 068140240Z; ngày sản xuất: 7/2014; Hạn dùng:

6/2019.

- Dạng đóng gói: Đông khô (kèm theo nước hồi chỉnh).

- Sản phẩm của Viện huyết thanh Ấn Độ (Serum Institute of India Ltd).

Mỗi lọ 10 liều vắc xin sau khi hồi chỉnh được tiêm cho từ 7 – 9 người tình

nguyện. Tất cả các lọ vắc xin đã hồi chỉnh, dư lại sau khi tiêm được nhóm

nghiên cứu thu hồi và lưu giữ tại Học viện Quân y.

2.2. Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được triển khai tại hai tỉnh Hà Nam và Hòa Bình.

+ Tại Hà Nam: địa điểm lựa chọn là bốn xã Đinh Xá, Kim Bình, Liêm

Tuyền và Phù Vân thuộc thành phố Phủ Lý.

+ Tại Hòa Bình: triển khai tại năm xã Cuối Hạ, Kim Bôi, Hợp Đồng, Kim

Tiến và Kim Truy thuộc huyện Kim Bôi.

Thành phố Phủ Lý-Hà Nam và huyện Kim Bôi-Hòa Bình là những đơn vị

có lực lượng cơ sở mạnh, đồng thời có kinh nghiệm trong việc triển khai

nghiên cứu vắc xin trên địa bàn trước đó nên thuận lợi trong công tác truyền

thông, vận động người tình nguyện cũng như giám sát các biến cố bất lợi sau

tiêm, xử lý bước đầu các mẫu máu được thu thập đúng quy trình. Với những

điểm mạnh như vậy, thành phố Phủ lý-Hà Nam và huyện Kim Bôi-Hòa Bình

là địa điểm được chọn lựa để đảm bảo nghiên cứu được triển khai tốt.

2.3. Thời gian nghiên cứu

Từ ngày 08 tháng 04 năm 2016 đến ngày 27 tháng 07 năm 2016.

- Ngày 8/4/2016: đối tượng đầu tiên được tuyển chọn vào nghiên cứu và

được tiêm vắc xin.

- Ngày 27/7/2016: đối tượng cuối cùng được hoàn thành nghiên cứu (lấy

máu thành công lần thứ 2-Mẫu máu M1).

2.4. Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối

chứng, mù đơn.

Trong nghiên cứu này, người tình nguyện không biết mình được tiêm loại

vắc xin nào. Vắc xin thử nghiệm và đối chứng được mã hóa thành hai nhóm

A và B. Vì hai lọ vắc xin là khác nhau nên không thực hiện dán lại nhãn vắc

xin mà chỉ mã hóa đối tượng. Ví dụ A1, B20: Người thứ nhất có mã A1 tiêm

vắc xin thử nghiệm và người thứ 20 có mã B20 tiêm vắc xin đối chứng.Việc

xét nghiệm mẫu máu/mẫu huyết thanh của đối tượng được tiến hành mù.

Phiếu điều tra không được gửi đến phòng xét nghiệm. Trên nhãn của typ đựng

mẫu huyết thanh không ghi thông tin loại vắc xin mà chỉ ghi mã số quản lý

mẫu/mã số đối tượng nghiên cứu.

Vắc xin MRVAC là vắc xin mới, được sản xuất tại Việt Nam trên dây

chuyền được chuyển giao công nghệ từ Nhật Bản, vắc xin này đã được sản

xuất, cấp phép và lưu hành tại nước sở tại trên 5 năm. Căn cứ theo Thông tư

03/2012/TT-BYT của Bộ Y tế thì vắc xin này cần được thử nghiệm lâm sàng

giai đoạn 3 trên người tình nguyện [116].

Nghiên cứu này sử dụng thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù

đơn, có đối chứng là đảm bảo tính khách quan, khoa học và phù hợp với mục

đích đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin trước khi sử

dụng ở cộng đồng [117], [118], [119].

2.5. Cỡ mẫu, phƣơng pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu

2.5.1. Cỡ mẫu

Căn cứ Thông tư số 03/2012/TT-BYT của Bộ Y tế về việc hướng dẫn thử

thuốc trên lâm sàng, giai đoạn 3 cần tối thiểu 500 người nhóm tiêm vắc xin

nghiên cứu, tuân thủ đề cương và hoàn thành nghiên cứu. Trên thực tế, nghiên

cứu được tiến hành trên 756 người, trong đó có 504 người tiêm vắc xin thử

nghiệm và 252 người tiêm vắc xin đối chứng. Ở nhóm tiêm vắc xin thử

nghiệm, có 16 người rút khỏi nghiên cứu và 488 người hoàn thành nghiên

cứu, tỉ lệ hao hụt sau khi triển khai thực địa so với cỡ mẫu quy định dưới 5%

nên được Hội đồng đạo đức Bộ Y tế đánh giá đảm bảo về cỡ mẫu [116].

2.5.2. Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu

Lập danh sách trẻ, người lớn trong độ tuổi tuyển chọn, tình nguyện tham

gia nghiên cứu ở các xã, huyện. Vận động cha mẹ trẻ tình nguyện tham gia

nghiên cứu (tại nhà). Tổ chức họp giới thiệu cho cha mẹ trẻ, người lớn tình

nguyện vắc xin nghiên cứu (thành phần, tác dụng, tác dụng phụ..vv); phổ biến

quyền lợi và nghĩa vụ của đối tượng tham gia nghiên cứu, đồng thời phát

phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu, lấy phiếu chấp thuận tham gia nghiên

cứu của cha mẹ trẻ.

Tổng số 850 người tình nguyện tham gia nghiên cứu, tất cả các đối tượng

được khám sàng lọc tại trạm y tế xã và danh sách cuối cùng đưa vào nghiên

cứu là 756 người. Đối tượng nghiên cứu được phân làm ba nhóm tuổi gồm từ

1 đến 2 tuổi, trên 2 đến dưới 18 tuổi, từ 18 đến 45 tuổi và phân bố đều ở hai

tỉnh (Hình 2.1). Do vắc xin MRVAC sẽ được sử dụng rộng rãi trong Chương

trình tiêm chủng quốc gia, tiêm chủng chiến dịch với nhiều lứa tuổi, trong đó

lứa tuổi trẻ nhỏ sẽ được tiêm nhiều nhất nên vắc xin được nghiên cứu trên ba

nhóm tuổi này và ưu tiên cỡ mẫu cho nhóm từ 1 đến 2 tuổi. Đối tượng nghiên

cứu được tiêm vắc xin thử nghiệm và đối chứng theo tỉ lệ 2:1.

Trước khi thu tuyển các đối tượng vào nghiên cứu, các mã số từ A001 đến

A504 (tương ứng với 504 đối tượng) và các mã số từ B001 đến B252 (tương

ứng 252 đối tượng) được in sẵn. Tại tỉnh Hà Nam, khi đối tượng của từng

nhóm tuổi được tuyển vào nghiên cứu thì tiến hành gán mã cho 2 người đầu

tiên đến để tham gia nghiên cứu vào nhóm MRVAC (mã A) và người thứ 3

vào nhóm đối chứng (mã B). Những người đến tiếp cũng theo trình tự như

vậy cho đến khi đủ đối tượng của từng nhóm tuổi theo yêu cầu thì dừng lại.

Tại tỉnh Hòa Bình, số lượng các đối tượng nghiên cứu cũng được thu tuyển

theo cách tương tự.

850 ngƣời

Khám loại trừ:

(từ 1-45 tuổi)

- Sốt, bệnh bẩm sinh

- Suy giảm MD

- Bệnh cấp, mạn tính

- Đang dùng VX khác

Vào nghiên cứu 756 ngƣời:

- Đang mang thai

- 420 trẻ nhỏ 1-2 tuổi

- 168 người trên 2-dưới 18 tuổi

- 168 người từ 18-45 tuổi

Hoà Bình

Hà Nam

- Nhóm 1-2 tuổi: 141 thử nghiệm và

- Nhóm 1-2 tuổi: 139 thử nghiệm và

65 đối chứng

75 đối chứng

- Nhóm trên 2 tuổi đến dưới 18 tuổi:

46 thử nghiệm và 19 đối chứng

66 thử nghiệm và 37 đối chứng

- Nhóm 18-45 tuổi: 50 thử nghiệm và

- Nhóm 18-45 tuổi: 62 thử nghiệm và

28 đối chứng

Hình 2.1. Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu

Tại trạm y tế các xã, sau khi được gán mã và tham gia nghiên cứu, người

tình nguyện được lấy máu lần thứ nhất (mẫu M0) để tiến hành định lượng

kháng thể kháng vi rút sởi và rubella trước tiêm. Sau đó tiến hành tiêm dưới

da một liều đơn 0,5ml vắc xin. Các cán bộ tiêm chủng đều đã tham gia tập

huấn Thực hành tiêm chủng an toàn.

Thông tin về biến cố bất lợi (AE), biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) sau

tiêm chủng bao gồm các phản ứng tại chỗ, phản ứng toàn thân được cán bộ

nghiên cứu theo dõi và ghi chép vào phiếu theo dõi trong vòng 30 phút đầu

sau tiêm và 24 giờ/lần trong 7 ngày sau tiêm và tiếp tục theo dõi và ghi nhận

đến 28 ngày sau tiêm (do đối tượng tự ghi nhận vào phiếu theo dõi tiêm

chủng). Các đối tượng nghiên cứu được hướng dẫn để có thể tự nhận biết,

theo dõi và ghi nhận lại các triệu chứng/dấu hiệu xuất hiện trong thời gian

tham gia nghiên cứu. Phiếu theo dõi AE, SAE được các nghiên cứu viên thu

hồi vào ngày thứ 29 sau tiêm.

Lấy máu lần thứ hai (mẫu M1) vào ngày thứ 42 - 56 để định lượng kháng

thể kháng vi rút sởi và rubella sau tiêm. Theo WHO, hiệu giá kháng thể kháng

rubella thường sẽ đạt mức cao nhất sau tiêm từ 3 – 4 tuần nhưng đôi khi ở

thời điểm muộn hơn, cần cân nhắc lấy máu sau tiêm đến 8 tuần. Do đó, chúng

tôi tiến hành lấy mẫu máu M1 vào tuần thứ 6 – 8 sau tiêm [120].

Các mẫu máu M0, M1 sau khi lấy tại trạm y tế xã, được đựng trong ống Vacutainer, bảo quản ở điều kiện lạnh (40C), sau đó vận chuyển đến phòng thí

nghiệm của Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Hà Nam và Trung tâm y tế huyện

Kim Bôi để tiến hành ly tâm tách huyết thanh. Sau khi để máu đông tự nhiên

ở nhiệt độ phòng từ 30 phút đến 2 giờ, mẫu máu sẽ được li tâm với tốc độ

3000 vòng/phút trong 15 phút và huyết thanh sẽ được chia ra 2 phần (mỗi

phần 0,5 ml).

Mỗi mẫu máu và phần chia huyết thanh sẽ được dán nhãn ghi các thông

tin về giai đoạn lấy mẫu máu (M0 và M1), mã số thử nghiệm, số tuyển chọn

vào và chữ cái tên trẻ em. Các nhãn này không liên quan gì đến nhóm nghiên

cứu hay vắc xin được tiêm để đảm bảo thông tin không bị lộ khi tiến hành xét

nghiệm huyết thanh. Mỗi ống chia nhỏ huyết thanh được dán đủ nhãn sẽ được bảo quản ở -200C. Nhiệt độ bảo quản và vận chuyển cần được theo dõi

và ghi chép vào biên bản thích hợp trong toàn bộ quá trình thử nghiệm. Ống

huyết thanh thứ nhất của mỗi mẫu sẽ được sử dụng để làm xét nghiệm kháng

thể, ống huyết thanh còn lại sẽ được chuyển về Polyvac làm mẫu lưu.

Mẫu xét nghiệm được chuyển về Phòng Miễn dịch vắc xin, Khoa Miễn

dịch và sinh học phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương để định lượng

kháng thể. Các phòng xét nghiệm đều đạt tiêu chuẩn ISO và các quy trình lấy

máu, bảo quản, tách huyết thanh, xét nghiệm kháng thể đều theo đúng thứ tự

như SOP và hướng dẫn của nhà sản xuất.

Tiêm vắc xin

0 Theo dõi 28 42 56 Ngày

Lấy mẫu máu M0 Lấy mẫu máu M1 Hình 2.2. Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm

Tổng số 756 đối tượng được tuyển vào nghiên cứu đã được lấy máu lần

thứ nhất, tiêm vắc xin nghiên cứu và vắc xin đối chứng, theo dõi các AE trong

vòng 30 phút sau tiêm, theo dõi AE, SAE trong vòng 28 ngày sau tiêm đầy

đủ. Nhưng khi tiến hành thu thập mẫu máu M1 thì có 23 đối tượng rút khỏi

nghiên cứu bao gồm: 2 trường hợp trùng mã huyết thanh, 21 trường hợp gồm

cả không đồng ý lấy máu lần 2 và một số rời khỏi nơi cư trú nên không tham

gia được (mặc dù các đối tượng này đã cam kết không rời địa phương trong

vòng 2 tháng trước khi vào nghiên cứu) nên chỉ còn 733 mẫu máu được định

lượng kháng thể sau tiêm.

2.6. Công cụ và phƣơng pháp thu thập số liệu

2.6.1. Thông tin đối tượng nghiên cứu và đánh giá tính an toàn

Các mẫu phiếu thu thập thông tin trong nghiên cứu được thiết kế trước

khi triển khai tại thực địa nhằm mục tiêu giám sát, thu thập dữ liệu các biến

cố bất lợi để thống kê đánh giá tính an toàn của vắc xin.

Phiếu khám sàng lọc, tiêm vắc xin và theo dõi 30 phút sau tiêm

Là hồ sơ tập hợp đầy đủ các thông tin cần thiết của từng đối tượng nghiên

cứu được sử dụng để tổng hợp và phân tích số liệu. Tất cả thông tin được thu

thập bao gồm: Họ và tên, tuổi, ngày sinh, đặc điểm nhân khẩu học, tiền sử

bệnh tật, tình trạng sức khoẻ, mã số nghiên cứu, mã số lọ vắc xin tiêm cho đối

tượng, ngày, giờ tiêm vắc xin, các phản ứng sau tiêm (nếu có).

Sau khi lấy phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu, khám sàng lọc, tiêm

vắc xin, theo dõi 30 phút sau tiêm, nghiên cứu viên ghi đầy đủ thông tin vào

các mục yêu cầu trong phiếu cho từng đối tượng.

Phiếu theo dõi biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày

Phiếu này là công cụ để các cán bộ y tế cơ sở (nhân viên y tế thuộc các

địa điểm nghiên cứu) đến theo dõi sức khỏe đối tượng tại nhà hàng ngày và

ghi lại các AE xảy ra trong thời gian qui định. Phiếu này được cấp phát cho

cán bộ y tế cơ sở ngay sau khi đối tượng được tiêm vắc xin. Kết thúc thời gian

theo dõi (28 ngày sau tiêm), các phiếu này được thu hồi để kiểm tra, yêu cầu

bổ sung/sửa chữa các thông tin còn thiếu hoặc chưa chính xác và lưu vào hồ

sơ nghiên cứu của từng đối tượng.

Phiếu Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng

Tất cả các trường hợp biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra trong vòng 28

ngày sau khi tiêm do bất kỳ nguyên nhân nào, xảy ra bất kỳ lúc nào trong quá

trình tham gia nghiên cứu được điền vào phiếu.

2.6.2. Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch

Kỹ thuật xét nghiệm xác định hiệu giá kháng thể

- Tên Test KIT: Denka Seiken

- Nước sản xuất: Nhật Bản

- Kỹ thuật xét nghiệm: Phản ứng miễn dịch enzyme (Enzyme Immuno

Assay).

- Đánh giá kết quả như sau:

. Dùng mẫu giấy vẽ đồ thị lập đường cong chuẩn có trục hoành là nồng độ

kháng thể của các mẫu đối chứng sởi (hoặc rubella) IgG ―Seiken‖ (đơn vị

EIA) và trục tung là mức độ hấp phụ ánh sáng.

. Từ đường chuẩn này, tính toán và thể hiện nồng độ kháng thể tương ứng

với từng độ hấp phụ quang của các mẫu. Khi tính toán, chỉ lấy đến hàng thập

phân thứ hai sau dấu phẩy.

. Nếu nồng độ kháng thể của mẫu ≥ 4,0 thì đánh giá là kháng thể dương

tính.

. Nếu nồng độ kháng thể của mẫu < 4,0 thì đánh giá là kháng thể âm tính.

. Đối với mẫu có giá trị kháng thể ≥ 128, nếu cần thiết thì pha loãng một

cách thích hợp hơn bằng dung dịch đệm khi cần thiết rồi tiến hành đo lại bằng

phương pháp tương tự, nhân nồng độ kháng thể thu được với tỷ lệ pha loãng

rồi thể hiện vào đồ thị.

- Chuyển đổi sang đơn vị quốc tế:

. Với vi rút sởi: đơn vị EIA x 45 = mili-Đơn vị quốc tế/ml (mIU/ml)

. Với vi rút rubella: đơn vị EIA x 2,3 = Đơn vị quốc tế/ml (IU/ml)

Kĩ thuật EIA là phương pháp tốt nhất trong định lượng kháng thể kháng vi

rút rubella. Trong khi đó, tuy không phải là tiêu chuẩn vàng trong định lượng

kháng thể kháng vi rút sởi như xét nghiệm trung hòa giảm đám hoại tử

(Plaque Reduction Neutralization Test) vì có nhược điểm là không định lượng

được những mẫu có hiệu giá kháng thể thấp, nhưng kĩ thuật EIA được sử

dụng rộng rãi hơn trong các nghiên cứu thử nghiệm đánh giá tính sinh miễn

dịch cũng như hiệu quả của vắc xin do dễ triển khai với cỡ mẫu lớn, chi phí

thấp hơn nên phù hợp với nghiên cứu này.

(Các xét nghiệm được thực hiện tại Phòng Miễn dịch vắc xin, Khoa

Miễn dịch và Sinh học phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương).

2.7. Các chỉ số nghiên cứu

2.7.1. Chỉ số nhân chủng học

Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi, giới và nhóm nghiên cứu.

2.7.2. Đánh giá tính an toàn

- Tỷ lệ có biến cố bất lợi (AE) tại chỗ, toàn thân trong vòng 30 phút và 28

ngày sau tiêm.

- Tỷ lệ có biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) diễn ra từ ngày 0 đến ngày

thứ 28 sau tiêm.

2.7.2.1. Định nghĩa biến cố bất lợi sau tiêm chủng

Là những tác dụng không mong muốn xảy ra cho đối tượng trong quá

trình tham gia nghiên cứu bao gồm những những dấu hiệu bất thường tại chỗ

(sưng, nóng, đỏ, đau), thương tổn thực thể (loét, áp xe) hoặc phản ứng toàn

thân như khó chịu, nhức đầu, sốt, sưng hạch lympho, phát ban, shock phản vệ

v.v... gây đe dọa tính mạng hoặc để lại di chứng bất thường [117], [121].

2.7.2.2. Đánh giá mức độ của các biến cố bất lợi sau tiêm chủng

Căn cứ Hướng dẫn giám sát biến cố bất lợi sau tiêm chủng của WHO và

các tài liệu về vắc xin phối hợp sởi và rubella, một số biến cố bất lợi dự kiến

có thể gặp sau tiêm MRVAC được thiết kế trên phiếu điều tra để thu thập

trong quá trình nghiên cứu và thống kê nhằm mục đích đánh giá tần suất xuất

hiện và mức độ [3], [14], [122], [123], [124].

Bảng 2.1. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi

trong vòng 30 phút sau tiêm

Biến cố bất lợi sau tiêm Mức độ

Không Tại chỗ Đau

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Ghi lại đường kính bề mặt lớn nhất bằng mm Đỏ

Ghi lại đường kính bề mặt lớn nhất bằng mm Sưng

Ghi rõ nhiệt độ Sốt

Không Đau cơ

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Đau khớp

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Nhức đầu

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Nghẽn/chảy

nước mũi Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Ho

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Đau họng

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Phát ban

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Ngứa toàn

thân Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Biểu hiện khác (ghi rõ)

Bảng 2.2. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau

tiêm

Biến cố bất lợi sau tiêm Mức độ

Không Tại chỗ Đau

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Ghi lại đường kính bề mặt lớn nhất bằng mm Đỏ

Ghi lại đường kính bề mặt lớn nhất bằng mm

Sưng Sốt > 37,50C Ghi rõ nhiệt độ

Toàn thân Không Đau đầu

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Đau cơ khớp Không

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Ớn lạnh

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Tiêu chảy

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Ho

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Khó thở

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Không Đau họng

Nhẹ: ảnh hưởng nhẹ đến hoạt động

Trung bình: ảnh hưởng một phần đến hoạt động

Nặng: ảnh hưởng nhiều đến hoạt động

Biểu hiện khác (ghi rõ)

Với các biến cố bất lợi khác như: nôn, tiêu chảy ≥ 3 lần/ngày, khó thở, thở

nhanh nông, phù toàn thân, lơ mơ, tụt huyết áp, mạch nhanh nhỏ, mất mạch

ngoại vi, co giật đều được theo dõi và đánh giá.

2.7.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng

Một biến cố bất lợi nghiêm trọng là bất cứ sự kiện y khoa không mong

đợi nào xảy ra khi tiêm bất kỳ liều vắc xin nào làm:

o Dẫn đến tử vong

o Đe doạ đến tính mạng

o Dẫn đến tàn tật/mất khả năng vận động chủ yếu.

o Cần phải nhập viện và điều trị.

o Kéo dài thời gian điều trị tại bệnh viện

o Dẫn tới sinh con dị tật/không bình thường bẩm sinh

o Thêm vào đó, các sự cố y khoa quan trọng gây nguy hiểm cho đối

tượng hoặc cần phải can thiệp để bảo vệ đối tượng khỏi một trong số các

trường hợp được liệt kê ở trên (ví dụ như ung thư xâm lấn hoặc ung thư ác

tính, điều trị tăng cường trong phòng cấp cứu hoặc tại nhà để điều trị viêm

phế quản dị ứng; chứng rối loạn máu hoặc co giật mà không cần nằm viện)

[117], [121], [122], [124].

- Những bệnh nhân ung thư cũng tính là biến cố bất lợi nghiêm trọng.

- Đe dọa đến tính mạng: đối tượng có nguy cơ tử vong tại thời điểm xảy

ra biến cố bất lợi.

- Tàn tật/mất khả năng lao động, hành vi: biến cố bất lợi dẫn tới làm mất

đi đáng kể khả năng nào đó của đối tượng để sống bình thường.

- Nhập viện: Nhìn chung, nhập viện biểu hiện rằng đối tượng phải được

theo dõi thường xuyên tại phòng bệnh (ít nhất 1 đêm) của bệnh viện hoặc

khoa cấp cứu để điều trị, không tính đến phòng mạch tư nhân hoặc nằm ngoại

trú. Việc nhập viện để cho can thiệp phẫu thuật cần thiết liên quan tới bệnh

trước đó không được coi là biến cố bất lợi hay biến cố bất lợi nghiêm trọng.

2.7.2.4. Tỉ lệ biến cố bất lợi

Tính an toàn được đánh giá bằng tỷ lệ người xuất hiện biến cố bất lợi

trong vòng 30 phút và 28 ngày sau tiêm vắc xin. Công thức:

Số người tiêm VX có biến cố bất lợi

Tỷ lệ biến cố bất lợi =   100 (%) Tổng số người tiêm vắc xin

Tỉ lệ biến cố bất lợi được sử dụng để so sánh giữa các nhóm nghiên cứu,

nhóm tuổi, giới và địa phương.

2.7.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch

2.7.3.1. Tình trạng miễn dịch trước tiêm

Với vi rút sởi

Tỉ lệ có kháng thể: số mẫu huyết thanh có kháng thể dương tính (HGKT

kháng vi rút sởi > 4 EIA unit)/ tổng số mẫu xét nghiệm.

Với vi rút rubella

Tỉ lệ có kháng thể: số mẫu huyết thanh có kháng thể dương tính (HGKT

kháng vi rút rubella > 4 EIA unit)/ tổng số mẫu xét nghiệm

2.7.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi

Nhóm chƣa có kháng thể trƣớc tiêm

- Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh: số đối tượng chuyển từ huyết thanh âm

tính với kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm (HGKT < 4 EIA unit) sang

dương tính (HGKT > 4 EIA unit) sau tiêm/ tổng số mẫu âm tính.

- Tỉ lệ có kháng thể sau tiêm.

- GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm, so sánh theo nhóm nghiên cứu,

tuổi và giới tính.

Nhóm có kháng thể trƣớc tiêm

- Đánh giá sự thay đổi của hiệu giá kháng thể trung bình nhân: so sánh

GMT của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo nhóm nghiên cứu,

nhóm tuổi và giới tính.

- Mức độ gia tăng HGKT: tính và so sánh tỉ lệ số lần gia tăng HGKT

kháng vi rút sởi sau tiêm so với trước tiêm, đánh giá tương quan và hồi quy

logistic giữa số lần gia tăng HGKT với HGKT trước tiêm. Tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh sau tiêm.

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh: số trường hợp có HGKT sau tiêm gấp 4 lần

HGKT trước tiêm/tổng số mẫu có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm.

2.7.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella

Nhóm chƣa có kháng thể trƣớc tiêm

- Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh: số đối tượng chuyển từ huyết thanh âm

tính với kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm (HGKT < 4 EIA unit) sang

dương tính (HGKT > 4 EIA unit) sau tiêm/ tổng số mẫu âm tính.

- Tỉ lệ có kháng thể sau tiêm.

- GMT kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm, so sánh theo nhóm nghiên

cứu, tuổi và giới tính.

Nhóm có kháng thể trƣớc tiêm

- Đánh giá sự thay đổi của GMT: so sánh GMT của kháng thể kháng vi

rút rubella trước và sau tiêm theo nhóm nghiên cứu, nhóm tuổi và giới tính.

- Mức độ gia tăng HGKT: tính, so sánh tỉ lệ số lần gia tăng HGKT kháng

vi rút rubella sau tiêm so với trước tiêm, đánh giá tương quan giữa số lần gia

tăng HGKT với HGKT trước tiêm. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm.

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh: số trường hợp có HGKT sau tiêm gấp 4 lần

HGKT trước tiêm/tổng số mẫu có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm.

Hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) được tính theo công thức:

GMT= √

Trong đó: X1 là HGKT của đối tượng thứ 1

X2 là HGKT của đối tượng thứ 2

……………...

Xn là HGKT của đối tượng thứ n

Các chỉ số nghiên cứu, công thức tính trên dựa vào hướng dẫn đánh giá

tính sinh miễn dịch và xét nghiệm của WHO [23], [36], [117].

2.8. Phƣơng pháp phân tích số liệu

2.8.1. Phương pháp thống kê

Các phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm SPSS phiên bản

20 và Excel 2007.

Phân tích các đặc điểm của đối tượng như tuổi, giới tính... trên 756 đối

tượng. Các chỉ số này được mô tả bằng tỷ lệ (nếu là biến định tính) hoặc bằng

giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (nếu là biến định lượng).

Phân tích an toàn: Phân tích được thực hiện trên tổng số 756 đối tượng

tham gia tiêm vắc xin, chia theo 2 nhóm để so sánh (nhóm vắc xin nghiên cứu

504 người và nhóm vắc xin đối chứng 252 người). Số đối tượng và tỷ lệ đối

tượng có biến cố bất lợi được phân tích thống kê, lập bảng theo từng loại chỉ

số nêu trong phần mục tiêu nghiên cứu.

Các trường hợp biến cố nặng, nghiêm trọng (SAE) thì được mô tả chi tiết

theo từng trường hợp cụ thể.

Phân tích tính sinh miễn dịch: Hiệu giá kháng thể trước và sau tiêm sau

khi đo lường được chuyển đổi sang biến Log2HGKT để tính giá trị trung bình

Log2GMT và so sánh giữa các nhóm bằng thuật toán thống kê. Sau đó

antiLog2GMT để lấy giá trị GMT theo đơn vị EIA unit.

Phân tích hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi và rubella trước tiêm được

thực hiện trên 756 mẫu máu M0 đã được lấy. Các chỉ số về tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh, GMT sau tiêm, so sánh ghép cặp Log2GMT trước và sau tiêm chỉ

được phân tích trên các đối tượng có mẫu máu M1, 23 đối tượng rút khỏi

nghiên cứu nghiên cứu (21 bỏ cuộc và 2 trùng mã huyết thanh) được loại bỏ

do không có dữ liệu.

2.8.2. Thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu

- Với các biến định tính: so sánh sự khác biệt giữa các tỷ lệ bằng kiểm

định Khi bình phương (Chi-square test).

- Với biến định lượng tuân theo luật phân phối chuẩn (normal

distribution):

. So sánh trước sau: sử dụng thuật toán ghép cặp so sánh trước sau cho

biến phân phối chuẩn (Paired Sample T-test), ví dụ so sánh GMT trước - sau

tiêm vắc xin trên cùng một nhóm.

. So sánh giữa hai mẫu độc lập: sử dụng thuật toán so sánh hai mẫu độc

lập cho biến phân phối chuẩn (Independent Sample T-test), ví dụ so sánh

GMT ở nhóm tiêm MRVAC và đối chứng.

- Với biến định lượng không tuân theo luật phân phối chuẩn (non-

normal distribution):

. So sánh trước sau: sử dụng thuật toán ghép cặp so sánh trước sau cho

biến phi tham số (Wilcoxon test), ví dụ so sánh GMT trước - sau tiêm vắc xin

trên cùng một nhóm.

. So sánh giữa hai mẫu độc lập: sử dụng thuật toán so sánh hai mẫu độc

lập cho biến phi tham số (Mann-Whitney test).

. So sánh giữa ba mẫu độc lập: sử dụng thuật toán Kruskal-Wallis Test

cho biến phi tham số. Ví dụ so sánh GMT kháng thể trước tiêm, sau tiêm giữa

ba nhóm tuổi.

Tất cả các biến định lượng đều được kiểm tra phân phối chuẩn (tests of

Normality, gồm Kolmogorov-Smirnov test nếu cỡ mẫu từ 50 trở lên hoặc sử

dụng Shapiro-Wilk test nếu cỡ mẫu dưới 50) bằng phần mềm SPSS trước khi

quyết định áp dụng thuật toán thống kê thích hợp .

- Đánh giá tương quan và xác định mô hình hồi quy tuyến tính giữa các

biến định lượng: tính và kiểm định hệ số tương quan Pearson hoặc Spearman

bằng phần mềm spss.

. Nếu |r| < 0,33 thì giữa hai biến coi như không có tương quan.

. Nếu 0,33 < |r| < 0,66 thì giữa hai biến có tương quan vừa.

. Nếu |r| > 0,66 thì giữa hai biến có tương quan chặt chẽ.

Trường hợp hai biến có tương quan, xác định phương trình hồi quy

logistic, kiểm định độ phù hợp của mô hình, độ tin cậy của các tham số

(ANOVA, Coefficients) và không vi phạm các giả định bằng phần mềm SPSS

[125], [126], [127].

2.9. Các biện pháp khắc phục sai số

- Cỡ mẫu áp dụng trong nghiên cứu đủ lớn, thiết kế nghiên cứu ngẫu

nhiên, mù đơn và có đối chứng phù hợp với một nghiên cứu thử nghiệm lâm

sàng giai đoạn 3.

- Lên kế hoạch chi tiết và tập huấn bài bản cho các cán bộ tham gia nghiên

cứu ở từng bước cụ thể trong quy trình thực hiện.

- Các bước triển khai nghiên cứu tại thực địa tuân thủ chặt chẽ theo đề

cương nghiên cứu, có sự giám sát của nhiều đơn vị ở từng hạng mục.

- Thu thập số liệu đảm bảo khách quan, khoa học trung thực. Sau mỗi

buổi tiêm vắc xin, phiếu điều tra đều được kiểm tra, bổ sung cho hoàn chỉnh.

2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Các biểu mẫu cung cấp thông tin và phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu,

các phiếu thu thập số liệu, quy trình thu thập số liệu được đệ trình thẩm định

và phê chuẩn của Hội đồng Đạo đức-Học viện Quân y, Ban Đánh giá Đạo đức

trong nghiên cứu Y sinh học-Bộ Y tế trước khi bắt đầu tuyển chọn đối tượng

tham gia nghiên cứu.

- Nghiên cứu được thực hiện theo các nguyên tắc đạo đức của ―Tuyên

ngôn Helsinki‖ và các phiên bản sửa đổi.

- Bản thông tin và phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu do đối tượng tham

gia nghiên cứu ký trên cơ sở hoàn toàn tự nguyện. Phiếu đồng ý tham gia

nghiên cứu được thiết kế dưới 03 dạng để áp dụng với các nhóm tuổi khác

nhau. Với đối tượng là trẻ em từ 01 đến dưới 12 tuổi thì người ký phải là

cha/mẹ/người đại diện hợp pháp. Đối với người từ 12 đến dưới 18 tuổi, phiếu

đồng ý tham gia nghiên cứu phải đủ cả chữ kí của cha/mẹ/người đại diện hợp

pháp và đối tượng tham gia nghiên cứu. Đối với người từ 18 đến 45 tuổi thì

cần chữ kí của đối tượng tham gia nghiên cứu.

Các đối tượng được cung cấp thông tin qua trao đổi, thảo luận và bằng

văn bản về mục đích và mục tiêu của nghiên cứu, các nguy cơ có thể cùng với

các quyền lợi đi kèm trong nghiên cứu, bảo mật các dữ liệu, quyền được

ngừng không tham gia nghiên cứu tại bất kỳ thời điểm nào, vì bất kỳ lý do

nào, mà không ảnh hưởng đến việc được chăm sóc y tế trong tương lai.

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu

3.1.1. Phân bố theo tuổi

Bảng 3.1. Phân bố đối tƣợng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi

theo nhóm nghiên cứu

MRVAC

Nhóm đối chứng

(n = 280)

(n = 140)

p

Tháng tuổi

12-< 14

17,5

17,9

14 đến < 16

22,5

25,7

16 đến < 18

26,8

24,3

18 đến < 20

17,5

16,4

0,981

20 đến < 22

11,1

11,4

22 đến ≤ 24

4,6

4,3

Tổng

280

100

140

100

0,560

Trung bình

16,8 + 2,9

16,7 + 2,9

Bảng 3.2. Phân bố đối tƣợng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi

theo nhóm nghiên cứu

MRVAC

Nhóm đối chứng

(n = 112)

(n = 56)

Tuổi (năm)

p

> 2 đến < 6

36,6

35,7

6 đến < 10

23,2

25,0

10 đến < 14

30,4

28,6

0,988

14 đến < 18

9,8

10,7

Tổng

112

100

56

100

0,839

Trung bình

8,4 + 4,1

8,6 + 4,4

Bảng 3.3. Phân bố đối tƣợng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi

theo nhóm nghiên cứu

MRVAC Nhóm đối chứng

(n = 112) (n = 56) Tuổi (năm) p

SL % SL %

18- < 27 38 33,9 15 26,8

27 đến < 36 46 41,1 32 57,1 0,133 36 đến 45 28 25,0 9 16,1

Tổng 112 100 56 100

0,621 Trung bình 30,9 + 6,9 30,4 + 5,9

Bảng 3.1, 3.2 và 3.3 cho thấy sự phân bố đối tượng ở các nhóm từ 1 đến 2

tuổi, từ >2 đến <18 tuổi và từ 18 đến 45 tuổi của 2 nhóm nghiên cứu tương

đối đồng nhất. Sự khác biệt về tuổi trung bình giữa nhóm nghiên cứu và đối

chứng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Independent Sample T-test).

3.1.2. Phân bố theo giới

Bảng 3.4. Phân bố đối tƣợng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu

MRVAC Nhóm đối chứng

Tổng (n = 504) (n = 252) p Giới

SL % SL %

287 56,9 160 63,5 447 Nữ

309 217 43,1 92 36,5 Nam 0,084

756 504 100 252 100 Tổng

Bảng 3.4 cho thấy sự khác biệt về giới giữa 2 nhóm không có ý nghĩa

thống kê (p > 0,05, Chi-square test).

3.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC

3.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm

3.2.1.1. Phân bố biến cố bất lợi theo nhóm nghiên cứu

Bảng 3.5. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm

ở hai nhóm nghiên cứu

MRVAC Đối chứng Biến cố trong vòng 30 phút (n = 504) (n = 252) p sau tiêm SL % SL %

0,042 Đối tƣợng có biến cố 28 5,6 24 9,5

0,999 10 2,0 5 2,0 Đau tại chỗ tiêm Các

0,015 15 3,0 17 6,7 Đỏ tại chỗ tiêm biến

cố 0,155 4 0,8 5 2,0 Sưng tại chỗ tiêm

Trong vòng 30 phút sau tiêm, tỷ lệ biến cố bất lợi xuất hiện ở nhóm tiêm

MRVAC thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng, lần lượt:

5,6% (3,6% - 7,6%) và 9,5% (5,9% - 13,2%) (p < 0,05, Chi-square test).

Trong đó, chủ yếu là các biến cố tại chỗ với đỏ tại chỗ tiêm, lần lượt: 3,0%

(1,5% - 4,4%) và 6,7% (3,6% - 9,9%) (p < 0,05, Chi-square test), đau tại chỗ

tiêm, lần lượt: 2,0% (1% - 3%) và 2,0% (0,1% - 4%) và sưng tại chỗ tiêm, lần

lượt 0,8% (0,1% – 1,6%) và 2,0% (0,3% - 3,7%). Không ghi nhận các biến cố

toàn thân. Các biến cố tại chỗ đều ở mức nhẹ và tự hết sau 1-2 ngày.

3.2.1.2. Phân bố biến cố bất lợi theo nhóm tuổi

Bảng 3.6. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm

ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi

MRVAC (n = 280) Đối chứng (n = 140) p Biến cố trong vòng 30 phút sau tiêm SL % SL %

0,071 Số trẻ có biến cố 24 8,6 20 14,3

9 3,2 5 0,848 3,6 Đau tại chỗ tiêm

13 4,6 15 10,7 0,019 Đỏ tại chỗ tiêm

Các biến cố 2 0,7 2 1,4 0,477 Sưng tại chỗ tiêm

Tỷ lệ trẻ có biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên

cứu lần lượt là 8,6% (5,3% - 11,9%) và 14,3% (8,4% - 20,2%). Sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test). Trong đó cao nhất là

đỏ tại chỗ tiêm (đường kính từ 2-18 mm) với tỉ lệ 4,6% (2,2% - 7,1%) và

10,7% (5,5% - 15,9%) (p < 0,05, Chi-square test) và đau tại chỗ tiêm với tỉ lệ

3,2 (1,1% - 5,3%) và 3,6% (0,4% - 6,7%) (p > 0,05, Chi-square test).

Bảng 3.7. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm

ở nhóm trên 2 đến dƣới 18 tuổi

MRVAC (n = 112) Đối chứng (n = 56) p Biến cố trong vòng 30 phút sau tiêm SL % SL %

0,474 Đối tƣợng có biến cố 2 1,8 2 3,6

0 0 0 0 Đau tại chỗ tiêm

1 0,9 2 0,217 3,6 Đỏ tại chỗ tiêm

Các biến cố 1 0,9 1 0,615 1,8 Sưng tại chỗ tiêm

Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm tuổi này

rất thấp với lần lượt 1,8% (0,7% - 4,3%) và 3,6% (1,4% - 5,8%). Sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test). Rải rác gặp đỏ và sưng tại

chỗ tiêm với mức độ nhẹ.

Bảng 3.8. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm

ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi

MRVAC Đối chứng Biến cố trong vòng 30 phút (n = 112) (n = 56) p sau tiêm SL % SL %

0,474 Đối tƣợng có biến cố 2 1,8 2 3,6

1 0,9 0 0,478 0 Đau tại chỗ tiêm Các

1 0,9 0 0,478 0 Đỏ tại chỗ tiêm biến

cố 1 0,9 2 3,6 0,217 Sưng tại chỗ tiêm

Trong vòng 30 phút sau tiêm, tỷ lệ biến cố bất lợi ở nhóm tuổi này rất

thấp, chỉ 1,8% (0,7% - 4,3%) và 3,6% (1,4% - 5,8%). Sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test). Các biến cố rải rác và nhẹ. Trong 3

nhóm tuổi, tỉ lệ xuất hiện biến cố trong vòng 30 phút sau tiêm cao nhất ở

nhóm trẻ nhỏ từ 1-2 tuổi.

3.2.1.3. Phân bố biến cố bất lợi theo giới

Bảng 3.9. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút

sau tiêm MRVAC theo giới

Nam (n = 217) Nữ (n = 287) p Biến cố trong vòng 30 phút sau tiêm SL % SL %

0,983 Đối tƣợng có biến cố 12 5,5 16 5,6

6 2,8 4 0,274 1,4 Đau tại chỗ tiêm

4 1,8 11 0,193 3,8 Đỏ tại chỗ tiêm

Các biến cố 1 0,5 3 0,464 1,0 Sưng tại chỗ tiêm

Tỉ lệ xuất hiện biến cố trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC ở cả hai giới

là tương đương với 5,5% (2,5% - 8,6%) và 5,6% (2,9% - 8,3%), trong đó tỉ lệ

các biến cố cũng khá tương đồng. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p

> 0,05, Chi-square test).

3.2.1.4. Phân bố biến cố bất lợi theo tỉnh

Bảng 3.10. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút

sau tiêm MRVAC theo tỉnh

Hà Nam Hòa Bình

Biến cố trong vòng 30 phút (n = 267) (n = 237) p sau tiêm

SL % SL %

0,217 Đối tƣợng có biến cố 18 6,7 10 4,2

1 0,4 9 3,8 0,006 Đau tại chỗ tiêm Các

15 5,6 0 0 0,001 Đỏ tại chỗ tiêm biến

cố 4 1,5 0 0 0,059 Sưng tại chỗ tiêm

Tỉ lệ xuất hiện AE trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC ở hai tỉnh lần

lượt là 6,7% (3,7% - 9,8%) và 4,2% (1,6% - 6,8%). Sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test). Tuy nhiên, nếu xét tỉ lệ các biến cố

cụ thể thì có sự khác biệt giữa tỉ lệ đau tại chỗ tiêm với 0,4% (0,1% - 0,7%)

và 3,8% (1,3% - 6,2%), tỉ lệ đỏ tại chỗ tiêm với 5,6% (2,8% - 8,4%) và 0% (p

< 0,05, Chi-square test).

3.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm

3.2.2.1. Phân bố biến cố bất lợi theo nhóm nghiên cứu

Bảng 3.11. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày

sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu

MRVAC (n = 504) Đối chứng (n = 252) p Biến cố trong vòng 28 ngày sau tiêm

Đối tƣợng có biến cố

Các biến cố

SL 38 33 4 2 2 1 0 1 1 13 1 8 5 % 7,5 6,5 0,8 0,4 0,4 0,2 0 0,2 0,2 2,6 0,2 1,6 1,0 SL 19 13 2 1 1 1 0 1 3 5 0 2 2 0,999 0,451 0,999 0,999 0,999 0,617 0,617 0,076 0,613 0,479 0,368 0,788 % 7,5 5,2 0,8 0,4 0,4 0,4 0 0,4 1,2 2,0 0 0,8 0,8 Sốt Đau tại chỗ tiêm Đỏ tại chỗ tiêm Sưng tại chỗ tiêm Đau đầu Đau cơ khớp Ớn lạnh Tiêu chảy Ho Khó thở Đau họng Bất thường khác

Trong vòng 28 ngày sau tiêm, tỷ lệ biến cố bất lợi xuất hiện ở cả hai

nhóm MRVAC và đối chứng là 7,5% (5,2% - 9,9%) và 7,5% (4,2% - 10,8%).

Trong đó, chủ yếu là sốt với 6,5% (4,4% - 8,7%) và 5,2% (2,4% - 7,9%), ho

với 2,6% (1,2% - 4,0%) và 2,0% (0,3% - 3,7%). Các biến cố khác xuất hiện

với tỷ lệ thấp. Ghi nhận các biến cố khác rải rác như viêm họng, viêm VA,

phát ban, chủ yếu xảy ra ở nhóm trẻ từ 1 đến 2 tuổi. Tỷ lệ xuất hiện biến cố

tại hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt (p > 0,05, Chi-square test).

Ngoại trừ hai trường hợp có biến cố nặng, nghiêm trọng, số còn lại đều ở mức

nhẹ và tự hết sau 1-3 ngày.

Các biến cố tại chỗ chiếm ưu thế trong vòng 30 phút sau tiêm nhưng trong

vòng 28 ngày sau tiêm thì biến cố toàn thân có tỷ lệ xuất hiện cao hơn.

3.2.2.2. Phân bố biến cố bất lợi theo nhóm tuổi

Bảng 3.12. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm

ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi

MRVAC (n = 280) Đối chứng (n = 140) p Biến cố trong vòng 28 ngày sau tiêm SL % SL %

0,581 Trẻ có biến cố 29 10,4 17 12,1

27 9,6 11 7,9 0,548 Sốt

0 0 2 1,4 0,045 Đau tại chỗ tiêm

0 0 1 0,7 0,157 Đỏ tại chỗ tiêm

0 0 1 0,7 0,157 Sưng tại chỗ tiêm

0 0 1 0,7 0,157 Đau đầu

0 0 0 0 Đau cơ khớp

0 0 1 0,7 0,157 Ớn lạnh Các biến cố

1 0,4 3 2,1 0,076 Tiêu chảy

11 3,9 5 3,6 0,857 Ho

1 0,4 0 0 0,479 Khó thở

6 2,1 2 1,4 0,614 Đau họng

4 1,4 2 1,4 0,999 Bất thường khác

Tỷ lệ trẻ từ 1 đến 2 tuổi có biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở

hai nhóm nghiên cứu lần lượt là 10,4% (6,8% - 14,0%) và 12,1% (6,7% -

17,6%). Trong đó chủ yếu là sốt với 9,6% (6,1% - 13,1%) và 7,9% (3,3% -

12,4%), ho với 3,9% (1,6% - 6,2%) và 3,6% (0,4% - 6,7%), đau họng với

2,1% (0,4% - 3,9%) và 1,4% (0,1% - 2,7%), các biến cố khác hoặc có tỉ lệ

thấp hoặc không ghi nhận. Các biến cố đều ở mức độ nhẹ và khỏi sau vài

ngày. Sự khác biệt về tỉ lệ biến cố bất lợi ở hai nhóm không có ý nghĩa thống

kê (p > 0,05, Chi-square test).

Bảng 3.13. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm

ở nhóm trên 2 đến dƣới 18 tuổi

MRVAC Đối chứng Biến cố trong vòng 28 ngày (n = 112) (n = 56) p sau tiêm SL SL % %

0,378 Đối tƣợng có biến cố 5 4,5 1 1,8

0,720 3 2,7 1 1,8 Sốt

0,314 2 1,8 0 0 Đau tại chỗ tiêm

0 0 0 0 Đỏ tại chỗ tiêm

0 0 0 0 Sưng tại chỗ tiêm

0 0 0 0 Đau đầu Các 0 0 0 0 Đau cơ khớp biến

0 0 0 0 Ớn lạnh cố

0 0 0 0 Tiêu chảy

0,478 1 0,9 0 0 Ho

0 0 0 0 Khó thở

0,478 1 0,9 0 0 Đau họng

0 0 0 0 Bất thường khác

Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm tuổi

này rất thấp với lần lượt 4,5% (0,6% - 8,4%) và 1,8% (0,1% - 3,5%). Các biến

cố xuất hiện với tần số thấp. Sự khác biệt ở hai nhóm nghiên cứu không có ý

nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test).

Bảng 3.14. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm

ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi

MRVAC (n = 112) Đối chứng (n = 56) p Biến cố trong vòng 28 ngày sau tiêm SL SL % %

0,521 Đối tƣợng có biến cố 4 3,6 1 1,8

3 2,7 1 0,720 1,8 Sốt

2 1,8 0 0,314 0 Đau tại chỗ tiêm

2 1,8 0 0,314 0 Đỏ tại chỗ tiêm

2 1,8 0 0,314 0 Sưng tại chỗ tiêm

1 0,9 0 0,478 0 Đau đầu

0 0 0 0 Đau cơ khớp

1 0,9 0 0,478 0 Ớn lạnh Các biến cố

0 0 0 0 Tiêu chảy

1 0,9 0 0,478 0 Ho

0 0 0 0 Khó thở

1 0,9 0 0,478 0 Đau họng

1 0,9 0 0,478 0 Bất thường khác

Trong vòng 28 ngày sau tiêm, tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở hai nhóm

nghiên cứu lần lượt là 3,6% (0,1% - 7,0%) và 1,8% (0,1% - 3,5%). Sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test). Trong các đối tượng có

biến cố, ghi nhận 02 trường hợp áp xe tại chỗ tiêm mức độ trung bình và nặng,

đều ở nhóm tiêm vắc xin MRVAC. Trường hợp có biểu hiện mức độ nặng bắt

đầu xuất hiện biến cố vào ngày thứ 3, kéo dài qua thời gian theo dõi với đau mức

độ nặng, đường kính sưng tối đa 15 cm và đường kính đỏ tối đa 8 cm, kèm theo

một số biến cố toàn thân, phải can thiệp điều trị bằng kháng sinh, kháng viêm và

sau đó được ghi nhận là biến cố bất lợi nghiêm trọng.

Tỉ lệ biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45

tuổi và từ >2 đến <18 tuổi thấp hơn nhóm từ 1 đến 2 tuổi.

3.2.2.3. Phân bố biến cố bất lợi theo giới

Bảng 3.15. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày

sau tiêm MRVAC theo giới tính

Nam Nữ Biến cố trong vòng 28 ngày (n = 217) (n = 287) p sau tiêm SL % SL %

0,577 Đối tƣợng có biến cố 18 8,3 20 7,0

0,310 17 7,8 16 5,6 Sốt

0,464 1 0,5 3 1,0 Đau tại chỗ tiêm

0,218 0 0 2 0,7 Đỏ tại chỗ tiêm

0,218 0 0 2 0,7 Sưng tại chỗ tiêm

0,384 0 0 1 0,3 Đau đầu Các 0 0 0 0 Đau cơ khớp biến 0,384 0 0 1 0,3 Ớn lạnh cố 0,250 1 0,5 0 0 Tiêu chảy

0,735 5 2,3 8 2,8 Ho

0,384 0 0 1 0,3 Khó thở

0,298 2 0,9 6 2,1 Đau họng

0,890 2 0,9 3 1,0 Bất thường khác

Tỉ lệ biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC ở cả hai giới là

tương đương với 8,3% (4,6% - 12,0%) và 7,0% (4,0% - 9,9%), trong đó tỉ lệ

các biến cố cũng khá tương đồng. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p

> 0,05, Chi-square test).

3.2.1.4. Phân bố biến cố bất lợi theo tỉnh

Bảng 3.16. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày

sau tiêm MRVAC theo tỉnh

Hà Nam (n = 267) Hòa Bình (n = 237) p Biến cố trong vòng 30 phút sau tiêm

SL SL % %

0,001 Đối tƣợng có biến cố 34 12,7 1,7 4

0,001 29 10,9 Sốt 1,7 4

0,059 Đau tại chỗ tiêm 4 1,5 0 0

0,182 Đỏ tại chỗ tiêm 2 0,7 0 0

0,182 Sưng tại chỗ tiêm 2 0,7 0 0

0,346 Đau đầu 1 0,4 0 0

Đau cơ khớp 0 0 0 0

0,346 Ớn lạnh 1 0,4 0 0 Các biến cố

0,346 Tiêu chảy 1 0,4 0 0

0,001 4,9 Ho 13 0 0

0,346 Khó thở 1 0,4 0 0

0,007 Đau họng 8 3,0 0 0

0,752 Bất thường khác 3 1,1 0,8 2

Tỉ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm có sự chênh

lệch rõ rệt giữa hai tỉnh Hà Nam và Hòa Bình với 12,7% (8,7% - 16,7%) và

1,7% (0,1% - 3,2%). Trong đó các biến cố có tỷ lệ xuất hiện cao cũng cho

thấy sự khác biệt như sốt với 10,9% (7,1% - 14,6%) và 1,7% (0,1% - 3,3%),

ho với 4,9% (2,3% - 7,5%) và 0%, đau họng với 3,0% (0,1% - 5,0%) và 0%.

Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Chi-square test). Các biến cố

ít gặp khác có tỉ lệ tương đồng giữa hai tỉnh (p > 0,05, Chi-square test).

3.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng

3.2.3.1. Trường hợp thứ nhất

- Họ và tên: B.G.Kh. Năm sinh: 2013. Giới: Nam

- Mã số nghiên cứu: A426. Vắc xin được tiêm: MRVAC

Ngày 26/5/2016, trẻ được tiêm vắc xin MRVAC. Ngày thứ 6 sau tiêm, trẻ

đột ngột sốt cao, tiêu chảy. Sau đó được khám tại bệnh viện tuyến huyện và

chuyển bệnh viện tỉnh Hòa Bình. Trẻ vào viện ngày thứ 6 với biểu hiện: sốt

39 độ, đau vùng thượng vị, bụng chướng, đi ngoài phân lỏng 3 lần/ngày, phản ứng thành bụng (±); điểm Mc Burney (±); bạch cầu 17,4 x 109/l. Chẩn đoán

trước và sau mổ: viêm ruột thừa cấp. Trẻ đã được phẫu thuật nội soi cắt bỏ

ruột thừa. Sau mổ, trẻ ổn định và ra viện vào ngày 7/6/2016.

Đến ngày thứ 42 sau tiêm vắc xin, trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu theo

lịch trình lấy máu lần 2. Từ những thông tin trên cho thấy biến cố này có thể

không có căn nguyên từ vắc xin.

3.2.3.2. Trường hợp thứ hai

- Họ và tên: Đ.T.Q. Năm sinh: 1989. Giới: Nữ

- Mã số nghiên cứu: A270. Vắc xin được tiêm: MRVAC

Ngày 7/5/2016, người tình nguyện được tiêm vắc xin. Sau tiêm vắc xin,

xuất hiện quầng đỏ và có đau nhẹ tại chỗ tiêm, sau đó tiến triển tăng dần với

đau, sưng, quầng đỏ đường kính lớn, mức độ nặng kèm theo các biến cố toàn thân như sốt 38-39OC, đau đầu, ớn lạnh, ho, đau họng mức độ nhẹ.

Người tình nguyện đã được điều trị bằng Amoxiciline 500mg x 2

viên/lần, 2 lần/ngày x 5 ngày và Paracetamol 500mg x 2 viên/lần, 2 lần/ngày

nhưng sau 5 ngày, mức độ biến cố có chiều hướng tăng lên. Sau đó được

chuyển phác đồ với Ceftazidim 1g x tiêm 1 ống/lần, 2 lần/ngày x 7 ngày,

Alpha Choay x 2 viên/lần, 2 lần/ngày x 7 ngày và Vitamin tổng hợp x 2

viên/lần, 2 lần/ngày x 10 ngày. Sau 7 ngày điều trị theo phác đồ mới, sưng co

nhỏ lại, hết đỏ tại chỗ tiêm, không sốt, triệu chứng giảm dần và hết.

Biến cố này có thể không phải do vắc xin gây ra mà là do lỗi kỹ thuật

trong tiêm chủng, dẫn đến áp xe tại chỗ tiêm.

3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC

3.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm

3.3.1.1. Với vi rút sởi

Bảng 3.17. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trƣớc tiêm theo nhóm tuổi

MRVAC Đối chứng Tổng

Nhóm tuổi p

n SL % n SL % n SL %

280 266 95,0 140 135 96,4 420 401 95,5 0,507 1-2 tuổi

52 92,9 168 153 91,1 0,566 >2-<18 tuổi 112 101 90,2 56

112 106 94,6 56 54 96,4 168 160 95,2 0,608 18-45 tuổi

Tính chung 504 473 93,8 252 241 95,6 756 714 94,4 0,312

Bảng 3.17 cho thấy tỉ lệ đối tượng nghiên cứu có kháng thể trung hòa sởi

trước tiêm là rất cao từ 90,2% (84,6% - 95,8%) đến 96,4% (93,3% - 99,5%) ở

cả 3 nhóm tuổi. Sự phân bố tỉ lệ đối tượng có kháng thể ở hai nhóm nghiên

cứu nói chung và trên cả 3 nhóm tuổi nói riêng cũng không có sự khác biệt (p

> 0,05, Chi-square test).

Bảng 3.18. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trƣớc tiêm theo giới tính

MRVAC Đối chứng Tổng

Giới tính p

n SL % n SL % n SL %

217 205 94,5 92 87 94,6 309 292 94,5 0,973 Nam

287 268 93,4 160 154 96,2 447 422 94,4 0,206 Nữ

Tỉ lệ đối tượng có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm không có sự khác

biệt giữa giới tính nam và nữ, phân bố tỉ lệ theo từng giới giữa hai nhóm

nghiên cứu cũng tương đồng (p > 0,05, Chi-square test).

3.3.1.2. Với vi rút rubella

Bảng 3.19. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella

trƣớc tiêm theo nhóm tuổi

MRVAC Đối chứng Tổng Nhóm tuổi p n SL % n SL % n SL %

280 10 3,6 140 7 5,0 420 17 4,0 0,484 1-2 tuổi

50 89,3 168 155 92,3 0,307 >2-<18 tuổi 112 105 93,8 56

112 106 94,6 56 50 89,3 168 156 92,9 0,204 18-45 tuổi

Tính chung 504 221 43,8 252 107 42,5 756 328 43,4 0,716

Bảng 3.19 cho thấy nhóm từ 1-2 tuổi thì tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút

rubella trước tiêm rất thấp với 4% (2% - 6%). Nhưng ở hai nhóm tuổi còn lại,

tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella lại rất cao với 92,3% (88,2% - 96,3%)

và 92,9% (88,9% - 96,8%). Sự phân bố ở hai nhóm nghiên cứu trên từng

nhóm tuổi không có sự khác biệt (p > 0,05, Chi-square test).

Bảng 3.20. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella

trƣớc tiêm theo giới tính

MRVAC Đối chứng Tổng Giới tính p n SL % n SL % n SL %

217 68 31,3 92 35 38,0 309 103 33,3 0,253 Nam

287 153 53,3 160 72 45,0 447 225 50,3 0,092 Nữ

Ở từng giới tính, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm giữa hai

nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt (p > 0,05, Chi-square test). Tỉ lệ này

ở nữ giới cao hơn có ý nghĩa so với nam giới (p < 0,05, Chi-square test). Phân

tích riêng nhóm nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ từ 15-35 tuổi cho thấy tỉ lệ có

kháng thể kháng vi rút rubella là 92,9% (88,1% - 97,7%).

3.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi

3.3.2.1. Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm

Bảng 3.21. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi

MRVAC Nhóm đối chứng Nhóm tuổi SL % SL % n n

13 100 5 5 100 13 Từ 1-2 tuổi

11 100 4 4 100 11 Trên 2-dƣới 18 tuổi

6 100 2 2 100 6 Từ 18-45 tuổi

30 100 100 11 11 30 Tổng

Tính chung cũng như phân tích riêng theo nhóm tuổi cho thấy tỉ lệ chuyển

đổi huyết thanh với kháng thể kháng vi rút sởi ở cả hai nhóm nghiên cứu là

100%.

Do cỡ mẫu các đối tượng chưa có kháng thể kháng vi rút sởi trong nghiên

cứu nhỏ nên GMT sau tiêm được tính chung trên hai nhóm nghiên cứu, không

phân tích theo nhóm tuổi và theo giới.

Bảng 3.22. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi

sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu

p MRVAC (n = 30) Đối chứng (n = 11)

5,35 (5,05-5,65) 4,71 (4,20-5,23) Log2GMT (95% CI) 0,029

40,79 (33,13-50,21) 26,17 (18,38-37,53) GMT (95% CI)

Log2HGKT kháng vi rút sởi trước tiêm của hai nhóm nghiên cứu đều là

phân phối chuẩn (p > 0,05, Shapiro-Wilk test). Log2GMT kháng thể của

nhóm MRVAC cao hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng (p < 0,05,

Independent Sample T-test).

3.3.2.2. Nhóm có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm

Bảng 3.23. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi

trƣớc và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

TTiêm (1)

STiêm (2)

TTiêm (3)

STiêm (4)

(n = 458)

(n = 234)

4,52

5,55

4,58

5,14

1,2: 0,001

Log2GMT

(4,42-4,61)

(5,49-5,60)

(4,44-4,73)

(5,03-5,24)

(95% CI)

3,4: 0,001

1,3: 0,382

22,94

46,85

23,92

35,26

GMT

2,4: 0,001

(21,41-24,42)

(44,94-48,50)

(21,71-26,54)

(32,67-37,79)

(95% CI)

46,85

35,26

23,92

22,94

t i

n u A I E

Sau tiêm

Trƣớc tiêm

MRVAC

Nhóm đối chứng

Biểu đồ 3.1. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước

và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu

Log2HGKT trước tiêm và sau tiêm ở cả hai nhóm nghiên cứu đều là phân

phối không chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-Smirnov test). Phân tích cho thấy

Log2GMT sau tiêm cao hơn có ý nghĩa so với Log2GMT trước tiêm ở cả hai

nhóm nghiên cứu (p < 0,05, Wilcoxon test). Điều đó cho thấy cả hai vắc xin

đều làm tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi ở cả nhóm đã có miễn dịch.

Sự khác biệt Log2GMT trước tiêm ở hai nhóm nghiên cứu không có ý

nghĩa thống kê (p > 0,05, Mann-Whitney test). Tuy nhiên, Log2GMT sau tiêm

MRVAC cao hơn so với nhóm đối chứng (p < 0,05, Mann-Whitney test), điều

đó chứng tỏ vắc xin MRVAC tăng HGKT kháng vi rút sởi mạnh hơn vắc xin

đối chứng.

Bảng 3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi

trƣớc và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

i ổ u t N

TTiêm (1)

STiêm (2)

TTiêm (3)

STiêm (4)

254

131

n

1,2: 0,001

4,54

5,53

4,58

5,23

Log2GMT

3,4: 0,001

i ổ u t

(4,41-4,66)

(5,46-5,61)

(4,39-4,77)

(5,10-5,36)

(95% CI)

1,3: 0,671

2 - 1 ừ T

23,26

46,21

23,92

37,53

GMT

2,4: 0,001

(21,26-25,28)

(44,02-48,84)

(20,97-27,28)

(34,30-41,07)

(95% CI)

100

n

1,2: 0,001

i ổ u t

4,03

5,55

4,07

4,70

Log2GMT

3,4: 0,001

(3,84-4,23)

(5,44-5,66)

(3,78-4,37)

(4,45-4,95)

(95% CI)

1,3: 0,815

16,34

46,85

16,80

25,99

GMT

2,4: 0,001

8 1 < - 2 n ê r T

(14,32-18,77)

(43,41-50,56)

(13,74-20,68)

(21,86-30,91)

(95% CI)

104

n

1,2: 0,001

4,93

5,58

5,06

5,30

Log2GMT

i ổ u t

3,4: 0,008

(4,72-5,15)

(5,46-5,70)

(4,73-5,38)

(5,08-5,53)

(95% CI)

1,3: 0,403

30,48

44,84

33,36

39,40

GMT

2,4: 0,047

5 4 - 8 1 ừ T

(26,35-35,51)

(44,02-51,98)

(26,54-41,64)

(33,82-46,21)

(95% CI)

Ở hai nhóm từ 1-2 tuổi và trên 2 đến dưới 18 tuổi, Log2HGKT trước tiêm

và sau tiêm đều là phân phối chuẩn (p > 0,05, Kolmogorov-Smirnov test)

nhưng không tuân theo quy luật phân phối chuẩn ở nhóm từ 18-45 tuổi (p <

0,05, Kolmogorov-Smirnov test).

So sánh Log2GMT trước tiêm và sau tiêm giữa hai nhóm nghiên cứu ở

từng nhóm tuổi cũng cho kết quả tương đồng với so sánh chung ở trên. Ở hai

nhóm 1-2 tuổi và trên 2 đến dưới 18 tuổi, Log2GMT sau tiêm hai vắc xin cao

hơn Log2GMT trước tiêm, Log2GMT sau tiêm ở nhóm MRVAC cao hơn

nhóm đối chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, t test). Ở nhóm

từ 18-45 tuổi cũng cho kết quả tương tự (p < 0,05, Wilcoxon, Mann-Whitney

test). Điều đó cho thấy cả hai vắc xin đều tạo đáp ứng miễn dịch sau tiêm và

MRVAC ở mức cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng kể cả khi xét riêng

từng nhóm tuổi.

Không có sự khác biệt khi so sánh GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau

tiêm giữa ba nhóm tuổi ở nhóm MRVAC (p > 0,05, Kruskal-Wallis Test). Ở

nhóm đối chứng, GMT sau tiêm cao nhất ở nhóm từ 18-45 tuổi, thấp nhất ở

nhóm trên 2-dưới 18 tuổi (p < 0,05, Kruskal-Wallis Test). Điều này cho thấy

ngoài mức đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ, MRVAC cho thấy sự ổn định của

GMT sau tiêm hơn so với vắc xin đối chứng.

Bảng 3.25. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi

trƣớc và sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

i ớ i G

TTiêm (1)

STiêm (2)

TTiêm (3)

STiêm (4)

195

n

1,2: 0,001

4,38

5,50

4,34

5,05

Log2GMT

3,4: 0,001

(4,24-4,52)

(5,42-5,59)

(4,11-4,57)

(4,89-5,21)

(95% CI)

m a N

1,3: 0,753

20,82

45,25

20,25

33,13

GMT

2,4: 0,001

(18,90-22,94)

(42,81-48,17)

(17,27-23,75)

(29,65-37,01)

(95% CI)

263

149

263

n

1,2: 0,001

5,58

4,72

5,18

4,61

Log2GMT

3,4: 0,001

(4,48-4,75)

(5,51-5,65)

(4,53-4,91)

(5,05-5,32)

(95% CI)

ữ N

1,3: 0,281

24,42

47,84

26,35

36,25

GMT

2,4: 0,001

(22,31-26,91)

(45,57-50,21)

(23,10-30,06)

(33,13-39,95)

(95% CI)

Ở nam giới, Log2HGKT trước và sau tiêm đều là phân phối chuẩn (p >

0,05, Kolmogorov-Smirnov test). Ở nữ giới, chỉ có Log2HGKT sau tiêm

nhóm đối chứng là tuân theo quy luật phân phối chuẩn, các biến còn lại thì

không (p < 0,05, Kolmogorov-Smirnov test). Kết quả so sánh Log2GMT

trước và sau tiêm theo giới tính ở hai nhóm nghiên cứu tương tự như theo

nhóm tuổi và phân tích chung. Ở nam giới, Log2GMT sau tiêm hai vắc xin

cao hơn Log2GMT trước tiêm, Log2GMT sau tiêm ở nhóm MRVAC cao hơn

nhóm đối chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, t test). Ở nữ giới,

phân tích cũng cho kết quả tương tự (p < 0,05, Wilcoxon, Mann-Whitney

test). Xét theo giới tính, cả hai vắc xin đều đạt yêu cầu về ĐƯMD và

MRVAC đạt mức GMT cao hơn so với nhóm chứng. So sánh GMT sau tiêm

giữa nam giới và nữ giới, cả hai nhóm nghiên cứu đều không cho thấy sự

khác biệt ( p > 0,05, Mann-Whitney test, independent samples t test). Điều

này cho thấy sự ổn định của ĐƯMD sau tiêm vắc xin MRVAC theo giới tính.

Bảng 3.26. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm

theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

MRVAC Đối chứng Nhóm HGKT p tuổi STiêm/TTiêm n SL % n SL %

< 2 lần 133 52,4 68,7 90 Từ 1-2 2- < 4 lần 254 29,5 131 19,8 0,004 75 26 tuổi > 4 lần 46 18,1 11,5 15

< 2 lần 32 32,0 67,3 33 Trên 2-

36 14 2- < 4 lần 100 36,0 49 28,6 0,001 dƣới 18

tuổi > 4 lần 32 32,0 4,1 2

< 2 lần 79 76,0 46 85,2 Từ 18-45 11 8 2- < 4 lần 104 10,5 54 14,8 0,017 tuổi > 4 lần 14 13,5 0 0

< 2 lần 244 53,3 169 72,2 Tính 48 2- < 4 lần 458 122 26,6 234 20,5 0,001 chung 17 > 4 lần 92 20,1 7,3

Ở cả hai nhóm nghiên cứu, HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng dưới 2 lần chiếm

tỉ lệ lớn nhất và tăng trên 4 lần thấp nhất cho thấy mức độ gia tăng HGKT sau

tiêm ở nhóm có kháng thể không cao. So sánh giữa hai nhóm nghiên cứu, tỉ lệ

tăng dưới 2 lần ở nhóm MRVAC thấp hơn nhưng tỉ lệ tăng từ 2 đến dưới 4 lần

và từ 4 lần trở lên cao hơn nhóm đối chứng khi phân tích chung và trên từng

nhóm tuổi. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Chi-square test). Vắc xin

MRVAC cho thấy mức độ gia tăng kháng thể cao hơn so với vắc xin đối chứng.

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở hai nhóm nghiên cứu lần lượt là 20,1% (16,4% -

23,8%) và 7,3% (3,9% - 10,6%), thấp hơn nhiều so với nhóm chưa có kháng thể

trước tiêm. So sánh theo nhóm tuổi ở nhóm tiêm MRVAC cho thấy mức độ gia

tăng cao nhất ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi và thấp nhất ở nhóm từ 18 đến 45

tuổi. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Chi-square test). Không có sự

tương quan giữa số lần gia tăng HGKT và tuổi đối tượng nghiên cứu với hệ số r

= 0,032 (p = 0,389, Spearman).

Bảng 3.27. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi

sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu

MRVAC Đối chứng Giới tính p HGKT STiêm/TTiêm n SL % n SL %

< 2 lần 48,7 95 61,2 52

2- < 4 lần 195 85 30,6 0,021 29,7 58 26 Nam

> 4 lần 21,6 42 8,2 7

< 2 lần 149 56,7 117 78,5

64 22 2- < 4 lần 263 24,3 149 14,8 0,001 Nữ

> 4 lần 50 19,0 6,7 10

So sánh mức độ gia tăng HGKT sau tiêm so với trước tiêm giữa hai nhóm

nghiên cứu theo giới tính cũng cho thấy nhóm MRVAC cao hơn có ý nghĩa so

với nhóm đối chứng ở cả hai giới (p < 0,05, Chi – square test). Mức độ gia

tăng HGKT ở nhóm tiêm MRVAC không có sự khác biệt giữa nam và nữ (p >

0,05, Chi – square test).

3.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella

3.3.3.1. Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm

Bảng 3.28. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi

và nhóm nghiên cứu

MRVAC Nhóm đối chứng p Nhóm tuổi n SL % n SL %

99,2 0,524 258 254 98,4 129 128 Từ 1-2 tuổi

100 7 7 100 5 5 Trên 2-dƣới 18 tuổi

100 6 6 100 6 6 Từ 18-45 tuổi

99,3 0,504 271 267 98,5 140 139 Tính chung

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh tính chung và ở nhóm từ 1-2 tuổi theo nhóm

nghiên cứu đều rất cao từ 98,4% (96,9% - 100%) đến 99,3% (97,9% - 100%).

Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test). Số trường

hợp âm tính với kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm ở hai nhóm tuổi còn

lại rất thấp và tất cả các trường hợp này sau tiêm đều có chuyển đổi huyết

thanh. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm MRVAC tính chung và

theo các nhóm tuổi lần lượt là 99,2% (98,4% - 100%), 98,5% (97% - 100%),

100% và 100%.

Bảng 3.29. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu

MRVAC Nhóm đối chứng Nhóm tuổi p n SL % n SL %

141 138 97,9 56 56 100 0,271 Nam

130 129 99,2 84 83 98,8 0,754 Nữ

Tính riêng ở từng giới tính, không có sự khác biệt về tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh giữa hai nhóm nghiên cứu. Sau tiêm MRVAC, tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh ở nam giới và nữ giới là tương đồng (p > 0,05, Chi-square test).

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm MRVAC ở nam giới và nữ

giới lần lượt là 98,6% (96,9% - 100%) và 99,6% (98,9% - 100%), ở riêng

nhóm nữ giới độ tuổi sinh đẻ từ 15-35 tuổi là 100%.

Bảng 3.30. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

Nhóm tuổi

MRVAC

Đối chứng

p

258

129

n

5,02

5,70

Log2GMT

Từ 1 đến 2

(4,91-5,14)

(5,58-5,81)

0,001

(95% CI)

tuổi

32,45

51,98

GMT

(30,06-35,26)

(47,84-56,10)

(95% CI)

n

4,90

5,87

Log2GMT

Trên 2 đến

(4,30-5,51)

(5,62-6,12)

(95% CI)

dƣới 18 tuổi

29,86

58,49

GMT

(19,70-45,57)

(49,18-69,55)

(95% CI)

n

4,03

5,43

Log2GMT

Từ 18 đến 45

(3,19-4,86)

(5,10-5,76)

(95% CI)

tuổi

16,34

43,11

GMT

(9,13-29,04)

(34,30-54,19)

(95% CI)

271

140

n

5,00

5,69

Log2GMT

(4,88-5,11)

(5,59-5,80)

0,001

Tính chung

(95% CI)

32,00

51,63

GMT

(29,45-34,54)

(48,17-55,72)

(95% CI)

58,49

51,98

51,63

43,11

32,45

32,00

29,86

t i

16,34

n u A I E

MRVAC

ĐC MRVAC

ĐC

Tính chung

Nhóm 1-2 tuổi

Nhóm 18-45 tuổi

Nhóm >2&< 18 tuổi

Biểu đồ 3.2. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

Log2HGKT rubella sau tiêm tính chung và nhóm 1-2 tuổi ở cả hai nhóm

nghiên cứu đều không tuân theo luật phân phối chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-

Smirnov test). Log2GMT sau tiêm ở nhóm nghiên cứu thấp hơn có ý nghĩa so

với nhóm đối chứng (p < 0,05, Mann-Whitney test). Không có sự tương quan

giữa HGKT rubella sau tiêm với tuổi của đối tượng nghiên cứu chưa có kháng

thể trước tiêm với hệ số r = - 0,020 ( p = 0,683, Spearman).

Bảng 3.31. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

Giới

141

n

4,89 (4,72-5,06)

5,66 (5,49-5,82)

Log2GMT (95% CI)

0,001

Nam

29,65 (26,35-33,36)

50,56 (44,94-56,49)

GMT (95% CI)

130

n

5,11 (4,97-5,26)

5,72 (5,58-5,86)

Log2GMT (95% CI)

0,001

Nữ

34,54 (31,34-38,32)

52,71 (47,84-58,08)

GMT (95% CI)

52,71 50,56

34,54

t i

29,65

n u A I E

MRVAC

ĐC

MRVAC

ĐC

Nam

Nữ

Biểu đồ 3.3. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu

Log2HGKT sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu và hai giới đều không tuân

theo quy luật phân phối chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-Smirnov test).

Log2GMT sau tiêm MRVAC ở cả hai giới thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm

đối chứng (p < 0,05, Mann-Whitney test). Xét riêng nhóm tiêm MRVAC thì

không có sự khác biệt giữa Log2GMT sau tiêm ở nam giới và nữ giới (p >

0,05, Mann-Whitney test).

3.3.3.2. Nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm

Bảng 3.32. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

trƣớc và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

TTiêm (1)

STiêm (2)

TTiêm (3)

STiêm (4)

(n = 217)

(n = 105)

5,64

5,62

5,82

Log2GMT

1,2: 0,584

(5,56-5,74)

(5,56-5,73)

(5,47-5,77)

(5,71-5,92)

(95% CI)

3,4: 0,001

1,3: 0,924

49,87

49,18

56,49

GMT

2,4: 0,052

(47,18-53,45)

(47,18-53,22)

(44,32-54,57)

(52,35-60,55)

(95% CI)

Log2HGKT trước và sau tiêm ở cả hai nhóm nghiên cứu đều không tuân

theo quy luật phân phối chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-Smirnov test). Khi so

sánh Log2GMT kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm giữa nhóm

MRVAC và đối chứng thì không cho thấy sự khác biệt (p > 0,05, Mann-

Whitney test). Nhưng đánh giá đáp ứng miễn dịch bằng so sánh ghép cặp

trước-sau tiêm thì nhóm MRVAC không cho thấy sự gia tăng Log2GMT sau

tiêm (p > 0,05, Wilcoxon test), trong khi nhóm đối chứng cho thấy sự gia tăng

có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Wilcoxon test). Điều đó chứng tỏ MRVAC tạo

đáp ứng miễn dịch với nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm thấp

hơn nhóm đối chứng.

Bảng 3.33. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

trƣớc và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

i ổ u t N

TTiêm (1)

STiêm (2)

TTiêm (3)

STiêm (4)

n

5,36

5,47

5,80

5,68

i ổ u t

Log2GMT

(4,42-6,30)

(4,97-5,97)

(5,35-6,24)

(5,20-6,17)

(95% CI)

41,07

44,32

55,72

51,27

GMT

2 n ế đ 1 ừ T

(21,41-78,79)

(31,34-62,68)

(40,79-75,58)

(36,76-72,00)

(95% CI)

104

n

1,2: 0,323

5,73

5,70

5,58

5,79

Log2GMT

i ổ u t

3,4: 0,008

(5,61-5,85)

(5,58-5,83)

(5,32-5,83)

(5,61-5,96)

(95% CI)

1,3: 0,325

8 1 < -

53,08

51,98

47,84

55,33

GMT

2,4: 0,612

2 >

(48,84-57,68)

(47,84-56,89)

(39,95-56,86)

(48,84-62,25)

(95% CI)

104

n

1,2: 0,876

i ổ u t

5,58

5,60

5,65

5,87

Log2GMT

3,4: 0,001

(5,44-5,72)

(5,47-5,73)

(5,45-5,85)

(5,72-6,01)

(95% CI)

1,3: 0,560

47,84

48,50

50,21

58,49

GMT

2,4: 0,030

5 4 n ế đ 8 1 ừ T

(43,31-52,71)

(44,32-53,08)

(43,71-57,68)

(52,71-64,45)

(95% CI)

58,49

55,72

55,33

51,27 53,08 51,98

50,21

47,84

47,84 48,50

41,07 44,32

t i

n u A I E

TT

ST

TT

ST

TT

ST

TT

ST

TT

ST

TT

ST

MRVAC

ĐC

MRVAC

ĐC

MRVAC

ĐC

1 - 2 tuổi

>2&<18 tuổi

18-45 tuổi

Biểu đồ 3.4. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

trước, sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

Ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi, Log2HGKT trước, sau tiêm ở cả hai

nhóm nghiên cứu đều là phân phối không chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-

Smirnov, Shapiro-Wilk test). Với nhóm từ 18 đến 45 tuổi, Log2HGKT trước

và sau tiêm ở nhóm MRVAC không tuân theo luật phân phối chuẩn (p < 0,05,

Kolmogorov-Smirnov test) còn ở nhóm đối chứng là phân phối chuẩn (p >

0,05, Kolmogorov-Smirnov test). Phân tích nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi cho

thấy, không có sự khác biệt giữa Log2GMT trước và sau tiêm ở nhóm tiêm

MRVAC (p > 0,05, Wilcoxon test), còn ở nhóm đối chứng thì Log2GMT sau

tiêm cao hơn trước tiêm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Wilcoxon test). Tương

tự, ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi, Log2GMT trước và sau tiêm MRVAC là tương

đương (p > 0,05, Wilcoxon test) nhưng Log2GMT sau tiêm vắc xin đối chứng

cao hơn có ý nghĩa so với trước tiêm và Log2GMT sau tiêm MRVAC (p >

0,05, Paired-Samples T, Mann-Whitney test). Phân tích theo nhóm tuổi cho

thấy MRVAC không tạo thay đổi GMT trước tiêm và đáp ứng miễn dịch sau

tiêm thấp hơn nhóm đối chứng.

Bảng 3.34. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

trƣớc và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu

MRVAC

Đối chứng

p

I ớ i G

TTiêm (1)

STiêm (2)

TTiêm (3)

STiêm (4)

n

1,2: 0,704

5,63

5,64

5,49

5,78

Log2GMT

3,4: 0,001

(5,44-5,83)

(5,48-5,80)

(5,15-5,83)

(5,55-6,01)

(95% CI)

m a N

1,3: 0,662

49,52

49,87

44,94

54,95

GMT

2,4: 0,205

(43,41-56,89)

(44,63-55,72)

(35,51-56,89)

(46,85-64,45)

(95% CI)

151

n

1,2: 0,679

5,65

5,69

5,84

5,65

Log2GMT

3,4: 0,001

(5,54-5,76

(5,54-5,75)

(5,53-5,84)

(5,72-5,95)

(95% CI)

ữ N

1,3: 0,760

50,21

51,63

57,28

GMT

2,4: 0,136

(46,53-54,19)

(46,53-53,82)

(46,21-57,28)

(52,71-61,82)

(95% CI)

57,28

54,95

51,63

49,52

50,21

49,87

44,94

t i

n u A I E

TT

ST

TT

ST

TT

ST

TT

ST

MRVAC

ĐC

MRVAC

ĐC

Nam

Nữ

Biểu đồ 3.5. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella

trước và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu

Ở nam giới, Log2HGKT sau tiêm MRVAC là phân phối chuẩn (p > 0,05,

Kolmogorov-Smirnov test), các biến còn lại không tuân theo luật phân phối

chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk test). Ở nữ giới, biến

Log2HGKT sau tiêm và trước tiêm MRVAC đều không theo luật phân phối

chuẩn (p > 0,05, Kolmogorov-Smirnov test), còn ở nhóm đối chứng đều là

phân phối chuẩn (p > 0,05, Kolmogorov-Smirnov test).

Phân tích ở cả hai giới cho thấy, ở nhóm tiêm MRVAC không có sự khác

biệt giữa Log2GMT trước và sau tiêm (p > 0,05, Wilcoxon test) còn ở nhóm

đối chứng thì Log2GMT sau tiêm cao hơn có ý nghĩa so với trước tiêm (p <

0,05, Wilcoxon, Paired-Samples T). Xét theo giới tính, MRVAC không tăng

cường GMT rubella sau tiêm, đáp ứng miễn dịch thấp hơn nhóm đối chứng.

Bảng 3.35. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu

MRVAC Đối chứng Nhóm HGKT p tuổi STiêm/TTiêm n SL % n SL %

< 1 lần 4 44,4 3 42,9 Từ 1-2 1-< 2 lần 9 44,4 7 57,1 0,635 4 4 tuổi > 2 lần 1 11,2 0 0

< 1 lần 59 56,7 17 35,4 Trên 2-

45 28 1-< 2 lần 104 43,3 48 58,4 0,004 dƣới 18

tuổi > 2 lần 0 0 3 6,2

< 1 lần 50 48,0 12 24,0 Từ 18-45 53 36 1-< 2 lần 104 51,0 50 72,0 0,011 tuổi > 2 lần 1 1,0 2 4,0

< 1 lần 113 52,1 32 30,5 Tính 68 1-< 2 lần 217 102 47,0 105 64,7 0,001 chung 5 4,8 > 2 lần 2 0,9

Ở cả hai nhóm nghiên cứu, HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng từ 2 lần trở

lên chiếm rất ít với lần lượt 0,9% (0,1% - 1,7%) và 4,8% (0,6% - 8,9%), chỉ

có 1 trường hợp ở nhóm đối chứng tăng trên 4 lần, tỉ lệ chuyển đổi huyết

thanh lần lượt là 0 và 1%, đa số đều gia tăng mức độ nhẹ từ 1 đến dưới 2 lần

hoặc suy giảm HGKT. Phân tích chung và theo các nhóm trên 2 đến dưới 18

tuổi, từ 18 đến 45 tuổi, tỉ lệ suy giảm HGKT ở nhóm MRVAC cao hơn nhưng

tỉ lệ gia tăng HGKT thấp hơn so với nhóm đối chứng. Sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê (p < 0,05, Chi-square test).

Bảng 3.36. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và

nhóm nghiên cứu

MRVAC Đối chứng HGKT Giới tính p STiêm/TTiêm n SL % n SL %

50,0 9 26,5 < 1 lần 33

1-< 2 lần 66 48,5 34 22 64,7 0,029 32 Nam

> 2 lần 1 1,5 3 8,8

< 1 lần 80 53,0 23 32,4

70 46 1-< 2 lần 151 46,3 71 64,8 0,010 Nữ

> 2 lần 1 0,7 2 2,8

So sánh mức độ gia tăng HGKT sau tiêm so với trước tiêm giữa hai nhóm

nghiên cứu theo giới tính cũng cho thấy kết quả tương tự với tính chung và

theo nhóm tuổi, tỉ lệ suy giảm HGKT ở nhóm MRVAC cao hơn nhưng tỉ lệ

gia tăng HGKT thấp hơn so với nhóm đối chứng. Sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê (p < 0,05, Chi-square test). Mức độ gia tăng HGKT ở nhóm tiêm

MRVAC không có sự khác biệt giữa nam và nữ (p > 0,05, Chi-square test).

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu

Phân bố độ tuổi trong từng nhóm tuổi tương đối đồng đều và không có sự

khác biệt về tuổi trung bình, giới tính của các đối tượng tham gia nghiên cứu

giữa hai nhóm MRVAC và đối chứng. Điều này cũng cho thấy tính ngẫu

nhiên trong thiết kế nghiên cứu.

4.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC

4.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm

Tỉ lệ xuất hiện biến cố ở cả hai nhóm nghiên cứu khá thấp với lần lượt

5,6% (3,6% - 7,6%) và 9,5% (5,9% - 13,2%). Tần suất xuất hiện chủ yếu là

các biến cố tại chỗ với đỏ tại chỗ tiêm là 3,0% (1,5% - 4,4%) và 6,7% (3,6% -

9,9%), đau tại chỗ tiêm là 2,0% (1% - 3%) và 2,0% (0,1% - 4%), sưng tại chỗ

tiêm với 0,8% (0,1% – 1,6%) và 2,0% (0,3% - 3,7%). Không ghi nhận biến cố

toàn thân. Các biến cố này đều ở mức nhẹ và tự hết sau 1-2 ngày. Tỉ lệ biến

cố bất lợi ở nhóm tiêm MRVAC thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng,

chủ yếu do biến cố đỏ tại chỗ tiêm, còn tỉ lệ xuất hiện các biến cố khác không

có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu.

Mục đích chính của theo dõi biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau

tiêm là phát hiện các biến cố bất lợi hiếm gặp, biểu hiện nặng ngay sau tiêm,

đặc biệt là các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Những trường hợp có phản

ứng quá mẫn được chứng minh là có dị ứng với chất ổn định Gelatin (có trong

vắc xin MRVAC) hoặc kháng sinh Neomycin. Tuy nhiên, tỉ lệ gặp phản ứng

quá mẫn như nổi mề đay, sốc phản vệ thường rất hiếm ở các vắc xin phối hợp

sởi – rubella với xác suất chỉ từ 1 đến 3,5/1 triệu liều nên với cỡ mẫu nghiên

cứu này gần như không thể xuất hiện. Trong khi đó các biến cố toàn thân ít

khi biểu hiện ngay sau tiêm. Vì vậy, tần suất xuất hiện cao nhất là các biến cố

tại chỗ. Tuy các phản ứng quá mẫn không ghi nhận trong nghiên cứu này

nhưng cần giám sát đúng quy định trong quá trình triển khai tiêm MRVAC

rộng rãi với số lượng liều lớn như tiêm chủng mở rộng và tiêm chủng chiến

dịch để phát hiện sớm và xử lý kịp thời [14], [117], [124].

Tỉ lệ xuất hiện biến cố theo nhóm tuổi không có sự khác biệt giữa hai

nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên, nhóm trẻ nhỏ từ 1-2 tuổi có tần suất xuất hiện

biến cố cao hơn nhóm trẻ lớn 2-18 tuổi và nhóm người lớn từ 18-45 tuổi, điều

này có thể do cấu trúc mô của trẻ nhỏ còn lỏng lẻo nên biểu hiện biến cố tại

chỗ nhiều hơn các nhóm khác.

So sánh giữa nam giới và nữ giới, giữa tỉnh Hà Nam và Hòa bình cho thấy

tỉ lệ xuất hiện biến cố không có sự khác biệt.

4.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm

Các biến cố tại chỗ chiếm ưu thế trong vòng 30 phút sau tiêm nhưng trong

vòng 28 ngày sau tiêm thì biến cố toàn thân có tỷ lệ xuất hiện cao hơn. Tỷ lệ

biến cố bất lợi xuất hiện ở nhóm MRVAC và đối chứng tương đồng với 7,5%

(5,2% - 9,9%) và 7,5% (4,2% - 10,8%), không có sự khác biệt giữa hai nhóm

nghiên cứu khi xét tỉ lệ biến cố chung cũng như xét riêng từng biến cố.

Biến cố tại chỗ tiêm xuất hiện ở nhóm MRVAC và đối chứng khá tương

đồng, tỉ lệ đau, sưng, đỏ lần lượt là 0,8%, 0,4% và 0,4%. Trong đó có một

trường hợp biểu hiện ở mức độ trung bình và một trường hợp nặng, còn lại

các trường hợp khác biểu hiện mức độ nhẹ và tự khỏi ngay sau ngày đầu tiên.

Trường hợp có biểu hiện mức độ trung bình thì xuất hiện biến cố vào ngày

thứ 5, kéo dài khoảng 2 tuần với đau mức độ vừa, sưng, đỏ tăng dần, đường

kính sưng tối đa 4 cm, đường kính đỏ tối đa 3 cm. Trường hợp có biểu hiện

mức độ nặng bắt đầu xuất hiện biến cố vào ngày thứ 3, kéo dài qua thời gian

theo dõi với đau mức độ nặng, đường kính sưng tối đa 15 cm và đường kính

đỏ tối đa 8 cm, trường hợp này phải khám và điều trị tại bệnh viện nên sau đó

xếp vào biến cố bất lợi nghiêm trọng.

Tỉ lệ biến cố tại chỗ giảm rõ rệt so với theo dõi 30 phút sau tiêm, đặc biệt

là nhóm trẻ nhỏ, chứng tỏ các biến cố tại chỗ ghi nhận được ngay sau tiêm hồi

phục rất nhanh chóng, thêm nữa cấu trúc mô dưới da của nhóm tuổi này còn

lỏng lẻo gợi ý đến các biến cố tại chỗ ngay sau tiêm có thể có một phần do tổn

thương da tạo ra bởi vết tiêm, thực tế tỉ lệ biến cố tại chỗ ngay sau tiêm có căn

nguyên từ vắc xin là thấp hơn so với ghi nhận.

Các biến cố bất lợi tại chỗ thường gặp sau tiêm vắc xin phối hợp sởi –

rubella, các biến cố thường xuất hiện 24h sau tiêm với biểu hiện nhẹ, thoáng

qua và đa số trường hợp tự hết trong vòng 2-3 ngày mà không cần can thiệp.

Trong khi đó, một số lỗi khi tiêm chủng có thể gây áp xe tại chỗ tiêm như: lắc

vắc xin không kĩ trước khi tiêm và sử dụng vắc xin đông lạnh làm tăng nguy

cơ áp xe vô khuẩn và phản ứng cục bộ, vắc xin và dụng cụ tiêm không đảm

bảo có thể dẫn đến áp xe nhiễm khuẩn. Vì vậy, hai trường hợp có biểu hiện

biến cố mức độ trung bình và nặng có thể là kết quả của lỗi kĩ thuật trong tiêm

chủng chứ không phải căn nguyên từ vắc xin [122], [124].

Nghiên cứu của Đoàn Huy Hậu và cộng sự về thử nghiệm lâm sàng vắc

xin sởi chủng AIK-C (một phần của vắc xin MRVAC) giai đoạn 3 và nghiên

cứu của Yamane Y. và cộng sự về thử nghiệm lâm sàng vắc xin rubella

Takahashi không ghi nhận trường hợp có biến cố bất lợi tại chỗ, cho thấy khi

so sánh với vắc xin đơn, tỉ lệ xuất hiện biến cố tại chỗ sau tiêm MRVAC cao

hơn [70], [81]. Nhưng so sánh với vắc xin phối hợp sởi - rubella có công thức

sản xuất tương đồng tại Nhật Bản thì tỉ lệ biến cố tại chỗ sau tiêm MRVAC

thấp hơn, nghiên cứu của Takeuchi Y. và cộng sự cho thấy tỉ lệ biến cố tại

chỗ là 2,2% [88]. So sánh với các vắc xin sởi – rubella khác, nghiên cứu của

Kumagai T. chỉ có hai trường hợp ban đỏ nhẹ với đường kính < 10 mm,

không có trường hợp đau và sưng tại chỗ tiêm, nghiên cứu của Ozaki T. và

cộng sự không ghi nhận biến cố tại chỗ, tuy nhiên cỡ mẫu của hai nghiên cứu

này đều nhỏ [89], [128]. Nghiên cứu của Bhargava I. và cộng sự báo cáo đau

và sưng tại chỗ tiêm có tỉ lệ 3,46%, đỏ là 1,74%. Nghiên cứu của Dutta A.K.

ghi nhận tỉ lệ đau tại chỗ tiêm là 13% [87].

Biến cố sốt là biến cố có tần suất xuất hiện cao nhất với tỉ lệ lần lượt là

6,5% (4,4% - 8,7%) và 5,2% (2,4% - 7,9%) ở nhóm MRVAC và đối chứng.

Tỷ lệ sốt cao nhất trong ngày đầu tiên với 10 lượt người (1,3%), dao động nhẹ

trong tuần thứ nhất và giảm dần chỉ còn 2-3 trường hợp trong các ngày thứ

10-12, nhưng tăng trở lại vào ngày 13-16 với gần 10 trường hợp/ngày, cuối

cùng chỉ còn rải rác trong các tuần tiếp theo. Đa phần các trường hợp sốt nhẹ và vừa, chỉ có một trường hợp sốt cao 3905, các đợt sốt kéo dài không quá 5

ngày và tất cả các đối tượng chỉ sốt 1 đợt. Đối với vắc xin phối hợp sởi-

rubella, biến cố sốt thường xảy ra ở 5-15% các vắc xin vào khoảng 7-12 ngày

sau tiêm nên số các trường hợp sốt tăng trở lại vào các ngày 13-16 và các

trường hợp sốt rải rác trong các tuần tiếp theo có thể không liên quan đến vắc

xin [14], [124].

Tỉ lệ sốt sau tiêm MRVAC cao hơn khi so sánh với vắc xin đơn, nghiên

cứu của Đoàn Huy Hậu và cộng sự ghi nhận tỉ lệ sốt chỉ 3,1%, mức độ sốt

vừa, thời điểm sốt vào ngày thứ 2-8 và kéo dài 1-2 ngày, nghiên cứu của

Yamane Y. và cộng sự thì không ghi nhận trường hợp sốt [70], [81]. So sánh

với vắc xin cùng công thức thì tỉ lệ sốt ở nhóm MRVAC thấp hơn đáng kể,

nghiên cứu của Takeuchi Y và cộng sự cho thấy tỉ lệ sốt của vắc xin HF từ

ngày 0-4 là 8,4%, từ ngày 5-10 là 25,1% và từ ngày 11-35 là 24,4%, thời gian

sốt kéo dài trung bình 2,2 ngày [88]. Các vắc xin sởi-rubella khác cũng cho tỉ

lệ sốt tương đương, nghiên cứu của Bhargava I. và của Dutta A.K. trên trẻ em

Ấn Độ lần lượt là 5,4 và 4,8%, nghiên cứu của Sepúlveda-Amor J. và cộng sự

ở trẻ em Mexico có tỉ lệ sốt là 6,5% [87], [129].

Biến cố đau đầu chỉ xuất hiện ở một trường hợp mỗi nhóm nghiên cứu

(0,2 và 0,4%), trường hợp ở nhóm MRVAC xuất hiện ở ngày thứ 9, mức độ

nhẹ và kéo dài 2 ngày, ở nhóm đối chứng xuất hiện và tự hết ngay ngày đầu

tiên. Đau đầu cũng là một trong các biến cố khi tiêm vắc xin chứa rubella, tuy

nhiên trong thử nghiệm vắc xin rubella đơn chủng Takahashi cũng như các

vắc xin sởi-rubella khác không thấy công bố tỉ lệ biến cố này [3], [124].

Biến cố đau cơ khớp không xảy ra ở bất cứ trường hợp nào. Các triệu

chứng về khớp có liên quan đến vắc xin chứa rubella, không chỉ đau cơ khớp

mà cả các biến cố nghiêm trọng như viêm khớp và các bệnh lý khớp khác đã

được báo cáo [3], [124]. Trong nghiên cứu của Bhargava I. có tỉ lệ 0,37% đau

cơ khớp và 0,22% viêm khớp, nghiên cứu của Sepúlveda-Amor J. và cộng sự

thì tỉ lệ đau cơ khớp là 4,9% [87], [129].

Biến cố ớn lạnh xảy ra ở hai nhóm nghiên cứu với tỉ lệ lần lượt 0,2 và

0,4%. Hai trường hợp ở hai nhóm nghiên cứu có biểu hiện ớn lạnh ở ngày thứ

9, thứ 10 sau tiêm, mức độ nhẹ và tự hết sau 1-2 ngày. Tỉ lệ ớn lạnh sau tiêm

MRVAC thấp hơn trong nghiên cứu của Bhargava I. với 2,87% [87].

Biến cố tiêu chảy ở hai nhóm nghiên cứu có tỉ lệ lần lượt 0,2 và 1,2%. Các

trường hợp này đều nằm ở nhóm trẻ 1-2 tuổi, một trường hợp ở nhóm

MRVAC và ba trường hợp ở nhóm đối chứng, xuất hiện từ ngày thứ 2-5 sau

tiêm, mức độ nhẹ và khỏi sau 1-2 ngày. WHO ghi nhận tiêu chảy cũng là một

trong các biến cố khi tiêm vắc xin sởi-rubella, thực tế một số nghiên cứu cũng

đã báo cáo biến cố này [3], [124]. Trong nghiên cứu của Đoàn Huy Hậu và

cộng sự, ghi nhận tỉ lệ tiêu chảy là 0,7%, mức độ nhẹ và tự hết trong 1-3

ngày. Nghiên cứu của Sepúlveda-Amor J. và cộng sự báo cáo tỉ lệ này là

1,3% [70], [129].

Biến cố ho có tỉ lệ xuất hiện 2,6% (1,2% - 4,0%) và 2,0% (0,3% - 3,7%) ở

hai nhóm nghiên cứu. Ho xuất hiện ở các đối tượng rải rác từ ngày đầu tiên

đến ngày 14 sau tiêm, mức độ nhẹ, kéo dài từ 3-7 ngày. Tỉ lệ ho sau tiêm

MRVAC thấp hơn nghiên cứu của Đoàn Huy Hậu và Jaime Sepúlveda-Amor,

hai nghiên cứu này có tỉ lệ lần lượt là 9,1 và 17,2% [70], [129].

Biến cố khó thở chỉ xảy ra ở một trường hợp nhóm MRVAC (0,2%), xuất

hiện vào ngày thứ 3, mức độ nhẹ và kéo dài 3 ngày.

Biến cố đau họng ở hai nhóm nghiên cứu có tỉ lệ lần lượt là 1,6 và 0,8%.

Đau họng xuất hiện rải rác từ ngày từ 2 đến ngày thứ 23 sau tiêm, mức độ nhẹ

và kéo dài 2-4 ngày. Đau họng cũng là một biến cố xảy ra sau tiêm các vắc

xin chứa rubella, tuy nhiên trong các nghiên cứu thử nghiệm vắc xin sởi-

rubella khác không thấy báo cáo biến cố bất lợi này [3], [124].

Các biến cố bất lợi khác được ghi nhận bao gồm 01 trường hợp có phát

ban (0,2%), một số trường hợp bị viêm phế quản, viêm họng và viêm amydal.

Các biến cố đều biểu hiện ở mức độ nhẹ, khỏi sau vài ngày. Phát ban có thể

gặp với tỉ lệ 2-5% số người tiêm vắc xin sởi-rubella, ban thường xuất hiện vào

ngày thứ 7-10 sau tiêm và biến mất sau 1-3 ngày, tuy nhiên khó phân biệt với

ban do các loại nhiễm trùng khác [3], [124]. Tỉ lệ phát ban sau tiêm MRVAC

thấp hơn nhiều so với thử nghiệm tương đồng ở Nhật Bản cũng như các vắc

xin phối hợp sởi-rubella khác. Nghiên cứu của Takeuchi Y. và cộng sự ghi

nhận tỉ lệ phát ban từ ngày 0-4 sau tiêm là 10,6%, từ ngày 5-10 là 21,4% và từ

ngày 11-35 là 13,5%, thời gian kéo dài trung bình là 4,8 ngày [88]. Nghiên

cứu của Bhargava I. và cộng sự cho thấy tỉ lệ này là 0,59% [87]. Tỉ lệ phát

ban trong nghiên cứu của Swartz T.A. và cộng sự là 20%, xuất hiện từ ngày

7-11 sau tiêm và thời gian kéo dài trung bình là 2 ngày [130].

Vắc xin MRVAC là vắc xin phối hợp nên một số biến cố bất lợi có ở cả

sởi và rubella như sốt, phát ban đều có tỉ lệ cao hơn các vắc xin đơn. Tuy

nhiên, khi so sánh với vắc xin có thành phần tương tự được thử nghiệm ở

Nhật Bản cho thấy tỉ lệ các biến cố đặc trưng này thấp hơn rõ rệt. Điều này do

vắc xin HF được thử nghiệm trên đối tượng trẻ em với đa phần là chưa có

miễn dịch nên vắc xin được coi như liều đầu tiên, biến cố bất lợi có tỉ lệ cao

hơn còn MRVAC được thử nghiệm trên nhóm đối tượng đa dạng về lứa tuổi,

đa số có miễn dịch với sởi, gần một nửa có miễn dịch với rubella nên khi tiêm

được coi như liều tăng cường, tỉ lệ biến cố bất lợi thấp hơn. Khi so sánh với

các vắc xin phối hợp sởi-rubella khác, có thể thấy tỉ lệ biến cố bất lợi của

MRVAC thấp hơn, đặc biệt là các biến cố đặc trưng của vắc xin rubella như

phát ban, hạch và đau cơ khớp với không ghi nhận hoặc tỉ lệ rất thấp. Một số

nghiên cứu so sánh cho thấy tỉ lệ biến cố bất lợi của chủng sởi AIK-C tương

đương với các chủng khác như Schwarz, Edmonston-Zagreb và Leningrad-16,

chưa thấy nghiên cứu so sánh chủng Takahashi nhưng thử nghiệm vắc xin

đơn cũng không ghi nhận các biến cố đặc trưng. Như vậy có thể do chủng

rubella Takahashi có tỉ lệ biến cố thấp nên vắc xin MRVAC có tính an toàn

cao hơn khi so sánh với các vắc xin sởi-rubella khác [83], [84], [122].

Phân tích biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm theo từng nhóm tuổi

cho thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm MRVAC và đối chứng khi so

sánh tỉ lệ các biến cố. Ở nhóm trẻ từ 1-2 tuổi, các biến cố sốt, ho, đau họng có

tần suất xuất hiện sau tiêm MRVAC cao hơn các biến cố khác với tỉ lệ lần

lượt 9,6% (6,1% - 13,1%), 3,9% (1,6% - 6,2%) và 2,1% (0,4% - 3,9%). Ở

nhóm từ 18-45 tuổi, các biến cố tại chỗ chiếm ưu thế hơn các nhóm tuổi khác

do hai trường hợp có biểu hiện đa dạng, có thể căn nguyên do lỗi kĩ thuật

trong tiêm chủng. Điều này gợi ý nếu triển khai tiêm MRVAC trên diện rộng

thì lưu ý biến cố bất lợi trong tiêm chủng định kỳ ở đối tượng trẻ nhỏ hơn

tiêm chủng chiến dịch ở lứa tuổi lớn hơn.

Phân tích biến cố bất lợi theo giới cho thấy tỉ lệ xuất hiện biến cố sau tiêm

MRVAC ở nam giới và nữ giới không có sự khác biệt.

Phân tích biến cố bất lợi theo tỉnh, tỉ lệ biến cố ở tỉnh Hà Nam là 12,7%

(8,7% - 16,7%) cao hơn rõ rệt so với tỉnh Hòa Bình là 1,7% (0,1% - 3,2%),

trong đó nhóm trẻ nhỏ chiếm đa số với biến cố sốt, ho, đau họng có tỉ lệ cao.

Nguyên nhân của sự khác biệt này có thể do thời điểm triển khai tiêm tại Hòa

Bình vào tháng 5-6, còn tại Hà Nam là tháng 4-5, trùng với thời kỳ nồm ẩm,

nóng-lạnh thất thường ở miền Bắc nên trẻ nhỏ dễ mắc các bệnh đường hô hấp,

góp phần tạo nên sự khác biệt. Như vậy, tỉ lệ biến cố bất lợi do vắc xin có thể

thấp hơn so với ghi nhận, thêm nữa khi triển khai tiêm MRVAC rộng rãi thì

vấn đề cần lưu tâm là cơ cấu dịch bệnh hiện hành ở địa phương tại thời điểm

tiêm có thể gây ảnh hưởng lớn đến biến cố sau tiêm chủng.

4.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng

Trường hợp thứ nhất. Nam, 3 tuổi, nhóm MRVAC. Trẻ đột ngột biểu hiện

bất thường từ ngày thứ 6 sau tiêm với hội chứng nhiễm trùng nhiễm độc (sốt 390C, bạch cầu 17,4 x 109/l), rối loạn tiêu hóa, phản ứng thành bụng (±), điểm

Mc Burney (±). Chẩn đoán trước và sau mổ: viêm ruột thừa cấp. Sau mổ trẻ

khỏe mạnh và tiếp tục tham gia lấy mẫu máu M1 theo lịch trình nghiên cứu.

Trường hợp thứ hai. Nữ, 27 tuổi, nhóm MRVAC. Đối tượng có biểu hiện

từ ngày thứ 3 sau tiêm với sốt mức độ vừa, sưng, đỏ, đau tại chỗ tiêm mức độ

nặng, thời gian kéo dài. Kết luận: áp xe tại chỗ tiêm. Sau khi dùng kháng sinh,

kháng viêm, hạ sốt, đối tượng đã giảm triệu chứng và khỏi hẳn sau 1 tháng.

Một số biến cố bất lợi nghiêm trọng có liên quan đến vắc xin phối hợp sởi

- rubella được ghi nhận như phản ứng quá mẫn, viêm khớp cấp và mạn tính,

viêm não, viêm màng não bán cấp, hội chứng Guillain–Barré, động kinh,

giảm tiểu cầu và tự kỉ [3], [14], [124]. Hai trường hợp biến cố bất lợi nghiêm

trọng này có thể không có căn nguyên từ vắc xin. Trường hợp áp xe tại chỗ

tiêm có thể do lỗi kĩ thuật trong quá trình tiêm chủng [122].

Trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vắc xin sởi đơn chủng AIK-C,

vắc xin rubella đơn chủng Takahashi và các vắc xin phối hợp sởi-rubella khác

không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng [70], [81], [88].

Phân tích các biến cố bất lợi sau tiêm MRVAC cho thấy tỉ lệ biến cố bất

lợi sau tiêm MRVAC thấp hơn so với các vắc xin phối hợp sởi-rubella khác

đã báo cáo. Tính an toàn của MRVAC tương đương với vắc xin đối chứng do

Ấn Độ sản xuất đã được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng

quốc gia.

4.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC

4.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm

4.3.1.1. Với vi rút sởi

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi (> 4 EIA unit) ở cả ba nhóm tuổi đều

rất cao, nhóm từ 1-2 tuổi có 95,5% (93,5% - 97,5%) trẻ có kháng thể, nhóm

trên 2-dưới 18 tuổi có 91,1% (86,7% - 95,4%), nhóm từ 18-45 tuổi có 95,2%

(92,0% - 98,5%) và tính chung cả nghiên cứu có 94,4% (92,8% - 96,1%) đối

tượng có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm. Điều này do các đối tượng

được tuyển vào nghiên cứu hầu hết đã được tiêm ít nhất một mũi vắc xin sởi

đơn vào thời điểm 9 tháng tuổi và một số đối tượng có thể đã tích lũy miễn

dịch trong qúa trình mắc bệnh tự nhiên. Tính chung và xét riêng từng nhóm

tuổi, tỉ lệ có kháng thể không có sự khác biệt giữa nhóm MRVAC và đối

chứng, sự phân bố tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi là đồng đều giữa hai

nhóm nghiên cứu.

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi đủ bảo vệ cũng là một chỉ số đáng lưu

tâm, tuy nó chỉ là chỉ số phụ trong đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin

nhưng lại là chỉ số rất quan trọng trong đánh giá miễn dịch cộng đồng. Theo

WHO, hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi phải > 120 mIU/ml (xấp xỉ 2,67

EIA unit) mới đủ bảo vệ cơ thể khỏi nguy cơ mắc sởi. Xét nghiệm phản ứng

miễn dịch enzyme (EIA) sử dụng trong nghiên cứu này cũng có nhược điểm

tương tự như WHO khuyến cáo là không định lượng được những mẫu có hiệu

giá kháng thể thấp. Tuy nhiên, trên thực tế những mẫu kháng thể nghi ngờ

trong xét nghiệm EIA lần đầu đã được thực hiện lại và hiệu chỉnh về mức

dương tính (> 4 EIA unit), theo WHO các trường hợp nghi ngờ trong xét

nghiệm EIA khi được đánh giá lại bằng tiêu chuẩn vàng là xét nghiệm trung

hòa giảm đám hoại tử (PRNT) đều cho hiệu giá kháng thể > 120 mIU/ml. Vì

vậy, có thể coi tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi đủ bảo vệ bằng với tỉ lệ có

kháng thể kháng vi rút sởi ở xét nghiệm này [14], [21], [36].

100

Trong 3 nhóm tuổi, nhóm trên 2-18 tuổi là nhóm nhạy cảm nhất với vi rút

sởi do tỉ lệ có kháng thể thấp nhất và thấp hơn ngưỡng miễn dịch quần thể cần

có để ngăn ngừa lây lan sởi là 95%. Tuy nhiên sự phân bố tỉ lệ giữa các nhóm

này sẽ thay đổi theo thời gian do sự biến đổi hiệu giá kháng thể và Chương

trình tiêm chủng quốc gia [19].

Ở nhóm từ 1-2 tuổi, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi cao hơn nghiên cứu

của Đặng Thị Thanh Huyền và cộng sự khi đánh giá trên trẻ em 18 tháng tuổi

cũng tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình năm 2012 với tỉ lệ 75%. Sự chênh

lệch này do đối tượng trong nhóm này bao gồm cả những trẻ từ 18-24 tháng

tuổi mà đa phần đã được tiêm vắc xin chứa sởi mũi hai, kèm theo các Chương

trình tiêm chủng chiến dịch tăng cường trên toàn quốc trong những năm qua

đã làm tăng tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi [131]. Tỉ lệ trong nghiên cứu

của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của Hachiya M. Và cộng sự tiến hành trên

trẻ em Lào ở cùng nhóm tuổi (48,6%), Saffar M.J. và cộng sự trên trẻ Iran

nhóm 18 tháng tuổi (74%) và He H. trên trẻ em từ 8-23 tháng tuổi tỉnh Chiết

Giang, Trung Quốc (81% với tiêm 1 liều vắc xin sởi, 93% với tiêm > 2 liều

vắc xin sởi) [132], [133], [134]. Kết quả tương đương với nghiên cứu của

Chen C.J. và cộng sự trên trẻ em Đài Loan nhóm 2 tuổi (94,5%) và thấp hơn

so với nghiên cứu của Liu Y. Và cộng sự trên trẻ em tỉnh Giang Tô, Trung

Quốc cùng nhóm tuổi (97%) [135], [136].

Ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi cao

hơn nghiên cứu của Chen C.J. và cộng sự trên nhóm tuổi từ 3-18 tuổi (54,1-

82,1%), Hansashree P. và cộng sự trên trẻ em Ấn Độ từ 4-6 và 9-12 tuổi (80

và 83,3%) và Kim E.S. và cộng sự trên nhóm từ 2-18 tuổi tại Hàn Quốc (81-

96,5%) [135], [137], [138]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nghiên

cứu của Liu Y. và cộng sự trên nhóm từ 2-19 tuổi (91,5-97,9%), Al-Mekaini

L.A. và cộng sự trên trẻ em UAE từ 2-6 tuổi (98,2%), Lin Y.C. trên trẻ em

tiểu học thành phố Tân Bắc, Đài Loan (92,17%) [136], [139], [140].

101

Ở nhóm từ 18 - 45 tuổi, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi cao hơn nghiên

cứu của Chen C.J. và cộng sự trên nhóm 19-45 tuổi (50,6-95,8%), Chang

H.H. và cộng sự trên nhóm nhân viên y tế tại một số bệnh viện Hàn Quốc từ

20-49 tuổi (47-96,8%) và Jablonka A. và cộng sự trên nhóm từ 18-49 tuổi ở

Đức (88-89,1%) [135], [141], [142]. Tỉ lệ trong nghiên cứu này tương đương

với nghiên cứu của Liu Y. và cộng sự trên nhóm từ 20-39 tuổi (94,2-96,6%),

Tafuri S. và cộng sự trên đối tượng từ 18-65 tuổi ở Italy (95,1%) và Kanamori

H. và cộng sự trên đối tượng hoạt động trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe từ

20-69 tuổi ở Nhật Bản (95,5%) [136], [143], [144]. Tỉ lệ có kháng thể thấp

hơn nghiên cứu của Hachiya M. và cộng sự (99%) [132].

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi ở cả ba nhóm tuổi trong nghiên cứu

của chúng tôi đều cao hơn hoặc tương đương với phần lớn các nghiên cứu tại

các nước trong khu vực và cả những nước phát triển ở cùng lứa tuổi tương

đương và trong cùng khoảng thời gian. Điều này cho thấy hiệu quả của việc

triển khai sớm vắc xin sởi trong tiêm chủng quốc gia, cùng với sự tích cực

trong mục tiêu hướng đến loại trừ bệnh sởi bằng một loạt hoạt động như tăng

cường giám sát, tăng cường độ bao phủ của vắc xin qua Chương trình tiêm

chủng mở rộng và chiến dịch, điều đó đã giúp tăng tỉ lệ có kháng thể đủ bảo

vệ trong quần thể theo thời gian.

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi ở nam giới là 94,5% (91,9% - 97,1%)

và ở nữ giới là 94,4% (92,3% - 96,5%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống

kê. Sự tương đồng giữa hai giới cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu của

Đặng Thị Thanh Huyền và cộng sự (82 và 69%), Jablonka A. và cộng sự

(90,2 và 88,5%) , Tafuri S. và cộng sự (95,5 và 93,8%) [131], [142], [143].

4.3.1.2. Với vi rút rubella

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm (> 4 EIA unit) trong

nhóm từ 1-2 tuổi rất thấp với 4% (2% - 6%). Nhưng ở hai nhóm tuổi còn lại,

tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella lại rất cao với 92,3% (88,2% - 96,3%)

102

và 92,9% (88,9% - 96,8%). Sự phân bố ở hai nhóm nghiên cứu trên từng

nhóm tuổi không có sự khác biệt. Sự khác biệt về tỉ lệ này giữa các nhóm tuổi

phản ánh đúng tiêu chuẩn lựa chọn trong nghiên cứu với nhóm từ 1-2 tuổi

(chưa mắc bệnh và chưa tiêm vắc xin chứa rubella) và nhóm trên 2-45 tuổi

(chưa mắc bệnh rubella).

Theo WHO, mức kháng thể kháng vi rút rubella được coi là đủ bảo vệ cơ

thể với bệnh rubella là mức > 10 IU/ml (xấp xỉ 4,35 EIA unit), thực tế trong

nghiên cứu của chúng tôi không có đối tượng nào có hiệu giá kháng thể nằm

trong khoảng từ 4-4,35 EIA unit, do đó tỉ lệ có kháng thể đủ bảo vệ bằng với

tỉ lệ có kháng thể theo xét nghiệm EIA [36].

Ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi, do mục đích nghiên cứu nên với tiêu chuẩn lựa

chọn khi vào nghiên cứu, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella thấp hơn nhiều

so với thực tế trong cộng đồng và các nghiên cứu khác, tỉ lệ ở nhóm tuổi này

trong nghiên cứu của Hachiya M. và cộng sự là 50,7%, của Saffar M.J. và cộng

sự là 75% do đa số các đối tượng tham gia đã tiêm vắc xin chứa rubella [132],

[133].

Ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella cao

hơn nghiên cứu của Hachiya M. và cộng sự trên nhóm 5-21 tuổi (88,2%),

Saffar M.J. và cộng sự trên nhóm 4-6 tuổi (66%), Kombich J.J. và cộng sự

trên đối tượng từ 4-20 tuổi ở Kenya (80%) [132], [133], [145]. Kết quả nghiên

cứu của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Hansashree P. và cộng sự (96%),

Al-Mekaini L.A. và cộng sự (98,3%), tương đương với nghiên cứu của

Jablonka A. và cộng sự trên nhóm 2-17 tuổi (92,3%) [137], [139], [142].

Ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella cao hơn

nghiên cứu của Kanamori H. và cộng sự (91,7%), Gallone M.S. và cộng sự

trên nhóm 18-45 tuổi tại Italia (88,1-90,7), tương đương với nghiên cứu của

Shady I. và cộng sự ở Kuwait (93,5%) [144], [146], [147].

Các nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi và từ 18 đến 45 tuổi đều có tỉ lệ có

103

kháng thể kháng vi rút rubella cao, đây cũng là kết quả tích cực của các chiến

dịch tiêm chủng vắc xin MR quốc gia áp dụng vào năm 2014-2015 với lứa

tuổi từ 1-14 vào năm 2016 với lứa tuổi 16-17. Với tỉ lệ vượt ngưỡng miễn

dịch quần thể cần đạt để ngăn ngừa lây nhiễm (83-85%), có thể nói hai nhóm

tuổi này ít nhạy cảm với bệnh rubella [3].

Ở từng giới tính, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm giữa hai

nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt. Tuy nhiên, tỉ lệ này ở nữ giới là

50,3% (45,7% - 55,0%) cao hơn có ý nghĩa so với nam giới chỉ 33,3% (28,0%

- 38,6%). Điều này có thể do việc chủ động tiêm phòng rubella của phụ nữ

trong độ tuổi sinh đẻ góp phần tạo nên sự chênh lệch khi so sánh giữa hai giới

tính. Do tính chung cả nhóm 1-2 tuổi nên tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút

rubella ở nam và nữ giới trong nghiên cứu này thấp hơn các nghiên cứu của

Jablonka A. và cộng sự (98,1 và 77,9%), Gallone M.S. và cộng sự (87,6 và

83,6%), Shady I. và cộng sự (92,6 và 94,1%) [142], [146], [147]. Trong

nghiên cứu của Gallone M.S. và Shady I. thì không có sự khác biệt tỉ lệ này

theo giới tính, còn nghiên cứu của Jablonka A. và cộng sự thì tỉ lệ ở nam giới

cao hơn nữ giới, một phần do tỉ lệ tiêm vắc xin chứa rubella ở nam giới cao

hơn.

Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella của phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nhận

được sự quan tâm vì nó đánh giá nguy cơ mắc bệnh trong thời kì thai nghén

dẫn đến hội chứng rubella bẩm sinh, nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng đã

báo cáo vấn đề này. Phân tích riêng nhóm nữ giới từ 15-35 tuổi cho thấy tỉ lệ

có kháng thể kháng vi rút rubella là 92,9% (88,1% - 97,7%), cao hơn các

nghiên cứu của He H. và cộng sự trên phụ nữ từ 15-39 tuổi tại tỉnh Chiết

Giang, Trung Quốc (79,1%), Lo G.D. và cộng sự trên phụ nữ từ 15-45 tuổi ở

Italia (80,6%), Caidi H. và cộng sự trên phụ nữ từ 15-39 tuổi ở Ma rốc (83,4%)

[148], [149], [150]. Kết quả này tương đương với tỉ lệ trung bình (92,5%) của

307 nghiên cứu ở phụ nữ mang thai và độ tuổi sinh đẻ trên toàn cầu từ năm 2000

đến 2016 do Pandolfi E. và cộng sự tổng hợp [151].

104

4.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi

4.3.2.1. Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm

Các đối tượng tham gia nghiên cứu của chúng tôi hầu hết đã được tiêm ít

nhất một mũi vắc xin chứa sởi hoặc đã từng mắc bệnh nên tỉ lệ có kháng thể

kháng vi rút sởi trước tiêm tính chung cũng như tính riêng theo từng nhóm

tuổi rất cao. Số đối tượng chưa có kháng thể thấp, chỉ 18 trẻ ở nhóm từ 1-2

tuổi, 15 ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi và 8 người ở nhóm từ 18-45 tuổi, các

trường hợp này do thất bại trong tiêm chủng hoặc chưa từng được tiêm vắc

xin chứa sởi, mắc bệnh. Tất cả các đối tượng này đều có kháng thể sau tiêm.

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh với kháng thể kháng vi rút sởi ở cả hai nhóm

nghiên cứu là 100%. Tỉ lệ có kháng thể tăng từ 94,4% trước tiêm lên 100%.

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh, tỉ lệ có kháng thể sau tiêm là những chỉ số quan

trọng đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin. Tiêm MRVAC cho các đối tượng

trong nghiên cứu được tính như một liều vắc xin tăng cường, tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh và tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở các trường hợp này

thường đạt từ 95% trở lên. Các trường hợp thất bại trong tiêm chủng tuy không

có hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi đủ bảo vệ nhưng tăng sinh tế bào lympho

có trí nhớ miễn dịch. Tiêm vắc xin chứa sởi tăng cường cho đối tượng này cũng

như các đối tượng chưa có cơ hội hình thành miễn dịch đều có tỉ lệ đáp ứng cao.

Thực tế trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các trường hợp này đều có miễn

dịch sau tiêm [14], [21], [117].

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm MRVAC tương đương với nghiên

cứu của Đoàn Huy Hậu và cộng sự (100%), Czajka Hanna và cộng sự

(96,4%), Gillet Y. và cộng sự (96,1%) [70], [152], [153]. Tỉ lệ trong nghiên

cứu của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của Saffar M.J. (77 và 91,7%), Izadi S.

và cộng sự (76,1 và 58,7%) [133], [154].

Do cỡ mẫu các đối tượng chưa có kháng thể kháng vi rút sởi trong nghiên

cứu nhỏ nên GMT sau tiêm được tính chung trên hai nhóm nghiên cứu, không

105

phân tích theo nhóm tuổi và theo giới. GMT sau tiêm của nhóm MRVAC là

40,79 EIA unit (1835,6 mIU/ml) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng là

26,17 EIA unit (1177,7 mIU/ml). Điều này chứng tỏ đáp ứng miễn dịch sau

tiêm MRVAC ở nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút sởi mạnh mẽ hơn so

với vắc xin đối chứng. Trong các nghiên cứu với vắc xin được coi như một

liều tăng cường, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh cao, sự thay đổi của tỉ lệ có

kháng thể trước và sau tiêm không có nhiều ý nghĩa do đã cao sẵn từ trước

tiêm thì GMT sau tiêm là chỉ số chính để so sánh đáp ứng miễn dịch giữa các

nhóm nghiên cứu [117].

GMT sau tiêm MRVAC tương đương với nghiên cứu của Đoàn Huy Hậu

và cộng sự (5,31Log2EIA unit), thấp hơn nghiên cứu của Czajka H. và cộng

sự (3184,5 mIU/ml), Gillet Y. và cộng sự (2560,6 mIU/ml) [70], [152], [153].

GMT trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn nghiên cứu Crovari P. và cộng

sự (784,2 mIU/ml), Stück B. và cộng sự trên nhóm vắc xin Triviraten (779,7

mIU/ml) [97], [155].

4.3.2.2. Nhóm có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm

Đối với nhóm có kháng thể trước tiêm, sự tăng trưởng của hiệu giá kháng

thể không mạnh mẽ như với nhóm chưa có kháng thể. Các chỉ số đánh giá đáp

ứng miễn dịch sau tiêm bao gồm sự tăng trưởng GMT sau tiêm so với trước

tiêm và tỉ lệ tăng gấp nhiều lần hiệu giá kháng thể, trong đó có tỉ lệ chuyển

đổi huyết thanh (HGKT sau tiêm/trước tiêm > 4 lần) [117].

So sánh sự tăng trưởng GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm so với

trước tiêm giữa hai nhóm nghiên cứu để đánh giá sự khác biệt. Xuất phát với

GMT kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm là tương đồng, lần lượt là 22,94

EIA unit (1032,3 mIU/ml) và 23,95 EIA unit (1077,8 mIU/ml), cả hai nhóm

đều cho đáp ứng miễn dịch với GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm cao

hơn có ý nghĩa so với trước tiêm, tuy nhiên khi so sánh giữa hai nhóm nghiên

cứu thì GMT sau tiêm nhóm MRVAC là 46,85 EIA unit (2108,3 mIU/ml) cao

106

hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng là 35,26 EIA unit (1586,7 mIU/ml),

điều này cho thấy vắc xin MRVAC tạo đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn vắc

xin đối chứng.

Đáp ứng miễn dịch sau tiêm MRVAC cũng cao hơn nhóm đối chứng khi

so sánh trên từng nhóm tuổi. Ở từng nhóm từ 1 đến 2 tuổi, trên 2 đến dưới 18

tuổi và từ 18 đến 45 tuổi, GMT trước tiêm ở hai nhóm nghiên cứu tương đồng

và đều có đáp ứng miễn dịch với GMT sau tiêm cao hơn GMT trước tiêm,

GMT sau tiêm ở nhóm MRVAC lần lượt là 46,21 EIA unit (2079,5 mIU/ml),

46,85 EIA unit (2108,3 mIU/ml) và 44,84 EIA unit (2017,8 mIU/ml) cao hơn

có ý nghĩa so với nhóm đối chứng là 37,53 EIA unit (1688,4 mIU/ml), 25,99

EIA unit (1169,6 mIU/ml) và 39,40 EIA unit (1773,0 mIU/ml). Ngoài đáp

ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn vắc xin đối chứng, MRVAC còn cho thấy sự ổn

định hơn khi so sánh GMT sau tiêm giữa ba nhóm tuổi. Trong cùng điều kiện

GMT trước tiêm không đồng đều, cao nhất ở nhóm từ 18-45 tuổi và thấp nhất

ở nhóm trên 2-dưới 18 tuổi, không có sự khác biệt có ý nghĩa khi so sánh

GMT sau tiêm giữa ba nhóm tuổi ở nhóm MRVAC còn ở nhóm đối chứng thì

GMT cho các giá trị cao thấp khác nhau tương ứng với sự khác biệt GMT

trước tiêm ở các nhóm tuổi.

Sự gia tăng GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm so với trước tiêm

cũng được ghi nhận ở một số nghiên cứu trên các lứa tuổi khác nhau. Nghiên

cứu của Vesikari T. và cộng sự trên trẻ từ 5-6 tuổi lần lượt là 1462-1694

mIU/ml và 2091-2180 mIU/ml, nghiên cứu của Sepúlveda-Amor J. và cộng

sự trên trẻ em 6 tuổi lần lượt là 609,88 và 865,93 mIU/ml và của Saffar M.J.

và cộng sự trên trẻ 4-6 tuổi lần lượt là 890 và 3124 mIU/ml [107], [129],

[133]. Nghiên cứu của Simon J.K. và cộng sự trên người lớn từ 18 đến 45 tuổi

lần lượt là 400 và 730 mIU/ml, nghiên cứu của Tischer A. và cộng sự trên trẻ

từ 7-11 tuổi lần lượt là 670 và 1740 mIU/ml và nghiên cứu của He H. và cộng

sự trên trẻ 22 tháng tuổi là 2240 và 3199 mIU/ml [156], [157], [158].

107

Xét theo giới tính, MRVAC cũng cho thấy đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ

hơn vắc xin đối chứng với sự tương đồng GMT trước tiêm và sự khác biệt có

ý nghĩa GMT sau tiêm ở từng giới. Ở nam giới, GMT sau tiêm của hai nhóm

nghiên cứu lần lượt là 45,25 EIA unit (2036,3 mIU/ml) và 33,13 EIA unit

(1490,9 mIU/ml), còn ở nữ giới lần lượt là 47,84 EIA unit (2152,8 mIU/ml)

và 36,25 EIA unit (1631,3 mIU/ml). So sánh GMT sau tiêm MRVAC ở nam

giới và nữ giới không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, thể hiện sự

ổn định của đáp ứng miễn dịch của vắc xin MRVAC theo giới tính. Nghiên

cứu của He H. và cộng sự trên nhiều nhóm tuổi cũng ghi nhận sự gia tăng

GMT khi xét theo giới tính, không có sự khác biệt giữa hai giới với GMT

trước và sau tiêm ở nam, nữ lần lượt là 477 và 1656 mIU/ml, 530 và 1570

mIU/ml, kết quả tương tự ở nghiên cứu của Hussain H. và cộng sự trên nhóm

trẻ 18 tháng tuổi sau liều vắc xin sởi tăng cường cũng cho kết quả nồng độ

kháng thể sau tiêm tương đồng giữa nam và nữ giới với 1316,3 và 1422,6

mIU/ml [134], [159].

Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi cũng là tiêu chí quan

trọng đánh giá đáp ứng miễn dịch của vắc xin. Phân tích ở cả hai nhóm

nghiên cứu cho thấy HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng dưới 2 lần chiếm tỉ lệ

lớn nhất lần lượt là 53,3% (48,7% - 57,9%) và 72,2% (66,4% - 78,0%), tăng

từ 2 đến dưới 4 lần là 26,6% (22,6% - 30,7%) và 20,5% (15,3% - 25,7%),

tăng trên 4 lần thấp nhất, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh lần lượt là 20,1%

(16,4% - 23,8%) và 7,3% (3,9% - 10,6%), cho thấy mức độ gia tăng HGKT

sau tiêm ở nhóm có kháng thể không mạnh như nhóm chưa có kháng thể, đây

là đặc điểm của vắc xin tăng cường. So sánh giữa hai nhóm nghiên cứu, tỉ lệ

tăng dưới 2 lần ở nhóm MRVAC thấp hơn nhưng tỉ lệ tăng từ 2 đến dưới 4 lần

và từ 4 lần trở lên cao hơn nhóm đối chứng khi phân tích chung và trên từng

nhóm tuổi, từng giới tính. Vắc xin MRVAC cho thấy mức độ gia tăng kháng

thể cao hơn so với vắc xin đối chứng [14], [117].

108

Mức độ gia tăng HGKT sởi trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn

nghiên cứu của Đặng Thị Thanh Huyền và cộng sự với tỉ lệ gia tăng dưới 2

lần, từ 2 đến dưới 4 lần và từ 4 lần trở lên lần lượt là 57,1%, 34,3% và 8,6%,

cũng cao hơn nghiên cứu của Seagle E.E. và cộng sự khi phân tích trên trẻ 4-6

tuổi khi tiêm vắc xin MMR mũi 2, với tỉ lệ là 64,6%, 25,8% và 9,6% [131],

[160]. Kết quả nghiên cứu này thấp hơn nghiên cứu của Tischer A. và cộng sự

trên nhóm người lớn 20 tuổi với tỉ lệ 68,4% đối tượng có HGKT sau tiêm gấp

ít nhất 2 lần trước tiêm. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở nhóm có kháng thể

kháng vi rút sởi trước tiêm cũng thấp hơn nghiên cứu của Castro J.F. và cộng

sự (90%) nhưng chủ yếu do định nghĩa chuyển đổi huyết thanh trong nghiên

cứu đó chỉ ở mức tăng gấp > 2 lần HGKT sau tiêm so với trước tiêm và cỡ

mẫu nhỏ [157], [161].

So sánh mức độ gia tăng kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm MRVAC

theo giới tính không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nam giới và

nữ giới. Tuy nhiên khi so sánh theo nhóm tuổi ở nhóm tiêm MRVAC cho

thấy mức độ gia tăng cao nhất ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi và thấp nhất ở

nhóm từ 18 đến 45 tuổi nhưng lại không có sự tương quan giữa số lần gia tăng

HGKT và tuổi đối tượng nghiên cứu với hệ số r = 0,032 (p = 0,389,

Spearman).

4.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella

4.3.3.1. Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh tính chung và ở nhóm từ 1-2 tuổi theo nhóm

nghiên cứu đều rất cao từ 98,4% (96,9% - 100%) đến 99,3% (97,9% - 100%).

Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Số trường hợp âm tính với kháng thể

kháng vi rút rubella trước tiêm ở hai nhóm tuổi còn lại rất thấp và tất cả các

trường hợp này sau tiêm đều có chuyển đổi huyết thanh. Với tỉ lệ có kháng

thể trước tiêm rất thấp, tiêm MRVAC cho nhóm trẻ từ 1 đến 2 tuổi được tính

như liều đầu tiên, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh là chỉ số quan trọng nhất đánh

109

giá đáp ứng miễn dịch của vắc xin. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở trẻ từ 1

tuổi trở lên thường đạt > 95% sau khi tiêm vắc xin chứa rubella, xấp xỉ 5% trẻ

không hình thành kháng thể có thể do đã tồn tại kháng thể ở mức thấp trước

đó, các kháng thể này trung hòa vi rút vắc xin nhưng chỉ được xác định bằng

các xét nghiệm về tính nhạy cảm. Các trường hợp này có thể tiếp tục thất bại

trong việc hình thành đáp ứng miễn dịch nếu tiêm vắc xin rubella liều hai [3],

[120].

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm MRVAC tương đương với nghiên

cứu của Takeuchi Y. và cộng sự (96,7%), Czajka H. và cộng sự (99,7%),

Gillet Y. và cộng sự (98,1%) [88], [152], [153]. Tỉ lệ này cao hơn nghiên cứu

của Sepúlveda-Amor J. và cộng sự (55,1%), Saffar M.J. và cộng sự (62%)

[129], [133].

Sau tiêm MRVAC, tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella tính chung và

theo các nhóm tuổi được nâng lên rất cao. Tỉ lệ trước tiêm lần lượt là 43,8%

(39,5% - 48,2%), 3,6% (1,4% - 5,8%), 93,8% (89,2% - 98,3%) và 94,6%

(90,4% - 98,9%) còn tỉ lệ sau tiêm lần lượt là 99,2% (98,4% - 100%), 98,5%

(97% - 100%), 100% và 100%. Như vậy, sau tiêm MRVAC thì hiệu quả bảo

vệ quần thể với nguy cơ mắc rubella là rất rõ rệt. Kết quả tương tự cũng được

ghi nhận trong nghiên cứu của Saffar M.J. và cộng sự ở cả hai nhóm tuổi với

tỉ lệ trước và sau tiêm lần lượt là 66%, 75% và 87%, 92,4%, nghiên cứu của

Sharma H.J. và cộng sự trên học sinh tuổi từ 12-15 với tỉ lệ lần lượt là 76,3 và

99,7% [133], [162].

Tính riêng ở từng giới tính, không có sự khác biệt về tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh giữa hai nhóm nghiên cứu. Sau tiêm MRVAC, tỉ lệ chuyển đổi

huyết thanh ở nam giới và nữ giới là tương đồng. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi

rút rubella sau tiêm MRVAC ở nam giới và nữ giới lần lượt là 98,6% (96,9%

- 100%) và 99,6% (98,9% - 100%), ở riêng nhóm nữ giới độ tuổi sinh đẻ từ

15-35 tuổi là 100%. Các tỉ lệ này đều cải thiện đáng kể so với trước tiêm là

110

31,3% (25,1% - 37,6%), 53,3% (47,5% - 59,1%) và 92,9% (88,1% - 97,7%).

Tuy rằng hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận về sự cần thiết của liều rubella

tăng cường nhưng không thể phủ nhận tầm quan trọng của nâng cao tỉ lệ có

kháng thể, đặc biệt đối với nhóm phụ nữ độ tuổi sinh đẻ nhằm ngăn chặn

nguy cơ mắc rubella trong thời kì mang thai, hướng tới mục tiêu hạn chế và

loại trừ hội chứng rubella bẩm sinh [3]. Kết quả cải thiện tỉ lệ có kháng thể

trước và sau tiêm cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Sharma H.J. và

cộng sự trên đối tượng nữ từ 11-18 tuổi với 67,3% và 100%, nghiên cứu của

Phalgunel D.S. và cộng sự trên nữ giới từ 18-24 tuổi với 65,3% và 98,6%

[163], [164]. Không có sự khác biệt về tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa nam

giới và nữ giới cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Makino S. và cộng

sự (100 và 99,3%) [105].

GMT kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm tính chung ở hai nhóm

nghiên cứu lần lượt là 32,00 EIA unit (73,60 IU/ml) và 51,63 EIA unit

(118,75 IU/ml), trên nhóm từ 1 đến 2 tuổi lần lượt là 32,45 EIA unit (74,64

IU/ml) và 51,98 EIA unit (119,55 IU/ml). Tính chung và ở nhóm từ 1-2 tuổi,

GMT kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm MRVAC thấp hơn có ý nghĩa so

với vắc xin đối chứng. Ngoại trừ chủng RA 27/3 (có trong vắc xin đối chứng)

có đáp ứng miễn dịch gần giống thì các chủng rubella vắc xin khác thường chỉ

tạo hiệu giá kháng thể đạt mức từ 1/4 đến 1/8 so với nhiễm vi rút hoang dại,

do đó chủng rubella Takahashi của vắc xin MRVAC tạo hiệu giá kháng thể

thấp hơn chủng RA 27/3 của vắc xin đối chứng [120].

GMT sau tiêm MRVAC thấp hơn nghiên cứu của Marshall G.S. và cộng

sự (81,8 IU/ml), Gillet Y. và cộng sự (94,4 IU/ml), McLean H.Q. và cộng sự

(176 IU/ml) [115], [153], [165]. Nhưng cho kết quả tương đương với nghiên

cứu của Cha S.H. và cộng sự (63,4-75,7 IU/ml), cao hơn nghiên cứu của Sood

A. và cộng sự (53,6 IU/ml), Santos E.M.D. và cộng sự (45,1-59,6 IU/ml)

[103], [104], [111].

111

GMT kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm của hai nhóm nghiên cứu

lần lượt là 29,65 EIA unit (68,20 IU/ml) và 50,56 EIA unit (116,29 IU/ml) ở

nam giới, 34,54 EIA unit (79,44 IU/ml) và 52,71 EIA unit (121,23 IU/ml) ở

nữ giới, GMT sau tiêm MRVAC thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng.

Không có sự khác biệt về GMT sau tiêm MRVAC giữa nam và nữ giới.

4.3.3.2. Nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm

GMT kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm MRVAC đều là

49,87 EIA unit (114,70), còn nhóm đối chứng lần lượt là 49,18 EIA unit

(113,11 IU/ml) và 56,49 EIA unit (129,93 IU/ml). Khi so sánh GMT trước và

sau tiêm giữa nhóm MRVAC và đối chứng thì không cho thấy sự khác biệt

nhưng đánh giá đáp ứng miễn dịch bằng so sánh ghép cặp trước-sau tiêm thì

nhóm MRVAC không cho thấy sự gia tăng GMT sau tiêm, trong khi nhóm

đối chứng cho thấy sự gia tăng có ý nghĩa thống kê. Điều đó chứng tỏ vắc xin

MRVAC tạo đáp ứng miễn dịch với nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella

trước tiêm thấp hơn nhóm đối chứng.

Xét theo từng nhóm tuổi, so sánh GMT trước và sau tiêm giữa hai nhóm

nghiên cứu cũng cho kết quả tương đồng với tính chung. Ở nhóm trên 2 đến

dưới 18 tuổi, GMT trước, sau tiêm MRVAC và vắc xin đối chứng lần lượt là

53,08 EIA unit (122,08 IU/ml); 51,98 EIA unit (119,55 IU/ml); 47,84 EIA

unit (110,03 IU/ml) và 55,33 EIA unit (127,26 IU/ml), còn ở nhóm từ 18 đến

45 tuổi lần lượt là 47,84 EIA unit (110,03 IU/ml), 48,50 EIA unit (111,55

IU/ml), 50,21 EIA unit (115,48 IU/ml) và 58,49 EIA unit (134,53 IU/ml).

Phân tích nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi cho thấy, không có sự khác biệt giữa

GMT trước và sau tiêm ở nhóm tiêm MRVAC còn ở nhóm đối chứng thì

GMT sau tiêm cao hơn trước tiêm có ý nghĩa thống kê. Tương tự, ở nhóm từ

18 đến 45 tuổi, GMT trước và sau tiêm MRVAC là tương đương nhưng GMT

sau tiêm vắc xin đối chứng cao hơn có ý nghĩa so với trước tiêm và GMT sau

tiêm MRVAC. Phân tích theo nhóm tuổi cho thấy MRVAC không tạo thay

112

đổi GMT trước tiêm và đáp ứng miễn dịch sau tiêm ở nhóm có kháng thể

kháng vi rút rubella thấp hơn nhóm đối chứng.

Sự tăng cường GMT kháng thể kháng vi rút rubella cũng không được ghi

nhận trong nghiên cứu của Tischer A. và cộng sự, tiến hành trên trẻ từ 7-11

tuổi với giá trị trước tiêm và sau tiêm lần lượt là 208 và 243 IU/ml [157].

Trong khi đó, một số nghiên cứu lại ghi nhận sự khác biệt. Nghiên cứu của

Vesikari T. và cộng sự trên trẻ từ 5-6 tuổi cho kết quả GMT trước tiêm và sau

tiêm lần lượt là 30-32 IU/ml và 85-100 IU/ml, nghiên cứu của Halperin S.A.

và cộng sự trên trẻ từ 15 tháng đến 6 tuổi lần lượt là 86,0 và 159,4 IU/ml

[107], [109]. Nghiên cứu của Saffar M.J. và cộng sự trên hai nhóm tuổi là 47-

49 và 120-123 IU/ml, của He H. và cộng sự trên trẻ 22 tháng tuổi là 150 và

178 IU/ml [133], [158]. Nghiên cứu của Wellington K. và cộng sự trên trẻ 11-

12 tuổi lần lượt là 25,9-29,6 và 90,9-109,4 IU/ml, nghiên cứu của Parment

P.A. và cộng sự trên trẻ 12 tuổi lần lượt là 18,2 và 55,8 IU/ml [166], [167].

Ở nam giới, GMT kháng thể kháng vi rút rubella trước, sau tiêm MRVAC

và vắc xin đối chứng lần lượt là 49,52 EIA unit (113,90 IU/ml); 49,87 EIA

unit (114,70 IU/ml); 44,94 EIA unit (103,36 IU/ml) và 54,95 EIA unit

(126,39 IU/ml), còn ở nữ giới lần lượt là 50,21 EIA unit (115,48 IU/ml);

50,21 EIA unit (115,48 IU/ml); 51,63 EIA unit (118,75 IU/ml) và 57,28 EIA

unit (131,74 IU/ml). Phân tích ở cả hai giới cho thấy, ở nhóm tiêm MRVAC

không có sự khác biệt giữa GMT trước và sau tiêm còn ở nhóm đối chứng thì

GMT sau tiêm cao hơn có ý nghĩa so với trước tiêm. Xét theo giới tính,

MRVAC không tăng cường GMT rubella sau tiêm, đáp ứng miễn dịch thấp

hơn nhóm đối chứng.

Ở cả hai nhóm nghiên cứu, HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng từ 2 lần trở

lên chiếm rất ít với lần lượt 0,9% (0,1% - 1,7%) và 4,8% (0,6% - 8,9%), chỉ

có 1 trường hợp ở nhóm đối chứng tăng trên 4 lần, tỉ lệ chuyển đổi huyết

thanh lần lượt là 0 và 1%, đa số đều gia tăng mức độ nhẹ từ 1 đến dưới 2 lần

113

hoặc suy giảm HGKT. Phân tích chung, theo các nhóm trên 2 đến dưới 18

tuổi, từ 18 đến 45 tuổi và theo giới tính cho thấy tỉ lệ suy giảm HGKT ở nhóm

MRVAC cao hơn nhưng tỉ lệ gia tăng HGKT thấp hơn so với nhóm đối

chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Vắc xin MRVAC không cho thấy sự

gia tăng hiệu giá kháng thể còn vắc xin đối chứng tăng hiệu giá mức độ nhẹ.

Các vắc xin rubella thông thường không tạo đáp ứng miễn dịch sau liều tăng

cường mạnh mẽ như vắc xin sởi. Các trường hợp suy giảm HGKT sau tiêm so

với trước tiêm do yếu tố thời gian, kèm theo sử dụng trong trung hòa vi rút

của vắc xin và không tạo đáp ứng miễn dịch [3], [120].

Mức độ gia tăng HGKT rubella trong nghiên cứu này thấp hơn nghiên cứu

của Seagle E.E. và cộng sự với tỉ lệ tăng dưới 2 lần, từ 2 đến dưới 4 lần và từ

4 lần trở lên lần lượt là 43,6%, 26,7% và 29,7% [160]. Mức độ gia tăng thấp

cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Tischer A. và cộng sự trên nhóm

người lớn 20 tuổi với HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng từ 2 lần trở lên chỉ

chiếm 8,4% [157]. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở nhóm có kháng thể kháng vi

rút rubella trước tiêm trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu

của Castro J.F. và cộng sự (15 và 35%), McLean H.Q. và cộng sự (70% ở

nhóm HGKT thấp, 30% ở nhóm trung bình và 0% ở nhóm cao) nhưng chủ yếu

do HGKT trước tiêm ở các nghiên cứu này thấp, định nghĩa chuyển đổi huyết

thanh trong nghiên cứu của Castro J.F. và cộng sự chỉ ở mức tăng gấp > 2 lần

HGKT sau tiêm so với trước tiêm [161], [165].

Trên lý thuyết, tính an toàn của các chủng vi rút vắc xin tỉ lệ nghịch với

tính sinh miễn dịch, nghĩa là tỉ lệ biến cố bất lợi cao đồng thời với chỉ số đáp

ứng miễn dịch cũng cao, phản ánh mức độ tương đồng của chủng vi rút vắc

xin với chủng hoang dại, điều này được quyết định do quá trình cấy chuyển

giảm độc lực của từng chủng. Trên thực tế, chủng rubella Takahashi của vắc

xin MRVAC cũng chứng minh điều đó với tỉ lệ biến cố bất lợi thấp và tính

sinh miễn dịch ở mức trung bình, ngoài tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh cao,

GMT sau tiêm ở nhóm chưa có kháng thể thấp hơn một số chủng ở các

114

nghiên cứu khác. MRVAC không làm gia tăng GMT, HGKT ở nhóm có miễn

dịch trước tiêm chủ yếu do GMT, HGKT trước tiêm của nhóm này trong thời

điểm nghiên cứu là rất cao, cao hơn nhiều kết quả nghiên cứu cộng đồng cũng

như GMT trước tiêm, thậm chí sau tiêm của các nghiên cứu khác. Việc tạo

đáp ứng miễn dịch thấp hơn vắc xin đối chứng thì thực tế đã được ghi nhận từ

lâu với ưu thế vượt trội của chủng rubella RA 27/3 với các chủng khác [3],

[117], [120].

Nhìn chung, vắc xin MRVAC đạt tính an toàn cao với tỉ lệ biến cố thấp

hơn các vắc xin phối hợp sởi-rubella khác đã báo cáo và tương đương với vắc

xin đối chứng MR do Ấn Độ sản xuất đã được sử dụng trong chương trình mở

rộng quốc gia, nguyên nhân có thể do chủng rubella Takahashi ít gây biến cố

bất lợi sau tiêm hơn một số chủng rubella khác. Về tính sinh miễn dịch với

sởi, vắc xin MRVAC tạo đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn vắc xin đối chứng

trên toàn bộ các chỉ số đánh giá quan trọng như tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh,

gia tăng GMT, HGKT sau tiêm so với trước tiêm kể cả khi phân tích chung,

theo nhóm tuổi và theo giới tính. Về tính sinh miễn dịch với rubella, vắc xin

MRVAC cho kết quả khá tốt ở nhóm chưa có kháng thể trước tiêm với tỉ lệ

chuyển đổi huyết thanh rất cao, cải thiện rõ rệt tỉ lệ có kháng thể sau tiêm,

những chỉ số này tương đương với vắc xin đối chứng, tuy nhiên GMT sau

tiêm thấp hơn nhiều chủng rubella ở các nghiên cứu khác. Tuy vắc xin

MRVAC không tạo đáp ứng miễn dịch với nhóm có kháng thể kháng vi rút

rubella trước tiêm như vắc xin đối chứng nhưng hiện tại thì sự cần thiết của

liều tăng cường rubella cũng chưa được chứng minh, thời gian tồn lưu của

kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm chủng rất dài bất chấp sự sụt giảm của

HGKT, tỉ lệ có kháng thể của quần thể luôn giữ rất cao qua hàng chục năm

nên điều này không thật sự quan trọng. Xét trên tổng thể thì vắc xin MRVAC

và đối chứng tương đương về tính an toàn và sinh miễn dịch với ưu thế riêng

của mình về một số mặt [3], [19], [120].

115

MRVAC đảm bảo tính an toàn cao trong quá trình sử dụng ở diện rộng

trên thực địa, tạo đáp ứng miễn dịch với vi rút sởi mạnh mẽ phù hợp với giai

đoạn phòng chống tích cực và hướng tới mục tiêu loại trừ sởi. Bên cạnh đó,

bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh tuy vẫn lưu hành ở nước ta nhưng

số mắc đã giảm rất nhiều, đồng thời có thể loại trừ trong quá trình triển khai

phòng chống bệnh sởi bằng vắc xin phối hợp, điều đó đã được chứng minh ở

nhiều quốc gia trên thế giới nên với tính sinh miễn dịch khá tốt của mình thì

vắc xin MRVAC đáp ứng được. Với tính an toàn và tính sinh miễn dịch ổn

định theo nhóm tuổi, giới tính thì MRVAC có thể được sử dụng trong cả tiêm

chủng định kì lẫn tiêm chủng chiến dịch.

116

KẾT LUẬN

1. Vắc xin MRVAC đạt yêu cầu về tính an toàn trên ngƣời tình

nguyện

Tỉ lệ biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC là 5,6%

(3,6% - 7,6%), chủ yếu là các biến cố tại chỗ, không ghi nhận biến cố toàn

thân, tỉ lệ biến cố ở nhóm 1-2 tuổi cao hơn các nhóm khác và không có sự

khác biệt khi so sánh theo giới tính và tỉnh.

Tỉ lệ biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC là 7,5%

(5,2% - 9,9%), chủ yếu là biến cố toàn thân như sốt với 6,5% (4,4% - 8,7%),

ho với 2,6% (1,2% - 4,0%) và đau họng với 1,6%. Tỉ lệ biến cố xảy ra ở nhóm

1-2 tuổi cao hơn nhóm khác, ở tỉnh Hà Nam cao hơn Hòa Bình, không có sự

khác biệt khi so sánh theo giới tính.

Ghi nhận hai trường hợp xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng sau tiêm

vắc xin MRVAC, trong đó trường hợp viêm ruột thừa không có căn nguyên từ

vắc xin và trường hợp áp xe tại chỗ tiêm có thể do lỗi kĩ thuật trong tiêm

chủng.

2. Vắc xin MRVAC đạt yêu cầu về tính sinh miễn dịch trên ngƣời

tình nguyện

Đối với vắc xin sởi, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở nhóm chưa có kháng

thể trước tiêm là 100% và GMT kháng thể sau tiêm là 40,79 EIA unit. Ở

nhóm có kháng thể trước tiêm, GMT kháng thể sau tiêm là 46,85 EIA unit cao

hơn có ý nghĩa so với trước tiêm là 22,94 EIA unit, phân tích theo nhóm tuổi

và giới đều cho kết quả tương tự. Mức độ gia tăng HGKT sau tiêm so với

trước tiêm dưới 2 lần, từ 2 đến dưới 4 lần và từ 4 lần trở lên lần lượt có tỉ lệ là

53,3% (48,7% - 57,9%), 26,6% (22,6% - 30,7%) và 20,1% (16,4% - 23,8%).

Đối với vắc xin rubella, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ở nhóm chưa có

kháng thể trước tiêm tính chung và theo từng nhóm tuổi lần lượt là 98,5%

117

(97% - 100%), 98,4% (96,9% - 100%), 100% và 100%, theo giới tính là

97,9% (95,7% - 100%) ở nam và 99,2% (98,3% - 100%) ở nữ. GMT kháng

thể sau tiêm MRVAC là 32,00 EIA unit. Ở nhóm có kháng thể trước tiêm,

GMT kháng thể sau tiêm không gia tăng so với trước tiêm. Mức độ gia tăng

HGKT sau tiêm so với trước tiêm gồm thấp hơn, tăng từ 1 đến dưới 2 lần và

từ 2 lần trở lên lần lượt có tỉ lệ là 52,1% (45,4% - 58,8%), 47,0% (40,3% -

53,7%) và 0,9% (0,1% - 1,7%).

118

KHUYẾN NGHỊ

Sau khi vắc xin MRVAC được triển khai trong Chương trình tiêm chủng

mở rộng, Trung tâm POLYVAC nên tiếp tục triển khai các nghiên cứu để

đánh giá toàn diện hơn về vắc xin như đánh giá tính an toàn của vắc xin

MRVAC trong cộng đồng, đánh giá mức độ tồn lưu kháng thể kháng vi rút

sởi và rubella theo thời gian. Ngoài ra, một nghiên cứu triển khai tiêm chủng

cho trẻ em ở lứa tuổi thấp hơn cũng thực sự cần thiết khi lứa tuổi trẻ nhỏ mắc

bệnh sởi có xu hướng giảm dần theo thời gian.

119

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Nguyễn Xuân Đông, Đinh Hồng Dương, Nguyễn Thúy Hường, Hà Thế

Tấn, Vũ Tùng Sơn, Vũ Ngọc Hoàn (2019), ―Nghiên cứu tính an toàn của

vắc xin phối hợp sởi – rubella do POLYVAC sản xuất trên người Việt

Nam tình nguyện”, Tạp chí Y – Dược học Quân sự, 44 (6): 25-29.

2. Nguyễn Xuân Đông, Đinh Hồng Dương, Nguyễn Thúy Hường, Hà Thế

Tấn, Vũ Tùng Sơn, Vũ Ngọc Hoàn (2019), ―Tính sinh miễn dịch của vắc

xin sởi trong vắc xin phối hợp sởi – rubella do POLYVAC sản xuất‖,

Tạp chí Y – Dược học Quân sự, 44(8): 15-19.

3. Nguyễn Xuân Đông, Đinh Hồng Dương, Nguyễn Thúy Hường (2021),

―Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella trong vắc xin phối hợp sởi –

rubella do POLYVAC sản xuất‖, Tạp chí Y học Việt Nam, 498(1): 12-15.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Học viện Quân y (2015). Bệnh sởi, Bệnh học truyền nhiễm, Nhà xuất bản

Quân đội nhân dân, Hà Nội, 202-209.

2. Học viện Quân y (2016). Bệnh rubella, Bệnh học truyền nhiễm, Nhà xuất

bản Quân đội nhân dân, Hà Nội, 480-489.

3. Reef S.E. and Plotkin S.A. (2017). Rubella Vaccines, Plotkin's Vaccines, 7th

edition, Elsevier, Philadelphia, USA, 970-1000.

4. Dabbagh A., Patel M.K., Dumolard L., et al. (2017). Progress Toward

Regional Measles Elimination — Worldwide, 2000–2016. Morbidity and

Mortality Weekly Report, 66(42): 1148-53.

5. Grant G.B., Reef S.E, Patel M., et al. (2017). Progress in Rubella and

Congenital Rubella Syndrome Control and Elimination — Worldwide,

2000–2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 66(45): 1256-1260.

6. WHO (2018), "Global Measles and Rubella Update, November 2018",

WHO,

vpd/surveillance_type/active/Global_MR_Update_November_2018.pdf? ua=1>, December 1st, 2018.

7. Đặng Thị Thanh Huyền và Dương Thị Hồng (2016). Một số đặc điểm

dịch tễ học và lâm sàng của bệnh sởi tại Việt Nam năm 2013-2014. Tạp

chí Y học dự phòng, tập XXVI, số 4(177): 98-106.

8. Đặng Thị Thanh Huyền, Dương Thị Hồng, Nguyễn Thành Trung và cs

(2015). Đặc điểm dịch tễ học bệnh Rubella tại Việt Nam các năm 2008-

2012. Tạp chí Y học dự phòng, tập XXV, số 8(168): 216-224.

9. Trần Như Dương, Vũ Hải Hà, Phạm Quang Thái và cs (2016). Một số

đặc điểm dịch tễ hội chứng rubella bẩm sinh được giám sát tại Bệnh viện

Nhi Trung ương, 2011-2016. Tạp chí Y học dự phòng, số 10(183): 35-42.

10. Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Thúy Hường, Ngô Thu Hường và cs

(2017). Qúa trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella tại POLYVAC.

Tạp chí Y học dự phòng, 27 (8): 16-23.

11. Học viện Quân y (2011). Virus sởi, Vi sinh y học, Nhà xuất bản Quân đội

nhân dân, Hà Nội, 283-287.

12. Moss W.J., Griffin D.E. (2006). Global measles elimination, Nature

Reviews Microbiology, 4: 900-908.

13. Knipe D.M. (2001). Measles Virus, Field virology, 4th edition,

Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, USA, 1153

14. Strebel P.M., Papania M.J., Gastañaduy P.A., et al. (2017). Measles

Vaccines, Plotkin's Vaccines, 7th edition, Elsevier, Philadelphia, USA,

579-618.

15. Nguyễn Hạnh Phúc, Nguyễn Thị Hiền Thanh, Nguyễn Thị Thu Thủy và cs

(2009). Genotype H1 vi rút sởi lưu hành trong các vụ dịch sởi năm 2006-

2008 ở miền bắc Việt Nam, Tạp chí Y học dự phòng, 5(104): 50-56.

16. Vũ Thị Phương Liên, Đỗ Thị Quỳnh Nga, Trần Thị Hải Âu và cs (2013).

Nghiên cứu dịch tễ học phân tử các chủng vi rút sởi lưu hành trong các

vụ dịch sởi năm 2006-2013 ở miền bắc Việt Nam, Tạp chí Y học thực

hành, 11(886): 73-76.

17. WHO (2009). Measles vaccines: WHO position paper, Weekly

epidemiological record, 35: 349-358.

18. Dương Đình Thiện (2006). Sởi, Dịch tễ học các bệnh truyền nhiễm, Nhà

xuất bản y học, Hà Nội, 115-119.

19. Fine P.E.M., Mulholland K. (2017). Community Protection, Plotkin's

Vaccines, 7th edition, Elsevier, Philadelphia, USA, 1512-1531.

20. Guerra F.M., Bolotin, Lim G., et al. (2017). The basic reproduction

number (R0) of measles: a systematic review, Lancet Infect Dis, 17(12):

420-428.

21. WHO (2009). The immunological basis for immunization series: module

7- measles, The immunological basis for immunization series - Update

2009, WHO, Geneva, 1-43.

22. Audet S., Virata T.M.L., Beeler J.A., et al. (2006). Measles-virus-

neutralizing antibodies in intravenous immunoglobulins, JID, 194(6):

781–789.

23. WHO (2007). Manual for the laboratory diagnosis of measles and

rubella virus infection, Vaccines and Biologicals 2nd edition Department

of Immunization, WHO, Geneva: 1-48.

24. Moss W.J. (2007). Measles still has a devastating impact in unvaccinated

populations, PLoS Med, 4(1): 24.

25. Hayman D.T.S. (2019). Measles vaccination in an increasingly

immunized and developed world, Hum Vaccin Immunother, 15(1): 28-

33.

26. Tulchinsky T.H., Ginsberg G.M., Abed.Y., et al. (1993). Measles control

in developing and developed countries: the case for a two-dose policy,

Bulletin of the World Health Organization, 71(1): 93-103.

27. CDC (1998). Advances in Global Measles Control and Elimination:

Summary of the 1997 International Meeting, MMRW, 47: 13-22.

28. WHO (2014). Global control and regional elimination of measles, 2000–

2012, Weekly epidemiological record, 89(6): 45-52.

29. Đặng Thị Thanh Huyền (2015). Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc

giai đoạn 2008-2012 và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ

18 tháng tuổi, Luận án tiến sĩ y học, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương.

30. Murakami H., Nguyen Van Cuong, Hong Van Tuan, et al. (2008).

Epidemiological impact of a nationwide measles immunization

campaign in Vietnam: a crtical review, Bulletin of the World Health

Organization, 86 (12): 948-954.

31. Đặng Thị Thanh Huyền, Nguyễn Văn Cường, Phan Trọng Lân và cs

(2014). Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại khu vực miền Bắc giai đoạn

2008-2012, Tạp chí Y học dự phòng,tập XXIV, 8(157): 159-165.

32. Cục y tế dự phòng (2016). Báo cáo Tình hình dịch bệnh và các hoạt

động phòng chống tuần 52 năm 2016, CYTDP.

33. Cục y tế dự phòng (2017). Báo cáo Tình hình dịch bệnh và các hoạt

động phòng chống tuần 52 năm 2017, CYTDP.

34. Cục y tế dự phòng (2018). Báo cáo Tình hình dịch bệnh và các hoạt

động phòng chống tuần 46 năm 2018, CYTDP.

35. Học viện Quân y (2011). Virus rubella, Vi sinh y học, Nhà xuất bản

Quân đội nhân dân, Hà Nội, 345-347.

36. WHO (2018). Manual for the Laboratory-based Surveillance of Measles,

Rubella, and Congenital Rubella Syndrome, Vaccines and Biologicals

3rd edition Department of Immunization, WHO, Geneva.

37. WHO (2013). Rubella virus nomenclature update: 2013, Weekly

epidemiological record, 32: 337–348.

38. Dinh Nguyen Tran, Ngan Thi Kim Pham, Thi Thuy Trinh Tran, et al.

(2012). Phylogenetic Analysis of Rubella Viruses in Vietnam During

2009–2010, Journal of Medical Virology, 84: 705-710.

39. Đặng Tiến Trường, Lê Thị Kim Dung, Nguyễn Duy Bắc (2014). Nghiên

cứu xác định genotype một số chủng vi rút rubella phân lập ở một số tỉnh

miền Bắc Việt Nam, Tạp chí Y học Việt Nam, 424: 159-164.

40. Triệu Thị Thanh Vân, Phạm Thị Thu Hằng, Nguyễn Thị Mai Duyên và

cs (2016). Dịch tễ sinh học phân tử của vi rút rubella tại Việt Nam, 2008-

2013, Tạp chí Y học dự phòng, 10(183): 27-34.

41. Dontigny L., Arsenault M.Y., Martel M.J., et al. (2008). Rubella in

Pregnancy, J Obstet Gynecol Can, 30(2): 152-158.

42. Stohl H., Satin A.J. (2011). Perinatal infections, John Hopkins Manual of

Gynecology and Obstetrics, 4th edition, Lippincott Williams & Wilkins,

Philadelphia, USA, 172- 173.

43. Reef S.E., Plotkin S., Cordero J.F., et al. (2000). Preparing for

elimination of congenital Rubella syndrome (CRS): summary of a

workshop on CRS elimination in the United States, Clin Infect Dis,

31(1): 85-95.

44. Nguyễn Quảng Bắc (2012). Nghiên cứu tình trạng nhiễm rubella ở phụ nữ

mang thai có nguy cơ và hội chứng rubella bẩm sinh tại Bệnh viện Phụ sản

Trung ương, Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 82.

45. WHO (1999). Guidelines for surveillance of congenital rubella

syndrome and rubella, Department of Vaccines and Other

Biologicals,WHO, Geneva.

46. Miller E., Cradock-Watson J.E., Pollock T.M. (1982). Consequences of

confirmed maternal rubella at successive stages of pregnancy, Lancet, 2:

781-784.

47. Dương Đình Thiện (2006). Bệnh rubella, Dịch tễ học các bệnh truyền

nhiễm, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, 147-149.

48. Galazka A. (1991). Rubella in Europe, Epidemiol Infect, 107: 43-54.

49. Spika J.S., Wassilak S., Pebody R., et al. (2003). Measles and Rubella in

the World Health Organization European Region: Diversity Creates

Challenges, JID, 187(1): 191-197.

50. Biellik R., Davidkin I., Esposito S. (2016). Slow Progress In Finalizing

Measles And Rubella Elimination In The European Region, Health

Affairs, 35(2): 322-326.

51. European Centers for Disease Control and Prevention (2017). Measles

and rubella surveillance - 2017, Surveillance report.

52. Castillo-Solórzano C. and Andrus J.K. (2004). Rubella Elimination and

Improving Health Care for Women, Emerging Infectious Diseases,

10(11): 2017-2021.

53. Dayan G.H., Castillo-Solo´rzano C., Nava M., et al. (2006). Efforts at

Rubella Elimination in the United States: The Impact of Hemispheric

Rubella Control, Clinical Infectious Diseases, 43: 158-163.

54. Castillo-Solórzano C., Marsigli C., Bravo-Alca´ntara P., et al. (2011).

Elimination of Rubella and Congenital Rubella Syndrome in the

Americas, The Journal of Infectious Diseases, 204: 571-578.

55. Su Q., Ma C., Wen N., et al. (2018). Epidemiological profile and

progress toward rubella elimination in China. 10 years after nationwide

introduction of rubella vaccine, Vaccine, 36(16): 2079-2085.

56. Ueda K. (2016). Epidemiology of rubella and congenital rubella

syndrome in Japan before 1989, Vaccine, 34(16): 1971-1974.

57. Ujiie M., Nabae K., Shobayashi T. (2014). Rubella outbreak in Japan,

Lancet, 383(9927): 1460-1461.

58. Choe Y.J., Eom H.E. and Cho S.I. (2017). Trend of measles, mumps,

and rubella incidence following the measles-rubella catch up vaccination

in the Republic of Korea, 2001, J Med Virol, 89(9): 1528-1531.

59. Khanal S., Bahl S., Sharifuzzaman M., et al. (2018). Progress Toward

Rubella and Congenital Rubella Syndrome Control — South-East Asia

Region, 2000–2016, Morb Mortal Wkly Rep, 67(21): 602-606.

60. Sullivan E.M., Burgess M.A., Forrest J.M. (1999). The epidemiology of

rubella and congenital rubella in Australia, 1992 to 1997, Communicable

Diseases Intelligence, 23(8): 209-214.

61. Chan J., Dey A., Wang H., et al. (2015). Australian vaccine preventable

disease epidemiological review series: rubella 2008-2012, Commun Dis

Intell Q Rep, 39(1): 19-26.

62. Grant G.B., Reef S.E., Dabbagh A. (2015). Global Progress Toward

Rubella and Congenital Rubella Syndrome Control and Elimination -

2000-2014, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 64(37): 1052-1055.

63. Vynnycky E., Yoshida L.M., Dang Thi Thanh Huyen, et al. (2016).

Modeling the impact of rubella vaccination in Vietnam, Hum Vaccin

Immunother, 12(1): 150-158.

64. Bộ Y tế (2012). Hướng dẫn giám sát và phòng chống bệnh sởi, rubella,

Cục Y tế Dự phòng, Hà Nội, 1-8.

65. Bankamp B., Takeda M., Zhang Y., et al. (2011). Genetic characterization of

measles vaccine strains, J Infect Dis, 204(1): 533-548.

66. Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Nữ Anh Thu (2007). Xác định hiệu giá vắc

xin sởi sống đông khô bằng phương pháp tạo đám hoại tử, Tạp chí Y học

dự phòng, 5(90): 24-28.

67. Nguyễn Nữ Anh Thu, Ngô Thúy Hường, Nguyễn Đăng Hiền và cs

(2011). Đánh giá hiệu giá và tính ổn định nhiệt của vắc xin sởi sản xuất

tại trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế, Tạp chí Y

học dự phòng, 11(10): 65-70.

68. Nguyen Dang Hien, Le Thi Luan, Nguyen Thuy Huong, et al. (2011).

High immunogenicity of measles AIK-C vaccine poduced in Vietnam,

Eastern Journal of Medicine, 16(3): 199-207.

69. Đoàn Huy Hậu, Đào Xuân Vinh, Đinh Hồng Dương và cs (2009). Đánh

giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi do POLYVAC

sản xuất từ bán thành phẩm của Viện Kitasato Nhật Bản (giai đoạn 1,2 và

3), Tạp chí Y dược học Quân sự, 24(5): 32-38.

70. Đoàn Huy Hậu, Đào Xuân Vinh, Đinh Hồng Dương và cs (2011). Đánh

giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC do

POLYVAC sản xuất từ chủng AIK-C trên người tình nguyện (giai đoạn

1 và 3), Tạp chí Y học dự phòng, tập XXI, 4:110-117.

71. Plotkin S.A. (2006). The History of Rubella and Rubella Vaccination

Leading to Elimination, Clin Infect Dis, 43(3): 164-168.

72. Katow S., Minahara H., Ota T., et al. (1997). Identification of strain-

specific nucleotide sequences in El and NS4 genes of rubella virus

vaccine strains in Japan, Vaccine, 15(14): 1579-l 585.

73. Ueda K. (2009). Development of the Rubella Vaccine and Vaccination

Strategy in Japan, Vaccine, 27: 3232-3233.

74. Yaru H., Kai Z., Yinxiang G., et al. (1985). Rubella Vaccine in the People's

Republic of China, Reviews of infectious diseases, 7(1): 79.

75. Ngô Thu Hường, Nguyễn Thúy Hường, Nguyễn Đăng Hiền và cs (2017).

Chất lượng tế bào thận thỏ tiên phát sử dụng cho sản xuất vắc xin rubella

tại POLYVAC. Tạp chí Y học dự phòng, 27(1): 92-100.

76. Makino S. (1983). Development and Characteristics of Live AIK-C

Measles Virus Vaccine: A Brief Report, Reviews of infectious diseases,

5(3): 504-505.

77. Ueda S. (2009). Development of measles vaccines in Japan, Vaccine, 27:

3230-3231.

78. Nakayama T., Sawada A., Yamaji Y., et al. (2016). Recombinant

measles AIK-C vaccine strain expressing heterologous virus antigens,

Vaccine, 34(2): 292-295.

79. Nakayama T., Komase K., Uzuka R., et al. (2001). Leucine at position

278 of the AIK-C measles virus vaccine strain fusion protein is

responsible for reduced syncytium formation, The Journal of general

virology, 82(9): 2143-2150.

80. Komase K., Nakayama T., Iijima M., et al. (2006). The phosphoprotein

of attenuated measles AIK-C vaccine strain contributes to its

temperature-sensitive phenotype, Vaccine, 24: 826–834.

81. Yamane Y., Nagashima T., Asahara T., et al. (1974). Studies on the live

attenuated rubella virus vaccine. III. Clinical trials with rubella virus

(Takahashi strain) vaccine in children and women, Kitasato Arch Exp

Med, 47: 89-100.

82. Sakata M., Komase K., Nakayama T. (2009). Histidine at position 1042

of the p150 region of a KRT live attenuate rubella vaccine strain is

responsible for temperature sensitivity, Vaccine, 27: 234-240.

83. Tsai H. Y. , Huang L. M. , Shih Y. T., et al. (1999). Immunogenicity and

safety of standard-titer AIK-C measles vaccine in nine-month-old

infants, Viral Immunol, 12(4): 343-8.

84. Bolotovski V.M., Grabowsky M., Clements C.J., et al. (1994).

Immunization of 6 and 9 month old infants with AIK-C, Edmonston-

Zagreb, Leningrad-16 and Schwarz strains of measles vaccine, Int J

Epidemiol, 23(5): 1069-77.

85 Villarejos V.M., Arguedas J.A., et al. (1971). Combined live measles-

rubella virus vaccine. Findings in clinical laboratory studies, The journal

of pediatrics, 79(4): 599-604.

86. Krugman S., Muriel G., Fontana V.J. (1972). Combined Live Measles-

Rubellla Vaccine, Amer J Dis Child, 123: 518.

87. PT BIO FARMA (2017). Reactogenicity and Protectivity Following

Measles- Rubella (MR) Routine Immunization in Indonesian Infants and

Children. Phase IV. CLINICAL TRIAL PROTOCOL.

88. Takeuchi Y., Togashi T., Sunakawa K., et al. (2002). Field trial of

combined measles and rubella live attenuated vaccine, Infectious disease

magazine, 76(1): 56-62.

89. Kumagai T., Ihara T., Nakayama T., et al. (2015). Reactogenicity and

immunogenicity of measles-rubella combined vaccine in school-entry-

aged subjects with naturally acquired measles immunity, Pediatr Int,

57(4): 597-602.

90. Stokes J., Weibel R.E., Villarejos V.M., et al. (1971). Trivalent

combined measles-mumps-rubella vaccine. Findings in clinical-

laboratory studies., JAMA, 218(1): 57-61.

91. Kuter B.J., Brown M., Wiedmann R.T., et al. (2016). Safety and

Immunogenicity of M-M-RII (Combination Measles-Mumps-Rubella

Vaccine) in Clinical Trials of Healthy Children Conducted Between

1988 and 2009, Pediatr Infect Dis J, 35(9): 1011-20.

92. Robertson C.M., Bennett V.J., Jefferson N., et al. (1988). Serological

evaluation of a measles, mumps, and rubella vaccine, Arch Dis Child, 63(6):

612-616.

93. Forleo-Neto E., Carvalho E.S., Fuentes I.C., et al. (1997).

Seroconversion of a trivalent measles, mumps, and rubella vaccine in

children aged 9 and 15 months, Vaccine, 15(17-18): 1898-1901.

94. Schwarzer S., Reibel S., Lang A.B., et al. (1998). Safety and

characterization of the immune response engendered by two combined

measles, mumps and rubella vaccines, Vaccine, 16(2-3): 298-304.

95. Feiterna-Sperling C., Brönnimann R., Tischer A., et al. (2005). Open

randomized trial comparing the immunogenicity and safety of a new

measles-mumps-rubella vaccine and a licensed vaccine in 12- to 24-

month-old children, Pediatr Infect Dis J, 24(12): 1083-8.

96. Gatchalian S., Cordero-Yap L., Lu-Fong M., et al. (1999). A randomized

comparative trial in order to assess the reactogenicity and

immunogenicity of a new measles mumps rubella (MMR) vaccine when

given as a first dose at 12-24 months of age, Southeast Asian J Trop Med

Public Health, 30(3): 511-517.

97. Crovari P., Gabutti G., Giammanco G., et al. (2000). Reactogenicity and

immunogenicity of a new combined measles-mumps-rubella vaccine:

results of a multicentre trial. The Cooperative Group for the Study of

MMR vaccines, Vaccine, 18(25): 2796-2803.

98. Gothefors L., Bergström E., Backman M. (2001). Immunogenicity and

reactogenicity of a new measles, mumps and rubella vaccine when

administered as a second dose at 12 y of age, Scand J Infect Dis, 33(7):

545-549.

99. Lee C.Y., Tang R.B., Huang F.Y., et al. (2002). A new measles mumps

rubella (MMR) vaccine: a randomized comparative trial for assessing the

reactogenicity and immunogenicity of three consecutive production lots

and comparison with a widely used MMR vaccine in measles primed

children, Int J Infect Dis, 6(3): 202-209.

100.Lee H., Kim H.W., Cho H.K., et al. (2011). Reappraisal of MMR

vaccines currently used in Korea, Pediatr Int, 53(3): 374-80.

101.Abu-Elyazeed R., Jennings W., Severance R., et al. (2018).

Immunogenicity and safety of a second dose of a measles-mumps-

rubella vaccine administered to healthy participants 7 years of age or

older: A phase III, randomized study, Hum Vaccin Immunother, 14(11):

2624-31.

102.Klinge J., Lugauer S., Korn K., et al. (2000). Comparison of

immunogenicity and reactogenicity of a measles, mumps and rubella

(MMR) vaccine in German children vaccinated at 9-11, 12-14 or 15-17

months of age, Vaccine, 18(27): 3134-40.

103.Sood A., Mitra M., Joshi H.A., et al. (2017). Immunogenicity and safety

of a novel MMR vaccine (live, freeze-dried) containing the Edmonston-

Zagreb measles strain, the Hoshino mumps strain, and the RA 27/3

rubella strain: Results of a randomized, comparative, active controlled

phase III clinical trial, Hum Vaccin Immunother,13(7): 1523-30.

104.Santos E.M.D., Noronha T.G., Alves I.S., et al. (2019), Immunogenicity

and safety of the combined vaccine for measles, mumps, and rubella

isolated or combined with the varicella component administered at 3-

month intervals: randomised study, Mem Inst Oswaldo Cruz, 114:

e180517.

105.Makino S., Sasaki K., Nakayama T., et al. (1990). A New Combined

Trivalent Live Measles (AIK-C Strain), Mumps (Hoshino Strain), and

Rubella (Takahashi Strain) Vaccine, AJDC, 144: 905-10.

106.Nakayama T., Eda M., Hirano M., et al. (2019). Immunogenicity and

safety of the new MMR vaccine containing measles AIK-C, rubella

Takahashi, and mumps RIT4385 strains in Japanese children: a

randomized phase I/II clinical trial, Hum Vaccin Immunother, 6: 1-6.

107. Vesikari T., Baer M., Willems P. (2007). Immunogenicity and safety of a

second dose of measles-mumps-rubella-varicella vaccine in healthy

children aged 5 to 6 years, Pediatr Infect Dis J, 26(2): 153-158.

108. Goh P., Lim F.S., Han H.H., et al. (2007). Safety and immunogenicity of

early vaccination with two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-

varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age,

Infection, 35(5): 326-33.

109. Halperin S.A., Ferrera G., Scheifele D. (2009). Safety and

immunogenicity of a measles-mumps-rubella-varicella vaccine given as

a second dose in children up to six years of age, Vaccine, 27(20): 2701-

2706.

110. Gillet Y., Steri G.C., Behre U., et al. (2009). Immunogenicity and safety

of measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine followed by one

dose of varicella vaccine in children aged 15 months-2 years or 2-6 years

primed with measles-mumps-rubella (MMR) vaccine, Vaccine, 27(3):

446-53.

111. Cha S.H., Shin S.H., Lee T.J., et al. (2014). Immunogenicity and safety

of a tetravalent measles-mumps-rubella-varicella vaccine: an open-

labeled, randomized trial in healthy Korean children, Clin Exp Vaccine

Res, 3(1): 91-9.

112. Shinefield H., Black S., Williams W.R., et al. (2005). Dose-response

study of a quadrivalent measles, mumps, rubella and varicella vaccine in

healthy children, Pediatr Infect Dis J, 24(8): 670-5.

113. Lieberman J.M., Williams W.R., Miller J.M., et al. (2006). The safety

and immunogenicity of a quadrivalent measles, mumps, rubella and

varicella vaccine in healthy children: a study of manufacturing

consistency and persistence of antibody, Pediatr Infect Dis J, 25(7): 615-

622.

114. Reisinger K.S., Brown M.L., Xu J., et al. (2006). A combination

measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to

6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and

Varivax, Pediatrics,117(2): 265-72.

115. Marshall G.S., Senders S.D., Shepard J., et al. (2016). A double blind,

randomized, active controlled study to assess the safety, tolerability and

immunogenicity of measles, mumps rubella, and varicella vaccine

(MMRV) manufactured using an alternative process, Hum Vaccin

Immunother, 12(8): 2188-96.

116. Bộ Y tế (2012). Thông tư số 03/2012 ban hành ngày 02 tháng 02 năm

2012 về Hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng.

117. WHO (2016). Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory

expectations.

118. Học viện Quân y (2014). Dịch tễ học cơ sở, Nhà xuất bản Quân Đội , Hà

Nội.

119. Evans S.R. (2010). Fundamentals of clinical trial design, J Exp Stroke

Transl Med, 3(1): 19-27.

120. WHO (2008). The Immunological Basis for Immunization Series.

Module 11: Rubella 2008

121. Bộ Y tế (2018). Thông tư Quy định thử thuốc trên lâm sàng.

122. WHO (2014). Global Manual on Surveillance of Adverse Events

Following Immunization.

123. U.S Food and Drug Administration (2007). Guidance for Industry:

Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers

Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials, Department of Health

and Human Services.

124. WHO (2000). Supplementary information on vaccine safety. Part 2:

Background rates of adverse events following immunization.

125. Bộ Y tế (2015). Xác suất thống kê, tái bản lần 2, Nhà xuất bản giáo dục

Việt Nam, Hà Nội.

126. Tô Văn Ban (2014). Xác suất thống kê, Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam,

Hà Nội.

127. Học viện Quân y (2017). Giáo trình xác suất thống kê, Nhà xuất bản

Quân đội nhân dân, Hà Nội.

128. Ozaki T., Nishimura N., Gotoh K., et al. (2011). Phases 3 and 4

immunization immunogenicity with combined measles-rubella vaccine,

Kansenshogaku Zasshi, 85(3): 250-5.

129. Sepúlveda-Amor J., Valdespino-Gómez J.L., García-García Mde L., et

al. (2002). A randomized trial demonstrating successful boosting

responses following simultaneous aerosols of measles and rubella (MR)

vaccines in school age children, Vaccine, 20(21-22): 2790-5.

130. Swartz T.A., Klingberg W., Klingberg M.A. (1974). Combined trivalent

and bivalent measles, mumps and rubella virus vaccination. A controlled

trial, Infection, 2(3): 115-7.

131. Đặng Thị Thanh Huyền, Phạm Ngọc Đính, Nguyễn Văn Cường và cs

(2013). Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18

tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình, năm 2012, Tạp chí Y học

dự phòng, 7(143): 26-32.

132. Hachiya M., Miyano S., Mori Y., et al. (2018). Evaluation of nationwide

supplementary immunization in Lao People's Democratic Republic:

Population-based seroprevalence survey of anti-measles and anti-rubella

IgG in children and adults, mathematical modelling and a stability

testing of the vaccine, PLoS One, 13(3): e0194931.

133. Saffar M.J., Fathpour G.R., Parsaei M.R., et al. (2011). Measles-mumps-

rubella revaccination; 18 months vs. 4-6 years of age: potential impacts

of schedule changes, J Trop Pediatr, 57(5): 347-51.

134. He H., Chen E.F., Li Q., et al. (2013). Waning immunity to measles in

young adults and booster effects of revaccination in secondary school

students, Vaccine, 31(3): 533-7.

135. Chen C.J., Lee P.I., Hsieh Y.C., et al. (2012). Waning population

immunity to measles in Taiwan, Vaccine, 30(47): 6721-7.

136. Liu Y., Lu P., Hu Y., et al. (2013). Cross-sectional surveys of measles

antibodies in the Jiangsu Province of China from 2008 to 2010: the

effect of high coverage with two doses of measles vaccine among

children, PLoS One, 8(6): e66771.

137. Hansashree P., Verma S., Rawat A., et al. (2018). Long-term Seroprotection

Rates Following Second Dose of Measles as MMR Vaccine at 15 months in

Indian Children, Indian Pediatr, 55(5): 405-7.

138. Kim E.S., Choe Y.J., Cho H., et al. (2012). Seroprevalence of measles

among children affected by national measles elimination program in

Korea, 2010, Vaccine, 30(23): 3355-9.

139. Al-Mekaini L.A., Kamal S.M., Al-Jabri O., et al. (2016). Seroprevalence

of vaccine-preventable diseases among young children in the United

Arab Emirates, Int J Infect Dis, 50: 67-71.

140. Lin Y.C., Hsieh Y.C., Huang Y.L., et al. (2016). Seroepidemiology for

measles among elementary school children in Northern Taiwan, J

Microbiol Immunol Infect, 49(4): 561-6.

141. Chang H.H., Kim S.W., Kwon K.T., et al. (2019). Preliminary Report of

Seroprevalence of Anti-Measles Immunoglobulin G among Healthcare

Workers of 6 Teaching Hospitals of Daegu, Korea in 2019, Infect

Chemother, 51(1): 54-7.

142. Jablonka A., Happle C., Wetzke M., et al. (2017). Measles, Rubella and

Varicella IgG Seroprevalence in a Large Refugee Cohort in Germany in

2015: A Cross-Sectional Study, Infect Dis Ther, 6(4): 487-96.

143. Tafuri S., Gallone M.S., Gallone M.F., et al. (2016). Monitoring the

process of measles elimination by serosurveillance data: The Apulian

2012 study, Vaccine, 34(18): 2092-5.

144. Kanamori H., Tokuda K., Ikeda S., et al. (2014). Prevaccination antibody

screening and immunization program for healthcare personnel against

measles, mumps, rubella, and varicella in a Japanese tertiary care

hospital, Tohoku J Exp Med, 234(2): 111-6.

145. Kombich J.J., Muchai P.C., Tukei P., et al. (2009). Rubella

seroprevalence among primary and pre- primary school pupils at Moi's

Bridge location, Uasin Gishu District, Kenya, BMC Public Health, 9:

269.

146. Gallone M.S., Gallone M.F., Larocca A.M.V., et al. (2017). Lack of

immunity against rubella among Italian young adults, BMC Infect Dis,

17(1): 199.

147. Shady I. (2018). Seroprevalence of antibodies against varicella zoster

virus and rubella virus among newly recruited expatriate healthcare

workers: a cross-sectional study, BMJ Open, 8(3): e019339.

148. He H., Yan R., Tang X., et al. (2016). Vaccination in secondary school

students expedites rubella control and prevents congenital rubella

syndrome, BMC Infect Dis, 16(1): 723.

149. Lo G.D., Cannavò G., Capua A., et al. (2009). Eliminating congenital

rubella: a seroepidemiological study on women of childbearing age and

MMR vaccine coverage in newborns, J Prev Med Hyg, 50(4): 236-40.

150. Caidi H., Bloom S., Azilmaat M., et al. (2009). Rubella seroprevalence

among women aged 15–39 years in Morocco, East Mediterr Health J,

15(3): 526-31.

151. Pandolfi E., Gesualdo F., Rizzo C., et al. (2017). Global seroprevalence

of rubella among pregnant and childbearing age women: a meta-analysis,

Eur J Public Health, 27(3): 530-7.

152. Czajka H., Schuster V., Zepp F. (2009). A combined measles, mumps,

rubella and varicella vaccine (Priorix-Tetra): immunogenicity and safety

profile", Vaccine, 27(47): 6504-6511.

153. Gillet Y., Habermehl P., Thomas S., et al. (2009). Immunogenicity and

safety of concomitant administration of a measles, mumps and rubella

vaccine (M-M-RvaxPro) and a varicella vaccine (VARIVAX) by

intramuscular or subcutaneous routes at separate injection sites: a

randomised clinical trial, BMC Med, 7: 16.

154. Izadi S., Zahraei S.M., Salehi M., et al. (2018). Head-to-head

immunogenicity comparison of Edmonston-Zagreb vs. AIK-C measles

vaccine strains in infants aged 8-12 months: A randomized clinical trial,

Vaccine, 36(5): 631-6.

155. Stück B., Stehr K., Bock H.L. (2002). Concomitant administration of

varicella vaccine with combined measles, mumps, and rubella vaccine in

healthy children aged 12 to 24 months of age, Asian Pac J Allergy

Immunol, 20(2): 113-20.

156. Simon J.K., Pasetti M.F., Viret J.F., et al. (2007). A clinical study to

assess the safety and immunogenicity of attenuated measles vaccine

administered intranasally to healthy adults, Hum Vaccin, 3(2): 54-8.

157. Tischer A., Gerike E. (2000). Immune response after primary and re-

vaccination with different combined vaccines against measles, mumps,

rubella, Vaccine, 18(14): 1382-92.

158. He H., Chen E., Chen H., et al. (2014). Similar immunogenicity of

measles-mumps-rubella (MMR) vaccine administrated at 8 months

versus 12 months age in children, Vaccine, 32(31): 4001-5.

159. Hussain H., Akram D.S., Chandir S., et al. (2013). Immune response to 1

and 2 dose regimens of measles vaccine in Pakistani children, Hum

Vaccin Immunother, 9(12): 2529-32.

160. Seagle E.E., Bednarczyk R.A., Hill T., et al. (2018). Measles, mumps

and rubella antibody patterns of persistence and rate of decline following

the second dose of the MMR vaccine, Vaccine, 36(6): 818-26.

161. Castro J.F., Bennett J.V., Rincon H.G., et al. (2005). Evaluation of

immunogenicity and side effects of triple viral vaccine (MMR) in adults,

given by two routes: subcutaneous and respiratory (aerosol), Vaccine,

23(8): 1079-84.

162. Sharma H.J., Padbidri V.S., Kapre S.V., et al. (2011). Seroprevalence of

rubella and immunogenicity following rubella vaccination in adolescent

girls in India, J Infect Dev Ctries, 5(12): 874-81.

163. Sharma H., Chowdhari S., Raina T.R., et al. (2010). Sero-Surveillance to

Assess Immunity to Rubella and Assessment of Immunogenicity and

Safety of a Single dose of Rubella Vaccine in School Girls, Indian J

Community Med, 35(1): 134-7.

164. Phalgune D.S., Yervadekar R.C., Sharma H.J., et al. (2014). Sero-

surveillance to assess rubella susceptibility and assessment of

immunogenicity and reactogenicity of rubella vaccine in Indian girls

aged 18-24 years, Hum Vaccin Immunother, 10(10): 2813-8.

165. McLean H.Q., Fiebelkorn A.P., Ogee-Nwankwo A., et al. (2018).

Rubella virus neutralizing antibody response after a third dose of

measles-mumps-rubella vaccine in young adults, Vaccine, 36(38): 5732-

166.Wellington K., Goa K.L. (2003). Measles, mumps, rubella vaccine

(Priorix; GSK-MMR): a review of its use in the prevention of measles,

mumps and rubella, Drugs, 63(19): 2107-26.

167. Parment P.A., Svahn A., Rudén U., et al. (2003). Immunogenicity and

reactogenicity of a single dose of live attenuated varicella vaccine and a

booster dose of measles-mumps-rubella vaccine given concomitantly at

12 years of age, Scand J Infect Dis, 35(10): 736-42.

PHỤ LỤC 1: Kết quả và chứng nhận kiểm định vắc xin MRVAC

PHỤ LỤC 2: Biên bản Hội đồng đạo đức cơ sở

PHỤ LỤC 3: Biên bản của Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên

cứu y sinh học – Bộ Y tế

PHỤ LỤC 4: Thông tin và phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

(Dành cho ngƣời tình nguyện từ 1 đến dƣới 12 tuổi)

HỌC VIỆN QUÂN Y CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

BỘ MÔN DỊCH TỄ Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

THÔNG TIN DÀNH CHO NGƢỜI TÌNH NGUYỆN

THAM GIA TIÊM VẮCXIN PHÒNG SỞI RUBELLA (MRVAC)

Mô tả quyền lợi và nghĩa vụ của ngƣời tình nguyện

(Dành cho ngƣời tình nguyện từ 1 đến dƣới 12 tuổi)

Chủ nhiệm đề tài PGS. TS Đinh Hồng Dương, Chủ nhiệm Bộ môn Dịch

tễ học, Học viện Quân y xin gửi đến các Anh/Chị bản mô tả quyền lợi và

nghĩa vụ của người tình nguyện tham gia nghiên cứu.

Tên đề tài: “Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất từ chuyển giao công nghệ của

Nhật Bản (giai đoạn 3)”.

1. Anh/chị đang đƣợc hỏi ý kiến về việc tình nguyện tham gia nghiên

cứu.

Điều đầu tiên chúng tôi muốn nói với anh/chị là:

- Việc tham gia nghiên cứu của cháu nhà anh/chị là hoàn toàn tự nguyện.

- Anh/chị có thể tự quyết định không cho cháu tham gia hoặc có thể

ngừng tham gia bất kỳ thời điểm nào nếu anh/chị muốn. Tuy nhiên, nghiên

cứu này không thể thành công nếu không có đủ số lượng người nhất định

tham gia nghiên cứu từ đầu đến cuối.

- Có thể anh/chị không hiểu một vài từ trong tài liệu này. Xin anh/chị hãy

dành thời gian đọc kỹ. Cán bộ nghiên cứu sẽ trả lời bất cứ câu hỏi nào của

anh/chị.

- Anh/chị sẽ được yêu cầu ký vào đơn tình nguyện nếu đồng ý cho cháu

tham gia nghiên cứu.

2. Lý do để chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

Bệnh sởi và bệnh Rubella (Rubêôn) đều là những bệnh cấp tính, lây

truyền qua đường hô hấp. Nhóm đối tượng dễ mắc bệnh là trẻ em trong độ

tuổi từ 1 – 14 tuổi. Phương pháp dự phòng bệnh hiện nay chủ yếu vẫn làm

tiêm vắc xin dự phòng bệnh.

Theo Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo, việc tiêm một vắc xin kết hợp

MR cho trẻ ở tháng thứ 15 là một thường quy đã được thực hiện ở các nước

phát triển.

Trung tâm sản xuất vắc xin và sinh phẩm Y tế - POLYVAC đã sản xuất

vắc xin sởi và Rubella do Nhật Bản chuyển giao công nghệ. Đây là vắc xin

sống, giảm độc lực, phòng bệnh sởi và Rubella. Đây sẽ là vắc xin mà anh chị

hoặc con, cháu của anh chị tham gia nghiên cứu.

3. Ai có thể tham gia vào nghiên cứu:

Nghiên cứu sẽ được thực hiện ở hai tỉnh Hà Nam và Hoà Bình với tổng

số người tham gia là 756 người, mỗi tỉnh có 378 người tham gia trong vòng 3

tháng. Chỉ có những người từ 12 tháng tuổi trở lên đến 45 tuổi, không có bất

kỳ vấn đề nghiêm trọng gì về sức khỏe, có khả năng tham gia tất cả lần thăm

khám trong quá trình nghiên cứu mới được tham gia. Cán bộ nghiên cứu sẽ

phỏng vấn anh/chị về sức khỏe và tiền sử bệnh tật của các cháu để xem

con/cháu anh/chị có đủ tiêu chuẩn tham gia hay không. Như đã nói với

anh/chị, nghiên cứu này sẽ không thành công nếu chúng tôi không có đủ số

người tham gia từ đầu đến cuối. Chính vì vậy, chúng tôi chỉ đề nghị anh/chị

cho cháu tham gia nghiên cứu nếu anh/chị có đủ tiêu chuẩn và có thể tham gia

được từ đầu đến cuối.

Con/cháu Anh/chị cũng có thể bị loại ra khỏi nghiên cứu mặc dù quá

trình này vẫn còn chưa kết thúc. Lý do cháu bị loại có thể là: Cháu đã không

tuân thủ yêu cầu của nghiên cứu, có biến cố trung bình đến nặng.

4. Quá trình nghiên cứu sẽ diễn ra nhƣ thế nào nếu anh/chị tình

nguyện cho Con/cháu anh/chị tham gia:

Nếu anh/chị tình nguyện cho Con/Cháu tham gia nghiên cứu và có đủ tiêu

chuẩn, chúng tôi sẽ yêu cầu anh/chị ký vào đơn tình nguyện.

Con/cháu Anh/chị sẽ được tiêm 1 mũi vắcxin. Chúng tôi sẽ nói rõ với

anh/chị về lịch tiêm vắcxin trong mục 4.1 dưới đây.

4.1. Khám, tuyển chọn người tình nguyện:

Việc đầu tiên cần làm (sau khi anh/chị đồng ý và ký vào đơn tình nguyện)

là khám sức khoẻ xem con/cháu anh/chị có đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên

cứu hay không? Các bác sĩ lâm sàng và chuyên khoa nhi sẽ thăm khám lâm

sàng cho con/cháu anh/chị. Ngoài ra, chúng tôi còn phỏng vấn anh/chị về một

số tiền sử bệnh tật, sử dụng thuốc trong điều trị... của con/cháu anh/chị. Sau

khi có kết quả, chúng tôi sẽ xác định xem cháu có đủ tiêu chuẩn vào nghiên

cứu hay không.

Chúng tôi sẽ rất lấy làm tiếc nếu con/cháu anh/chị không đủ tiêu chuẩn

tham gia nghiên cứu. Hoặc đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu nhưng

không được chọn vì chúng tôi sẽ bốc thăm ngẫu nhiên để lấy đủ số người tình

nguyện theo yêu cầu. Mặc dù con/cháu anh/chị nhiệt tình và sẵn sàng tham

gia nghiên cứu, chúng tôi xin chân thành cảm ơn và rất tiếc phải nói với

con/cháu anh/chị rằng: Con/Cháu Anh/Chị sẽ không tham gia vào nghiên cứu

nữa kể từ thời điểm này.

Nếu Con/Cháu Anh/Chị đủ tiêu chuẩn và được chọn vào nghiên cứu,

chúng tôi sẽ thông báo với anh/chị về kế hoạch và lịch triển khai công việc

chi tiết để anh/chị nắm được rõ. Con/Cháu Anh/Chị cần phối hợp với chúng

tôi trong mọi công việc đã được thông báo.

4.2. Triển khai nghiên cứu:

- Sau khi khám sàng lọc, nếu đủ tiêu chuẩn, Con/Cháu Anh/Chị sẽ được

lấy 03 ml máu tĩnh mạch với mục đích để làm xét nghiệm miễn dịch nền (để

xem Con/Cháu Anh/Chị đã có miễn dịch với bệnh Sởi và rubella hay chưa?).

Mẫu máu trên không được sử dụng với bất kỳ mục đích nào khác ngoài mục

đích xác định miễn dịch như nêu trên.

- Sau đó, Con/Cháu Anh/Chị sẽ được tiêm một mũi vắcxin tại thời điểm

ngay sau lấy máu.

- Con/Cháu Anh/Chị sẽ được theo dõi các biến cố xuất hiện tức thì trong

vòng 30 phút ngay sau mũi tiêm này và do các bác sỹ của bệnh viện Tỉnh và

huyện thực hiện.

- Trong vòng 7 ngày tiếp theo, ngày đầu tiên chúng tôi sẽ thăm khám lâm

sàng lại cho Con/Cháu Anh/Chị. Việc thăm khám này sẽ do các bác sỹ có

kinh nghiệm thực hiện. Các ngày tiếp theo chúng tôi sẽ gọi điện tới tất cả mọi

người tham gia để hỏi thăm tình hình của Con/Cháu Anh/Chị. Với những

người có các triệu chứng bất thường, chúng tôi sẽ tới tận nhà Con/Cháu

Anh/Chị khám lại cho Con/Cháu Anh/Chị và có hướng điều trị.

- Tại thời điểm ngày thứ 28 sau mũi tiêm chúng tôi khám lại lần cuối cho

Con/Cháu Anh/Chị.

- Tiếp theo đó ở thời điểm ngày thứ 42-56 sau tiêm vắc xin, chúng tôi sẽ

gặp lại Con/Cháu Anh/Chị và lấy 03ml máu của Con/Cháu Anh/Chị để làm

xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch của mũi tiêm vắc xin. Mẫu máu này

chỉ sử dụng nhằm xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch chứ không được sử

dụng với bất kỳ mục đích nào khác.

- Quá trình nghiên cứu sẽ kết thúc. Chúng tôi muốn nói lời cảm ơn chân

thành với Con/Cháu Anh/Chị đã tình nguyện phối hợp với chúng tôi trong

suốt hơn 2 tháng qua.

5. Anh/chị sẽ đƣợc lợi gì nếu tham gia vào nghiên cứu này

Từ các kết quả nghiên cứu ở nước ngoài, cho phép chúng tôi có những

nhận định ban đầu rằng: Người tình nguyện sau khi tiêm vắc xin sẽ có miễn

dịch phòng trừ bệnh Sởi và Rubella. Ở nghiên cứu này, chúng tôi cũng hy

vọng điều tương tự sẽ xảy ra với Con/Cháu Anh/Chị.

6. Bí mật cá nhân những thông tin của Con/Cháu Anh/Chị

Chúng tôi cam kết sẽ giữ bí mật mọi thông tin cá nhân cho Con/Cháu

Anh/Chị. Những người khác không phải trong nhóm nghiên cứu không được

phép xem các ghi chép của nghiên cứu. Chỉ những người có trách nhiệm theo

quy định của pháp luật mới được phép tiếp cận các ghi chép nghiên cứu.

Chúng tôi cũng sẽ sử dụng hệ thống mã hóa thay thế cho tên của

Con/Cháu Anh/Chị trong sổ sách ghi chép. Tên của Con/Cháu Anh/Chị và

các yếu tố khác liên quan đến Con/Cháu Anh/Chị sẽ không xuất hiện khi

chúng tôi công bố công khai kết quả nghiên cứu này.

7. Chi phí cho cuộc nghiên cứu và các chi trả nếu biến cố nặng

Mọi thăm khám lâm sàng cho Con/Cháu Anh/Chị đều miễn phí. Vắcxin

phòng bệnh Sởi và Rubella cũng miễn phí. Cháu sẽ nhận được một khoản tiền

bồi dưỡng 200.000 ®ång cho một lần lấy máu và 150.000 đồng cho một lần

tiêm tiêm để chi trả cho chi phí thời gian và đi lại. Ngoài ra trong các lần đến

nghe tuyên truyền, mỗi người sẽ được nhận 100.000 đồng đễ hỗ trợ cho chi

phí thời gian và đi lại. Trong trường hợp có biến cố nặng và được Hội đồng

chuyên môn xác định là có liên quan đến vắc xin, Trung tâm sản xuất vắc xin

và sinh phẩm Y tế POLYVAC sẽ chịu trách nhiệm chi trả kinh phí điều trị,

khắc phục hậu quả theo quy định hiện hành.

8. Kết quả nghiên cứu sẽ không được chia sẻ vì mục đích thương mại

Chúng tôi muốn nói với anh/chị rằng: Nếu nghiên cứu này thành công,

Anh/chị và Cháu sẽ không có quyền được chia sẻ tiền hoặc bất cứ lợi tức nào

từ sản phẩm mang lại. Nếu anh/chị đồng ý tham gia nghiên cứu sau khi đã đọc

kỹ những nội dung trên đây và được giải đáp thoả đáng mọi thắc mắc (nếu

có), xin anh/chị vui lòng điền tên, ngày tháng và chữ ký của anh/chị vào mẫu

đơn tình nguyện dưới đây để lưu trữ. Nhóm nghiên cứu chân thành cảm ơn sự

tham gia của anh/chị.

9. Điện thoại liên hệ:

Nếu anh/chị có bất kỳ thắc mắc nào khác về nghiên cứu, xin vui lòng

liên hệ trực tiếp với PGS.TS Đinh Hồng Dương –Chủ nhiệm Bộ môn Dịch tễ

học - Học viện Quân y theo số điện thoại: 0989.05.79.98.

PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

CỦA NGƢỜI TÌNH NGUYỆN TỪ 1 - DƢỚI 12 TUỔI

(Bố mẹ ký cho phép con tham gia nghiên cứu)

Tôi đã đọc cẩn thận những thông tin trên và đã được giải thích những câu hỏi

đưa ra về đề tài này.

Tôi đồng ý cho con/cháu tôi tham gia nghiên cứu này [ ]

Họ và tên của người tình nguyện (viết chữ IN HOA)

………………………………..............................................................................

Họ tên người giám hộ là Bố/mẹ/ông/bà (viết chữ IN HOA)

..............................................................................................................................

Người giám hộ (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Nghiên cứu viên (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Người làm chứng (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

PHỤ LỤC 5: Thông tin và phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

(Dành cho ngƣời tình nguyện từ 12 đến dƣới 18 tuổi)

HỌC VIỆN QUÂN Y CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

BỘ MÔN DỊCH TỄ Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

THÔNG TIN DÀNH CHO NGƢỜI TÌNH NGUYỆN

THAM GIA TIÊM VẮCXIN PHÒNG SỞI RUBELLA (MRVAC)

Mô tả quyền lợi và nghĩa vụ của ngƣời tình nguyện

(Dành cho ngƣời tình nguyện từ 12 đến dƣới 18 tuổi)

Chủ nhiệm đề tài PGS. TS Đinh Hồng Dương, Chủ nhiệm Bộ môn Dịch

tễ học, Học viện Quân y xin gửi đến các Anh/Chị bản mô tả quyền lợi và

nghĩa vụ của người tình nguyện tham gia nghiên cứu.

Tên đề tài: “Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất từ chuyển giao công nghệ của

Nhật Bản (giai đoạn 3)”.

1. Các cháu đang đƣợc hỏi ý kiến về việc tình nguyện tham gia nghiên

cứu.

Điều đầu tiên chúng tôi muốn nói với anh/chị là:

- Việc tham gia nghiên cứu của cháu là hoàn toàn tự nguyện.

- Cháu có thể tự quyết định không tham gia hoặc có thể ngừng tham gia

bất kỳ thời điểm nào nếu cháu muốn. Tuy nhiên, nghiên cứu này không thể

thành công nếu không có đủ số lượng người nhất định tham gia nghiên cứu từ

đầu đến cuối.

- Ngoài việc phải có đơn tình nguyện của bố/mẹ/người giám hộ của cháu,

bản thân các cháu sẽ được yêu cầu ký vào đơn tình nguyện nếu đồng ý tham

gia nghiên cứu.

2. Lý do để chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

Bệnh sởi và bệnh Rubella (Rubêôn) đều là những bệnh cấp tính, lây

truyền qua đường hô hấp. Nhóm đối tượng dễ mắc bệnh là trẻ em trong độ

tuổi từ 1 – 14 tuổi. Phương pháp dự phòng bệnh hiện nay chủ yếu vẫn làm

tiêm vắc xin dự phòng bệnh.

Theo Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo, việc tiêm một vắc xin kết hợp

MR cho trẻ từ tháng thứ 12 là một thường quy đã được thực hiện ở các nước

phát triển.

Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất vắc xin và sinh phẩm Y tế - POLYVAC

đã sản xuất thành công vắc xin Sởi vào năm 2009 do Nhật Bản chuyển giao

công nghệ, vắc xin sởi đã được thử nghiệm lâm sàng và cấp phép lưu hành tại

Việt Nam từ 2009 đến nay, vắc xin sởi do Polyvac sản xuất đã góp phần vào

việc khống chế bệnh sởi tại Việt Nam, đã có hơn 20 triệu liều vắc xin sởi do

Polyvac sản xuất được đưa ra sử dụng cho trẻ em Việt Nam. Vắc xin phối hợp

sởi-Rubella cũng do Nhật Bản chuyển giao công nghệ là dự án tiếp nối dự án

chuyển giao công nghệ sản xuất vắc xin sởi. Đây là vắc xin sống, giảm độc

lực, phòng bệnh sởi và Rubella; là vắc xin mà cháu sẽ tham gia vào nghiên

cứu.

3. Ai có thể tham gia vào nghiên cứu:

Nghiên cứu sẽ được thực hiện ở hai tỉnh Hà Nam và Hoà Bình với tổng số

người tham gia là 756 người, mỗi tỉnh có 378 người tham gia trong vòng 3

tháng. Chỉ có những người từ 12 tháng tuổi trở lên đến 45 tuổi, không có bất

kỳ vấn đề nghiêm trọng gì về sức khỏe, có khả năng tham gia tất cả lần thăm

khám trong quá trình nghiên cứu mới được tham gia.

Cháu cũng có thể bị loại ra khỏi nghiên cứu mặc dù quá trình này vẫn còn

chưa kết thúc. Lý do cháu bị loại có thể là: Cháu đã không tuân thủ yêu cầu

của nghiên cứu, có biến cố trung bình đến nặng.

4. Quá trình nghiên cứu sẽ diễn ra nhƣ thế nào nếu cháu tình nguyện

tham gia:

Nếu cháu tình nguyện và có đủ tiêu chuẩn, chúng tôi sẽ yêu cầu cháu ký

vào đơn tình nguyện.

Cháu sẽ được tiêm 1 mũi vắcxin. Chúng tôi sẽ nói rõ với cháu về lịch tiêm

vắcxin trong mục 4.1 dưới đây.

4.1. Khám, tuyển chọn người tình nguyện:

Việc đầu tiên cần làm (sau khi cháu đồng ý và ký vào đơn tình nguyện) là

khám sức khoẻ xem cháu có đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu hay

không? Các bác sĩ lâm sàng và chuyên khoa nhi sẽ thăm khám lâm sàng cho

cháu. Ngoài ra, chúng tôi còn phỏng vấn cháu về một số tiền sử bệnh tật, sử

dụng thuốc trong điều trị... Đối với cháu gái từ 15 đến dưới 18 tuổi sẽ được

lấy nước tiểu kiểm tra xem có thai hay không. Sau khi có kết quả, chúng tôi sẽ

xác định xem cháu có đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu hay không.

Nếu cháu đủ tiêu chuẩn và được chọn vào nghiên cứu, chúng tôi sẽ thông

báo với cháu về kế hoạch và lịch triển khai công việc chi tiết để cháu nắm

được rõ. Cháu cần phối hợp với chúng tôi trong mọi công việc đã được thông

báo.

4.2. Triển khai nghiên cứu:

- Sau khi khám sàng lọc, nếu đủ tiêu chuẩn, cháu sẽ được lấy 03 ml máu

tĩnh mạch với mục đích để làm xét nghiệm. Mẫu máu trên không được sử

dụng với bất kỳ mục đích nào khác ngoài mục đích xác định miễn dịch như

nêu trên.

- Sau đó, cháu sẽ được tiêm một mũi vắcxin tại thời điểm ngay sau lấy

máu.

- Cháu sẽ được theo dõi các biến cố xuất hiện tức thì trong vòng 30 phút

ngay sau mũi tiêm này và do các bác sỹ của bệnh viện Tỉnh và huyện thực

hiện.

- Trong vòng 7 ngày tiếp theo, ngày đầu tiên chúng tôi sẽ thăm khám lâm

sàng lại cho Cháu. Việc thăm khám này sẽ do các bác sỹ có kinh nghiệm thực

hiện. Các ngày tiếp theo chúng tôi sẽ gọi điện tới tất cả mọi người tham gia để

hỏi thăm tình hình của cháu.

- Tại thời điểm ngày thứ 28 sau mũi tiêm chúng tôi khám lại lần cuối cho

Cháu.

- Tiếp theo đó ở thời điểm ngày thứ 42-56 sau tiêm vắc xin, chúng tôi sẽ

gặp lại Cháuvà lấy 03ml máu

- Quá trình nghiên cứu sẽ kết thúc. Chúng tôi muốn nói lời cảm ơn chân

thành với cháu đã tình nguyện phối hợp với chúng tôi trong suốt hơn 2 tháng

qua.

5. Cháu sẽ đƣợc lợi gì nếu tham gia vào nghiên cứu này

Từ các kết quả nghiên cứu ở nước ngoài, cho phép chúng tôi có những

nhận định ban đầu rằng: Người tình nguyện sau khi tiêm vắc xin sẽ có miễn

dịch phòng trừ bệnh Sởi và Rubella. Ở nghiên cứu này, chúng tôi cũng hy

vọng điều tương tự sẽ xảy ra với cháu.

6. Bí mật cá nhân những thông tin của Con/Cháu Anh/Chị

Chúng tôi cam kết sẽ giữ bí mật mọi thông tin cá nhân cho cháu. Những

người khác không phải trong nhóm nghiên cứu không được phép xem các ghi

chép của nghiên cứu. Chỉ những người có trách nhiệm theo quy định của pháp

luật mới được phép tiếp cận các ghi chép nghiên cứu.

7. Chi phí cho cuộc nghiên cứu và các chi trả nếu biến cố nặng

Mọi thăm khám lâm sàng cho cháu đều miễn phí. Vắcxin phòng bệnh Sởi

và Rubella cũng miễn phí. Cháu sẽ nhận được một khoản tiền bồi dưỡng

200.000 ®ång cho một lần lấy máu và 150.000 đồng cho một lần tiêmvắc xin

để chi trả cho chi phí thời gian và đi lại. Ngoài ra trong các lần đến nghe

tuyên truyền, mỗi người sẽ được nhận 100.000 đồng đễ hỗ trợ cho chi phí thời

gian và đi lại. Trong trường hợp có biến cố nặng và được Hội đồng chuyên

môn xác định là có liên quan đến vắc xin, Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất

vắc xin và sinh phẩm Y tế (POLYVAC) sẽ chịu trách nhiệm chi trả kinh phí

điều trị, khắc phục hậu quả theo quy định hiện hành.

8. Kết quả nghiên cứu sẽ không được chia sẻ vì mục đích thương mại

Chúng tôi muốn nói với anh/chị rằng: Nếu nghiên cứu này thành công,

Cháu sẽ không có quyền được chia sẻ tiền hoặc bất cứ lợi tức nào từ sản phẩm

mang lại. Nếu cháu đồng ý tham gia nghiên cứu sau khi đã đọc kỹ những nội

dung trên đây và được giải đáp thoả đáng mọi thắc mắc (nếu có), cháu vui

lòng điền tên, ngày tháng và chữ ký của cháu vào mẫu đơn tình nguyện dưới

đây để lưu trữ. Nhóm nghiên cứu chân thành cảm ơn sự tham gia của anh/chị.

9. Điện thoại liên hệ:

Nếu anh/chị có bất kỳ thắc mắc nào khác về nghiên cứu, xin vui lòng

liên hệ trực tiếp với PGS.TSĐinh Hồng Dương –Chủ nhiệm Bộ môn Dịch tễ

học - Học viện Quân y theo số điện thoại: 0989.05.79.98.

PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

CỦA NGƢỜI TÌNH NGUYỆN TỪ 12 TUỔI ĐẾN DƢỚI 18 TUỔI

(Ngƣời tình nguyện và ngƣời giám hộ ký cho phép

con/cháu tham gia nghiên cứu)

Tôi đã đọc cẩn thận những thông tin trên và đã được giải thích những câu hỏi

đưa ra về đề tài này.

Tôi đồng ý tình nguyện tham gia vào nghiên cứu này [ ]

Tôi đồng ý cho con/cháu tôi tham gia nghiên cứu này [ ]

Họ và tên của người tình nguyện (viết chữ IN HOA)

………………………………..............................................................................

Họ tên người giám hộ là Bố/mẹ/ông/bà (viết chữ IN HOA)

..............................................................................................................................

Người tình nguyện (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Người giám hộ (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Nghiên cứu viên (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Người làm chứng (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

PHỤ LỤC 6: Thông tin và phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

(Dành cho ngƣời tình nguyện từ 18 đến 45 tuổi)

HỌC VIỆN QUÂN Y CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

BỘ MÔN DỊCH TỄ Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

THÔNG TIN DÀNH CHO NGƢỜI TÌNH NGUYỆN

THAM GIA TIÊM VẮCXIN PHÒNG SỞI RUBELLA (MRVAC)

Mô tả quyền lợi và nghĩa vụ của ngƣời tình nguyện

(Dành cho ngƣời lớn tình nguyện từ 18 đến 45 tuổi)

Chủ nhiệm đề tài PGS. TS Đinh Hồng Dương, Chủ nhiệm Bộ môn Dịch

tễ học, Học viện Quân y xin gửi đến các Anh/Chị bản mô tả quyền lợi và

nghĩa vụ của người tình nguyện tham gia nghiên cứu.

Tên đề tài: “Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất từ chuyển giao công nghệ của

Nhật Bản (giai đoạn 3)”.

1. Anh/chị đang đƣợc hỏi ý kiến về việc tình nguyện tham gia nghiên

cứu.

Điều đầu tiên chúng tôi muốn nói với anh/chị là:

- Việc tham gia nghiên cứu của anh/chị là hoàn toàn tự nguyện.

- Anh/chị có thể tự quyết định không tham gia hoặc có thể ngừng tham gia

bất kỳ thời điểm nào nếu anh/chị muốn. Tuy nhiên, nghiên cứu này không thể

thành công nếu không có đủ số lượng người nhất định tham gia nghiên cứu từ

đầu đến cuối.

- Có thể anh/chị không hiểu một vài từ trong tài liệu này. Xin anh/chị hãy

dành thời gian đọc kỹ. Cán bộ nghiên cứu sẽ trả lời bất cứ câu hỏi nào của

anh/chị.

- Anh/chị sẽ được yêu cầu ký vào đơn tình nguyện nếu đồng ý tham gia

nghiên cứu.

2. Lý do để chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

Bệnh sởi và bệnh Rubella (Rubêôn) đều là những bệnh cấp tính, lây

truyền qua đường hô hấp. Nhóm đối tượng dễ mắc bệnh là trẻ em trong độ

tuổi từ 1 – 14 tuổi. Phương pháp dự phòng bệnh hiện nay chủ yếu vẫn làm

tiêm vắc xin dự phòng bệnh.

Theo Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo, việc tiêm một vắc xin kết hợp

MR cho trẻ ở tháng thứ 15 là một thường quy đã được thực hiện ở các nước

phát triển.

Trung tâm sản xuất vắc xin và sinh phẩm Y tế - POLYVAC đã sản xuất

vắc xin sởi và Rubella do Nhật Bản chuyển giao công nghệ. Đây là vắc xin

sống, giảm độc lực, phòng bệnh sởi và Rubella. Đây sẽ là vắc xin mà anh chị

hoặc con, cháu của anh chị tham gia nghiên cứu.

3. Ai có thể tham gia vào nghiên cứu:

Nghiên cứu sẽ được thực hiện ở hai tỉnh Hà Nam và Hoà Bình với tổng số

người tham gia là 756 người, mỗi tỉnh có 378 người tham gia trong vòng 3

tháng. Chỉ có những người từ 12 tháng tuổi trở lên đến 45 tuổi, không có bất

kỳ vấn đề nghiêm trọng gì về sức khỏe, có khả năng tham gia tất cả lần thăm

khám trong quá trình nghiên cứu mới được tham gia. Cán bộ nghiên cứu sẽ

phỏng vấn anh/chị về sức khỏe và tiền sử bệnh tật của anh/chị để xem có đủ

tiêu chuẩn tham gia hay không. Như đã nói với anh/chị, nghiên cứu này sẽ

không thành công nếu chúng tôi không có đủ số người tham gia từ đầu đến

cuối. Chính vì vậy, chúng tôi chỉ đề nghị anh/chị tham gia nghiên cứu nếu

anh/chị có đủ tiêu chuẩn và có thể tham gia được từ đầu đến cuối.

Anh/chị cũng có thể bị loại ra khỏi nghiên cứu mặc dù quá trình này vẫn

còn chưa kết thúc. Lý do bị loại có thể là: Anh/chị đã không tuân thủ yêu cầu

của nghiên cứu, có biến cố trung bình đến nặng.

4. Quá trình nghiên cứu sẽ diễn ra nhƣ thế nào nếu anh/chị tình

nguyện tham gia:

Nếu anh/chị tình nguyện tham gia nghiên cứu và có đủ tiêu chuẩn, chúng

tôi sẽ yêu cầu anh/chị ký vào đơn tình nguyện.

Anh/chị sẽ được tiêm 1 mũi vắcxin. Chúng tôi sẽ nói rõ với anh/chị về

lịch tiêm vắcxin trong mục 4.1 dưới đây.

4.1. Khám, tuyển chọn người tình nguyện:

Việc đầu tiên cần làm (sau khi anh/chị đồng ý và ký vào đơn tình nguyện)

là khám sức khoẻ xem anh/chị có đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu hay

không? Các bác sĩ lâm sàng sẽ thăm khám lâm sàng cho anh/chị. Ngoài ra,

chúng tôi còn phỏng vấn anh/chị về một số tiền sử bệnh tật, sử dụng thuốc

trong điều trị... của anh/chị. Sau khi có kết quả, chúng tôi sẽ xác định xem

anh/chị có đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu hay không.

Chúng tôi sẽ rất lấy làm tiếc nếu anh/chị không đủ tiêu chuẩn tham gia

nghiên cứu. Hoặc đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu nhưng không được

chọn vì chúng tôi sẽ bốc thăm ngẫu nhiên để lấy đủ số người tình nguyện theo

yêu cầu. Mặc dù anh/chị nhiệt tình và sẵn sàng tham gia nghiên cứu, chúng

tôi xin chân thành cảm ơn và rất tiếc phải nói với anh/chị rằng: Anh/Chị sẽ

không tham gia vào nghiên cứu nữa kể từ thời điểm này.

Nếu Anh/Chị đủ tiêu chuẩn và được chọn vào nghiên cứu, chúng tôi sẽ

thông báo với anh/chị về kế hoạch và lịch triển khai công việc chi tiết để

anh/chị nắm được rõ. Anh/Chị cần phối hợp với chúng tôi trong mọi công

việc đã được thông báo.

4.2. Triển khai nghiên cứu:

- Sau khi khám sàng lọc, nếu đủ tiêu chuẩn, Anh/Chị sẽ được lấy 03 ml

máu tĩnh mạch với mục đích để làm xét nghiệm miễn dịch nền (để xem

Anh/Chị đã có miễn dịch với bệnh Sởi và rubella hay chưa?). Mẫu máu trên

không được sử dụng với bất kỳ mục đích nào khác ngoài mục đích xác định

miễn dịch như nêu trên.

- Sau đó, Anh/Chị sẽ được tiêm một mũi vắcxin tại thời điểm ngay sau lấy

máu.

- Anh/Chị sẽ được theo dõi các biến cố xuất hiện tức thì trong vòng 30

phút ngay sau mũi tiêm này và do các bác sỹ của bệnh viện Tỉnh và huyện

thực hiện.

- Trong vòng 7 ngày tiếp theo, ngày đầu tiên chúng tôi sẽ thăm khám lâm

sàng lại cho Anh/Chị. Việc thăm khám này sẽ do các bác sỹ có kinh nghiệm

thực hiện. Các ngày tiếp theo chúng tôi sẽ gọi điện tới tất cả mọi người tham

gia để hỏi thăm tình hình của Anh/Chị. Với những người có các triệu chứng

bất thường, chúng tôi sẽ tới tận nhà Anh/Chị khám lại cho Anh/Chị và có

hướng điều trị.

- Tại thời điểm ngày thứ 28 sau mũi tiêm chúng tôi khám lại lần cuối cho

Anh/Chị.

- Tiếp theo đó ở thời điểm ngày thứ 42-56 sau tiêm vắc xin, chúng tôi sẽ

gặp lại Anh/Chị và lấy 03ml máu của Anh/Chị để làm xét nghiệm đánh giá

tính sinh miễn dịch của mũi tiêm vắc xin. Mẫu máu này chỉ sử dụng nhằm xét

nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch chứ không được sử dụng với bất kỳ mục

đích nào khác.

- Quá trình nghiên cứu sẽ kết thúc. Chúng tôi muốn nói lời cảm ơn chân

thành với Anh/Chị đã tình nguyện phối hợp với chúng tôi trong suốt hơn 2

tháng qua.

5. Anh/chị sẽ đƣợc lợi gì nếu tham gia vào nghiên cứu này

Từ các kết quả nghiên cứu ở nước ngoài, cho phép chúng tôi có những

nhận định ban đầu rằng: Người tình nguyện sau khi tiêm vắc xin sẽ có miễn

dịch phòng trừ bệnh Sởi và Rubella. Ở nghiên cứu này, chúng tôi cũng hy

vọng điều tương tự sẽ xảy ra với Anh/Chị.

6. Bí mật cá nhân những thông tin của Con/Cháu Anh/Chị

Chúng tôi cam kết sẽ giữ bí mật mọi thông tin cá nhân cho Anh/Chị.

Những người khác không phải trong nhóm nghiên cứu không được phép xem

các ghi chép của nghiên cứu. Chỉ những người có trách nhiệm theo quy định

của pháp luật mới được phép tiếp cận các ghi chép nghiên cứu.

Chúng tôi cũng sẽ sử dụng hệ thống mã hóa thay thế cho tên của Anh/Chị

trong sổ sách ghi chép. Tên của Anh/Chị và các yếu tố khác liên quan đến

Anh/Chị sẽ không xuất hiện khi chúng tôi công bố công khai kết quả nghiên

cứu này.

7. Chi phí cho cuộc nghiên cứu và các chi trả nếu biến cố nặng

Mọi thăm khám lâm sàng cho Anh/Chị đều miễn phí. Vắcxin phòng bệnh

Sởi và Rubella cũng miễn phí. Anh/Chị sẽ nhận được một khoản tiền bồi

dưỡng 200.000 ®ång cho một lần lấy máu và 150.000 đồng cho một lần tiêm

tiêm để chi trả cho chi phí thời gian và đi lại. Ngoài ra trong các lần đến nghe

tuyên truyền, mỗi người sẽ được nhận 100.000 đồng đễ hỗ trợ cho chi phí thời

gian và đi lại. Trong trường hợp có biến cố nặng và được Hội đồng chuyên

môn xác định là có liên quan đến vắc xin, Trung tâm sản xuất vắc xin và sinh

phẩm Y tế POLYVAC sẽ chịu trách nhiệm chi trả kinh phí điều trị, khắc phục

hậu quả theo quy định hiện hành.

8. Kết quả nghiên cứu sẽ không được chia sẻ vì mục đích thương mại

Chúng tôi muốn nói với anh/chị rằng: Nếu nghiên cứu này thành công,

Anh/chị sẽ không có quyền được chia sẻ tiền hoặc bất cứ lợi tức nào từ sản

phẩm mang lại. Nếu anh/chị đồng ý tham gia nghiên cứu sau khi đã đọc kỹ

những nội dung trên đây và được giải đáp thoả đáng mọi thắc mắc (nếu có),

xin anh/chị vui lòng điền tên, ngày tháng và chữ ký của anh/chị vào mẫu đơn

tình nguyện dưới đây để lưu trữ. Nhóm nghiên cứu chân thành cảm ơn sự

tham gia của anh/chị.

9. Điện thoại liên hệ:

Nếu anh/chị có bất kỳ thắc mắc nào khác về nghiên cứu, xin vui lòng

liên hệ trực tiếp với PGS.TSĐinh Hồng Dương –Chủ nhiệm Bộ môn Dịch tễ

học - Học viện Quân y theo số điện thoại: 0989.05.79.98.

PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

CỦA NGƢỜI LỚN TÌNH NGUYỆN TỪ 18 ĐẾN 45 TUỔI

Tôi đã đọc cẩn thận những thông tin trên và đã được giải thích những câu hỏi

đưa ra về đề tài này.

Tôi đồng ý tình nguyện tham gia vào nghiên cứu này [ ]

Họ và tên của người tình nguyện (viết chữ IN HOA)

………………………………..............................................................................

Người tình nguyện (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Nghiên cứu viên (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

Người làm chứng (viết chữ IN HOA) Chữ ký:

Họ tên:..................................................................... Ngày ký:...../....../2016

PHỤ LỤC 7: Phiếu khám sàng lọc và theo dõi sau tiêm

PHỤ LỤC 8: Phiếu Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng

Mã số Đề cƣơng: VX.2016.01 Nghiên cứu viên chính:

Tên nghiên cứu: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối

chứng vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất từ chuyển giao công nghệ

của Nhật Bản (giai đoạn 3)

Nhà tài trợ nghiên cứu: Công ty POLYVAC

Tổ chức nhận thử: Học viện Quân y

Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE): MÃ SỐ BÁO CÁO: MRVAC-SAE

Báo cáo ban đầu Báo cáo theo dõi cập nhật (lần thứ 1) Báo cáo cuối cùng

Thông tin về đối tƣợng bị SAE - Họ và tên: Bùi Gia Kh - Sinh ngày: 21/10/2013; Tuổi: 31 tháng - Giới: Nam - Địa chỉ: thôn Quê Bộ, xã Kim Truy, huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình - Mã số: A426 - Họ và tên người giám hộ: Bùi Thị Diệu; số điện thoại: 01692624XXX

I. Thông tin về sản phẩm nghiên cứu 1. Tên sản phẩm nghiên cứu: vắc xin sởi, Rubella (MRVAC) do POLYVAC

sản xuất 2. Số lô sản phẩm thử nghiệm: MR-0115 3. Chỉ định: Tiêm phòng Sởi, Rubella cho người từ 1 tuổi trở lên. 4. Liều dùng, đường dùng: 0,5ml, tiêm 1 liều duy nhất

II. Thông tin về SAE 1. Tên SAE: Sốt chưa rõ nguyên nhân 2. Địa điểm ghi nhận SAE: tại Bệnh viện huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình 3. Mô tả về SAE: Ngày 26/5/2016, trẻ Bùi Gia Kh được tiêm vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất. Trong vòng 5 ngày đầu sau tiêm, trẻ khỏe mạnh bình thường. Đến ngày thứ 6, tức ngày 31/5/2016, cháu đột ngột sốt cao, tiêu chảy. Gia đình tự mang cháu đến bệnh viện huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình khám và phát hiện có dấu hiệu chướng bụng, nên bệnh viện đang theo dõi lồng ruột và quyết định chuyển cháu lên Bệnh viện đa khoa tỉnh Hòa Bình để theo dõi và điều trị tiếp. Chúng tôi nhận được thông tin ban đầu như trình bày ở trên vào lúc 16h15 ngày 31/5/2016. Lý do nghiên cứu viên nhận định đây là SAE: Đây là một trường hợp nhập viện điều trị chưa rõ nguyên nhân trong thời gian tham gia nghiên cứu tiêm vắc xin MRVAC

* Tình trạng lúc vào Viện tại Bệnh viện huyện Kim Bôi: - Trẻ tỉnh táo; - Sốt đột ngột 38 - 39OC - Tiền sử có tiêu chảy. - Bụng chướng. Bệnh nhi được chẩn đoán: theo dõi lồng ruột và có chỉ định chuyển lên Bệnh viện đa khoa tỉnh Hòa Bình.

* Chẩn đoán lúc vào Viện tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hòa Bình: * Chẩn đoán lúc vào Khoa: Theo dõi viêm ruột thừa cấp

* Các xét nghiệm: (Thông tin chi tiết bổ sung sau)

* Diễn biến các triệu chứng trong quá trình điều trị: - Bệnh nhi đã được phẫu thuật cắt bỏ ruột thừa viêm.

* Các thuốc điều trị: (Thông tin chi tiết bổ sung sau)

* Chẩn đoán cuối cùng khi ra viện:

Mức độ liên quan của SAE đến sản phẩm nghiên cứu (theo nhận định của nghiên cứu viên):

Chắc chắn liên quan Nhiều khả năng có liên quan Có thể liên quan Ít có khả năng liên quan Không liên quan 1. SAE này là:

Đã biết/dự kiến với sản phẩm nghiên cứu (Expected) Ngoài dự kiến (Unexpected)

(Bản chất, tần suất và mức độ nặng của biến cố bất lợi có trong các tài liệu về sản phẩm nghiên cứu/y văn hoặc đã từng quan sát thấy hay không?) Có  Đã biết/dự kiến với sản phẩm nghiên cứu (Expected) Không  Ngoài dự kiến(Unexpected) 2. Mức độ nghiêm trọng SAE:

Tử vong Đe dọa tính mạng Không gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng (ghi cụ thể):

3. Có bao nhiêu SAE tương tự đã xảy ra tại điểm nghiên cứu (trong nghiên cứu này tính đến thời điểm báo cáo) : Chưa có

4. Thông tin về điều trị / xử trí SAE 1. Các thuốc điều trị đồng thời trước khi xuất hiện SAE: Không

2. Các thuốc, các can thiệp y tế đã xử trí cho đối tượng nghiên cứu bị SAE (ghi cụ thể, chi tiết): Như trình bày trong mục II. Tình trạng đối tượng bị SAE ở thời điểm báo cáo hiện tại

Chưa hồi phục Đang hồi phục Hồi phục có di chứng Hồi phục không di chứng Tử vong Không rõ

PGS.TS.

V. Đề xuất của nghiên cứu viên chính Đối với đối tƣợng bị SAE: Đối với nghiên cứu: Ngày báo cáo: 01 / 6 /2016 Người báo cáo (ký, ghi rõ họ tên, trình độ CM): Đinh Hồng Dương

Tạm dừng nghiên

tục

Rút khỏi nghiên

Tiếp nghiên cứu

cứu

Tạm dừng nghiên

Tiếp tục triển

Ngừng nghiên

khai

cứu

VI. Ý kiến chuyên môn của HĐ Đạo đức/ Hội đồng Khoa học của tổ chức nhận thử/ đơn vị chủ trì nghiên cứu (Học viện Quân y) …………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………… ………………………………….……………………………………………… …………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Đề xuất Đối với đối tƣợng bị SAE Đối với nghiên cứu

Chủ tịch Hội đồng Đạo đức hoặc người được ủy quyền (ký, ghi rõ họ tên): ......... Ngày cho ý kiến: _____/____/______

PHỤ LỤC 9: Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A001 A002 A003 A004 A005 A006 A007 A008 A009 A010 A011 A012 A013 A014 A015 A016 A017 A018 A019 A020 A021 A022 A023 A024 A025 A026 A027 A028 A029 A030 A031 A032 A033 A034 A035 A036 A037 A038 A039 A040 A041 A042

Mẫu M0 31.67 13.88 16.26 11.90 17.90 14.71 7.70 43.10 39.50 6.20 16.18 19.42 6.79 54.62 29.01 10.30 15.90 11.70 39.36 28.67 21.13 20.34 25.20 10.10 27.90 82.51 45.37 8.34 51.60 11.13 24.46 15.60 16.52 18.96 77.43 44.40 45.40 19.64 30.30 32.30 51.79 36.31

Mẫu M1 65.66 43.65 56.85 54.14 51.80 34.40 36.20 63.30 42.79 24.87 98.44 77.65 28.69 27.60 58.40 31.90 60.09 68.78 30.38 26.66 97.40 39.50 28.90 80.28 45.93 44.71 40.13 46.90 37.32 35.69 67.28 55.33 66.27 37.90 41.40 52.91 29.90 41.50 48.72

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 22.76 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 72.70

Mẫu M1 19.02 54.74 33.00 38.56 21.60 51.47 5.27 51.38 47.48 18.83 37.00 36.66 13.54 2.00 51.91 55.14 38.92 29.84 37.43 35.66 40.22 45.26 12.73 42.34 53.65 24.61 6.96 28.88 44.86 32.26 50.58 60.17 51.81 54.47 27.51 39.40 38.68 24.72 61.62

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

Mẫu M1 19.64 63.50 80.41 93.90 47.10 54.09 41.37 32.63 94.27 35.57

Mẫu M1 42.93 15.49 38.47 52.82 52.69 70.53 35.86 19.11 41.22 41.16

A043 A044 A045 A046 A047 A048 A049 A050 A051 A052 A053 A054 A055 A056 A057 A058 A059 A060 A061 A062 A063 A064 A065 A066 A067 A068 A069 A070 A071 A072 A073 A074 A075 A076 A077 A078 A079 A080 A081 A082 A083 A084 A085

Mẫu M0 17.38 15.90 7.73 52.50 63.30 22.53 21.89 28.79 61.78 16.80 60.52 68.10 50.67 19.15 44.50 40.97 30.61 2.00 11.13 11.20 8.50 2.00 24.11 2.00 47.37 15.37 65.44 62.38 39.76 29.45 31.86 16.71 52.86 10.46 18.46 19.60 2.00 7.22 9.09 2.00 51.75 9.90 43.40

72.59 88.99 20.68 51.90 44.44 39.55 78.30 71.60 49.90 47.69 71.50 32.00 80.52 98.05 20.09 64.00 80.93 102.25 42.10 66.60 98.78 40.92 69.65 51.05 28.58 71.65 54.03 68.80 88.20

Mẫu M0 2.00 2.00 32.32 2.00 2.00 85.29 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

65.03 55.41 36.57 55.11 30.47 36.96 30.26 35.85 38.65 6.80 7.36 40.77 14.22 58.69 34.19 59.13 24.50 43.20 38.04 39.34 41.96 37.86 46.99 53.10 14.59 32.57 36.50 60.52 39.81

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A086 A087 A088 A089 A090 A091 A092 A093 A094 A095 A096 A097 A098 A099 A100 A101 A102 A103 A104 A105 A106 A107 A108 A109 A110 A111 A112 A113 A114 A115 A116 A117 A118 A119 A120 A121 A122 A123 A124 A125 A126 A127 A128

Mẫu M0 4.38 25.10 17.40 14.40 67.92 47.70 8.72 19.40 30.04 2.00 34.69 10.62 27.68 56.59 39.34 47.07 28.40 25.34 14.94 14.56 24.95 7.90 29.38 5.44 24.27 29.55 80.81 41.60 15.63 35.64 8.98 20.50 44.13 13.97 2.00 77.30 26.19 61.41 62.10 8.12 16.10 14.80 48.61

Mẫu M1 42.20 66.88 34.90 24.30 45.26 80.90 22.08 22.10 75.15 44.97 45.62 64.56 56.15 76.74 59.11 37.94 73.72 62.57 39.29 37.90 52.07 59.07 82.86 46.30 64.31 63.39 32.70 44.60 25.20 26.23 28.40 49.35 38.98 19.23 61.16 23.05 98.03 28.97 29.30 29.20 34.20 59.35

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 55.88 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 79.52 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

Mẫu M1 38.22 55.79 44.83 22.18 45.77 9.17 22.78 27.45 46.90 36.70 2.00 73.33 10.36 49.43 45.58 78.02 52.89 58.20 43.60 58.08 27.66 58.81 28.30 17.27 49.74 51.58 37.13 31.23 41.13 4.24 2.00 31.58 53.97 28.79 47.33 19.93 72.51 12.03 13.01 55.28 14.02 50.69

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A129 A130 A131 A132 A133 A134 A135 A136 A137 A138 A139 A140 A141 A142 A143 A144 A145 A146 A147 A148 A149 A150 A151 A152 A153 A154 A155 A156 A157 A158 A159 A160 A161 A162 A163 A164 A165 A166 A167 A168 A169 A170 A171

Mẫu M0 29.92 5.14 57.29 49.62 15.07 36.35 8.85 26.11 22.22 78.39 58.46 69.25 6.06 33.70 31.63 37.60 56.41 67.04 2.00 43.95 6.50 5.65 17.39 2.00 15.08 12.12 15.89 18.85 35.52 12.09 30.50 19.32 10.02 8.35 34.76 12.70 36.98 27.34 8.08 14.29 52.70 10.13 4.25

Mẫu M1 73.42 80.55 66.56 37.18 94.42 46.64 44.75 53.70 67.13 67.84 56.54 69.41 57.17 48.26 27.91 33.20 76.60 50.26 30.23 46.16 30.57 47.86 26.16 27.77 35.46 12.15 33.09 45.56 38.78 27.95 79.95 56.00 86.98 19.94 29.09 29.35 58.58 38.78 20.53 20.16

Mẫu M0 2.00 2.00 57.06 2.00 2.00 2.00 2.00 5.30 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 59.80 2.00 2.00 2.00 2.00 31.23 2.00 2.00 53.46 2.00

Mẫu M1 55.18 36.12 52.56 69.59 13.45 13.47 16.75 58.74 46.85 31.05 64.94 41.91 30.79 38.57 9.14 40.63 38.52 47.49 34.37 31.19 30.06 8.96 27.21 27.04 42.46 14.94 45.73 46.91 4.44 69.34 59.33 34.18 38.62 22.53 30.07 36.45 55.16 33.73 57.82 31.68

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A172 A173 A174 A175 A176 A177 A178 A179 A180 A181 A182 A183 A184 A185 A186 A187 A188 A189 A190 A191 A192 A193 A194 A195 A196 A197 A198 A199 A200 A201 A202 A203 A204 A205 A206 A207 A208 A209 A210 A211 A212 A213 A214

Mẫu M0 52.79 20.25 13.88 26.91 38.73 16.87 10.94 10.99 25.62 27.97 2.00 22.83 11.80 2.00 10.51 12.81 8.06 12.52 21.52 13.21 66.28 64.57 77.71 2.00 2.00 2.00 21.99 21.36 37.01 8.30 7.61 9.41 4.67 32.77 16.22 16.67 6.36 27.82 22.84 7.98 4.61 41.84 9.20

Mẫu M1 68.97 39.96 75.26 72.13 92.90 50.46 42.17 27.16 60.34 54.79 48.69 60.98 32.21 25.34 88.18 25.10 23.42 104.60 52.00 47.57 63.42 46.74 52.09 43.57 11.16 53.94 95.91 34.02 63.75 36.88 22.12 90.85 23.87 76.91 51.32 34.66 64.65 53.58 75.80 33.15 37.14 54.03 53.49

Mẫu M0 2.00 2.00 29.86 47.26 56.80 44.75 2.00 56.58 66.09 28.32 27.87 2.00 44.10 44.75 2.00 48.94 94.14 2.00 2.00 73.90 2.00 2.00 2.00 2.00 18.20 24.03 52.66 106.03 72.77 28.49 11.16 47.23 70.67 53.17 54.64 82.96 19.77 47.91 43.15 36.32 19.02 83.35 50.50

Mẫu M1 32.04 14.12 37.49 53.24 53.65 39.97 61.34 39.02 40.95 42.61 26.86 20.90 54.06 40.89 27.85 53.36 93.99 45.23 49.12 54.27 50.28 31.49 24.38 53.05 18.95 18.86 48.30 99.81 82.92 33.33 11.55 30.76 60.79 51.14 65.62 75.45 26.38 46.50 51.43 38.82 21.46 82.17 54.58

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A215 A216 A217 A218 A219 A220 A221 A222 A223 A224 A225 A226 A227 A228 A229 A230 A231 A232 A233 A234 A235 A236 A237 A238 A239 A240 A241 A242 A243 A244 A245 A246 A247 A248 A249 A250 A251 A252 A253 A254 A255 A256 A257

Mẫu M0 18.24 12.97 2.00 7.68 22.59 7.58 5.52 29.52 28.28 6.18 21.51 21.61 43.87 14.40 9.28 2.00 17.93 18.54 15.94 22.55 47.27 11.06 11.26 23.49 2.00 2.00 2.00 19.57 18.73 55.79 35.10 20.79 21.86 17.13 4.90 26.24 22.36 8.08 33.37 7.60 17.44 8.18 42.57

Mẫu M1 40.01 85.06 16.27 34.66 57.96 73.97 61.41 49.58 39.08 56.65 50.76 18.90 60.60 50.86 50.00 31.04 46.42 65.34 25.84 44.31 32.41 51.10 52.27 39.85 30.78 37.40 47.50 63.49 35.83 51.81 31.67 20.89 46.37 29.63 50.33 74.78 27.67 58.91 56.62 46.95 28.75 44.03 43.01

Mẫu M0 39.95 87.58 24.69 61.97 2.00 2.00 2.00 2.00 70.08 96.60 36.75 49.75 2.00 2.00 51.47 2.00 2.00 2.00 2.00 67.91 2.00 32.13 2.00 65.24 2.00 82.80 89.37 2.00 81.65 2.00 2.00 2.00 77.81 2.00 2.00 2.00 48.20 90.55 38.76 64.51 51.44 2.00 24.85

Mẫu M1 43.22 104.55 23.06 62.21 48.80 23.44 18.75 60.17 71.39 101.18 24.31 36.09 69.62 34.23 57.88 30.56 59.14 44.71 42.93 66.04 26.83 42.21 30.49 71.19 13.99 78.49 85.37 43.61 73.05 35.91 50.90 47.74 77.94 47.50 22.12 8.07 43.91 81.60 39.23 58.44 60.91 12.00 25.96

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A258 A259 A260 A261 A262 A263 A264 A265 A266 A267 A268 A269 A270 A271 A272 A273 A274 A275 A276 A277 A278 A279 A280 A281 A282 A283 A284 A285 A286 A287 A288 A289 A290 A291 A292 A293 A294 A295 A296 A297 A298 A299 A300

Mẫu M0 37.54 46.16 79.00 53.10 8.35 35.52 15.69 40.92 22.63 12.36 47.63 48.00 2.00 23.47 48.03 32.00 24.68 31.52 6.02 22.94 54.03 33.54 5.62 16.08 11.85 28.28 23.12 60.60 46.48 36.72 70.30 49.75 16.63 15.34 5.04 72.71 82.13 49.22 73.49 11.07 119.29 42.01 5.44

Mẫu M1 62.88 36.02 70.54 69.18 79.95 64.65 47.63 72.06 76.55 49.55 52.56 105.71 36.24 47.58 41.14 41.48 35.55 25.80 37.39 59.29 66.78 42.48 75.22 44.98 29.60 25.64 67.25 45.45 40.55 61.29 54.53 71.83 58.64 33.45 59.65 76.09 40.01 81.88 70.80 114.38 46.90 68.97

Mẫu M0 112.39 2.00 49.28 50.32 103.83 93.59 26.77 46.95 75.51 74.76 29.50 74.44 2.00 25.38 55.63 27.34 21.39 23.80 36.29 15.27 47.23 42.67 68.63 2.00 41.97 2.00 45.54 99.13 57.81 56.73 25.93 29.47 68.22 2.00 44.37 26.83 66.17 92.08 24.08 90.62 56.52 61.41 65.38

Mẫu M1 101.85 43.94 39.12 67.41 88.51 19.41 33.96 71.78 72.83 17.33 65.92 27.57 31.49 45.63 28.23 33.01 25.85 42.63 10.81 54.09 56.40 72.77 58.18 44.22 11.47 46.37 96.85 55.40 58.20 21.59 44.33 72.77 18.10 46.15 19.09 68.16 80.03 24.24 91.00 52.63 76.72 65.32

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A301 A302 A303 A304 A305 A306 A307 A308 A309 A310 A311 A312 A313 A314 A315 A316 A317 A318 A319 A320 A321 A322 A323 A324 A325 A326 A327 A328 A329 A330 A331 A332 A333 A334 A335 A336 A337 A338 A339 A340 A341 A342 A343

Mẫu M0 42.08 55.28 18.33 39.94 2.00 19.40 39.58 16.96 47.26 4.63 23.84 23.17 10.04 25.82 16.67 11.03 2.00 12.99 40.94 18.82 26.26 26.18 4.85 68.24 62.57 5.69 35.52 10.76 20.09 39.58 13.52 30.03 29.34 14.43 33.12 48.74 18.29 27.25 25.39 14.72 20.29 40.65 21.86

Mẫu M1 45.11 56.87 12.37 36.64 60.53 22.65 45.17 37.36 52.01 37.30 66.97 26.20 53.53 87.71 96.82 68.20 58.09 57.55 28.53 31.71 35.99 75.31 65.12 50.07 39.94 48.08 53.47 61.06 33.77 23.82 52.93 61.01 38.28 67.46 37.31 27.30 98.98 54.43 85.82 57.00 32.72

Mẫu M0 68.30 50.89 2.00 82.34 56.44 48.22 73.38 19.21 43.13 23.00 26.73 2.00 65.38 75.21 77.95 53.42 2.00 2.00 2.00 79.39 2.00 54.26 105.88 39.08 61.82 34.92 59.32 2.00 2.00 32.90 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

Mẫu M1 73.46 49.23 8.22 74.79 54.13 43.04 73.72 69.96 42.03 23.97 46.58 66.29 82.51 75.69 55.61 32.35 35.30 85.22 39.59 42.47 99.41 46.16 59.20 61.23 54.34 46.87 29.67 32.71 25.41 11.56 41.45 14.29 47.50 64.84 41.39 43.33 69.41 47.66 57.69 10.55 37.18

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A344 A345 A346 A347 A348 A349 A350 A351 A352 A353 A354 A355 A356 A357 A358 A359 A360 A361 A362 A363 A364 A365 A366 A367 A368 A369 A370 A371 A372 A373 A374 A375 A376 A377 A378 A379 A380 A381 A382 A383 A384 A385 A386

Mẫu M0 32.61 2.00 9.64 26.17 27.15 22.96 18.75 32.44 31.25 7.37 11.25 46.82 41.69 25.55 67.98 5.97 2.00 4.58 30.28 26.12 25.65 16.03 28.45 7.24 22.32 69.46 61.23 25.55 8.90 27.36 24.78 47.10 71.00 16.91 16.59 46.92 55.67 16.63 7.20 8.06 2.00 21.03 22.47

Mẫu M1 15.09 79.21 28.26 35.48 63.75 30.55 22.51 40.59 60.35 82.98 30.92 50.68 53.76 77.92 65.69 73.94 74.28 66.93 45.33 40.61 55.73 25.55 42.16 51.25 49.82 49.64 111.44 30.20 32.56 39.54 55.61 46.74 48.04 44.47 61.29 64.93 30.79 66.90 40.73 36.51 44.23 59.42

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

Mẫu M1 51.42 27.10 58.61 19.65 42.83 27.41 47.78 53.49 33.73 51.11 46.44 40.03 32.13 59.98 31.13 32.80 30.32 43.64 33.01 57.36 66.42 59.22 55.45 82.49 73.48 64.26 34.55 50.14 24.99 63.10 58.91 27.65 2.00 57.42 62.01 71.91 35.20 24.30 19.46 62.26 15.80 63.68

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A387 A388 A389 A390 A391 A392 A393 A394 A395 A396 A397 A398 A399 A400 A401 A402 A403 A404 A405 A406 A407 A408 A409 A410 A411 A412 A413 A414 A415 A416 A417 A418 A419 A420 A421 A422 A423 A424 A425 A426 A427 A428 A429

Mẫu M0 33.43 10.26 37.90 28.56 31.08 18.56 27.25 4.84 31.35 16.60 20.04 7.07 8.71 25.66 19.13 41.94 17.72 60.80 16.24 52.65 27.68 72.14 16.54 7.89 29.86 10.48 8.28 5.36 12.51 17.78 5.30 14.58 49.65 2.00 10.09 10.36 16.95 27.02 38.37 31.70 9.63 13.32 4.95

Mẫu M1 83.49 64.49 49.64 26.17 65.69 35.68 51.07 39.75 85.28 57.75 73.95 17.90 39.01 19.18 34.19 51.24 38.55 50.45 24.04 72.74 28.42 41.60 42.37 49.41 47.23 43.54 23.00 46.69 52.17 40.98 48.80 78.74 55.78 19.32 46.46 24.58 32.66 31.70 83.28 67.01 45.25 22.78 36.68

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 54.06 61.69 2.00 49.01 2.00 69.30 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 58.93 39.57 52.27 75.86 64.43 83.47 72.82 51.58 25.01 91.30 93.10 82.90 60.46 65.72 67.11 108.59 2.00 48.09 76.86 37.21 60.49

Mẫu M1 36.77 42.26 63.23 15.12 18.77 59.48 72.86 44.25 49.39 20.34 37.49 6.53 17.09 26.07 33.08 25.58 8.06 57.99 40.54 60.40 21.05 20.57 45.50 39.67 51.02 71.44 78.08 75.11 59.72 47.23 18.13 90.71 103.94 78.85 58.85 53.03 68.79 105.42 55.38 47.75 69.66 31.05 42.26

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A430 A431 A432 A433 A434 A435 A436 A437 A438 A439 A440 A441 A442 A443 A444 A445 A446 A447 A448 A449 A450 A451 A452 A453 A454 A455 A456 A457 A458 A459 A460 A461 A462 A463 A464 A465 A466 A467 A468 A469 A470 A471 A472

Mẫu M0 18.76 33.38 33.07 15.07 31.05 10.98 31.64 6.06 45.82 85.18 24.16 17.66 9.80 29.92 2.00 30.56 39.59 49.03 47.44 15.45 13.45 11.64 38.34 32.53 40.87 59.71 61.97 22.77 60.35 48.82 14.79 97.15 70.18 23.11 92.83 82.69 2.00 6.90 35.76 43.08 28.50 88.18 45.02

Mẫu M1 46.44 65.79 46.13 53.04 63.85 38.23 81.42 26.08 61.29 74.49 56.52 25.72 28.33 36.04 30.20 86.45 45.08 52.41 28.69 34.29 25.24 40.57 49.45 47.64 41.49 63.85 61.06 18.34 66.86 43.66 10.17 114.27 75.92 56.64 79.29 81.02 13.75 18.43 49.24 32.93 25.84 92.04 41.50

Mẫu M0 66.23 53.33 46.06 61.26 85.88 49.43 44.16 42.25 69.41 79.99 80.65 79.72 80.72 62.32 2.00 56.71 28.35 73.31 21.93 68.33 45.12 53.27 62.85 62.58 86.45 85.67 98.03 58.99 38.52 78.36 15.53 90.06 35.50 52.72 45.88 75.51 48.11 51.13 64.37 36.31 61.77 79.92 31.22

Mẫu M1 59.28 56.53 42.77 64.86 83.39 59.33 55.31 33.90 74.10 61.01 79.79 78.94 79.58 66.25 18.06 49.01 27.32 68.46 18.82 84.50 42.12 70.52 46.92 63.57 63.64 77.63 89.09 43.74 40.84 46.33 18.97 94.21 39.32 50.02 32.18 82.10 47.73 47.45 60.15 20.01 55.94 79.99 40.53

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

A473 A474 A475 A476 A477 A478 A479 A480 A481 A482 A483 A484 A485 A486 A487 A488 A489 A490 A491 A492 A493 A494 A495 A496 A497 A498 A499 A500 A501 A502 A503 A504 B001 B002 B003 B004 B005 B006 B007 B008 B009 B010 B011

Mẫu M0 48.50 24.52 89.53 60.35 6.62 18.31 34.35 2.00 34.92 82.94 47.35 19.26 28.77 42.34 44.78 42.40 9.65 21.47 2.00 19.39 22.03 24.49 60.39 2.00 74.97 45.94 13.71 29.86 57.20 24.64 52.40 80.16 26.35 5.70 7.03 23.37 57.20 19.90 2.00 9.25 39.19 29.70 49.87

Mẫu M1 58.25 36.47 77.98 71.56 23.97 76.99 42.02 39.91 57.30 88.11 42.34 43.40 54.37 50.63 40.73 59.95 19.72 34.61 33.87 56.22 28.59 33.23 68.07 38.80 71.52 25.94 35.62 59.03 23.93 70.49 70.57 25.78 55.90 42.30 36.47 64.90 47.70 59.04 37.92 52.80 50.28

Mẫu M0 60.94 21.59 112.29 60.27 48.66 27.34 50.28 2.00 2.00 42.06 38.10 46.66 49.58 66.36 32.07 59.19 15.03 54.70 8.46 68.00 55.87 64.41 57.28 20.25 86.25 61.23 23.72 29.06 61.60 34.28 49.98 65.30 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

Mẫu M1 70.56 32.41 103.62 67.99 54.41 19.10 47.98 34.03 11.80 55.65 35.40 46.87 50.97 61.65 32.34 63.31 18.21 60.72 14.63 70.03 53.05 71.51 61.42 23.45 77.87 38.73 33.28 58.95 24.53 61.93 53.00 53.48 47.49 36.94 58.32 57.76 72.21 24.07 69.14 39.51 61.82

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

B012 B013 B014 B015 B016 B017 B018 B019 B020 B021 B022 B023 B024 B025 B026 B027 B028 B029 B030 B031 B032 B033 B034 B035 B036 B037 B038 B039 B040 B041 B042 B043 B044 B045 B046 B047 B048 B049 B050 B051 B052 B053 B054

Mẫu M0 52.80 8.61 29.17 65.37 66.47 26.75 36.31 11.79 25.77 58.80 5.39 77.90 33.40 22.23 54.47 12.27 67.32 19.64 13.91 5.09 21.69 17.75 65.40 5.88 10.40 31.34 32.06 13.67 41.76 7.09 22.77 8.54 4.73 26.86 46.61 36.88 15.79 35.25 9.43 14.15 24.11 50.11 7.26

Mẫu M1 44.60 37.88 60.30 44.52 56.38 26.95 18.86 36.29 62.20 28.16 90.10 76.10 35.92 77.51 28.13 65.50 18.06 39.70 56.48 39.57 17.75 55.35 53.18 58.77 38.92 7.24 34.34 35.41 38.83 10.50 44.86 94.81 42.62 48.16 65.28 18.35 25.52 13.81 28.23 19.53

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 79.54 2.00 66.24 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 38.78 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

Mẫu M1 50.61 47.22 48.80 68.99 60.55 71.44 43.37 39.25 55.34 45.18 65.81 42.69 39.24 61.54 60.34 80.36 63.92 39.69 75.17 5.34 34.86 56.01 60.82 63.39 69.85 13.80 61.08 62.15 67.32 46.11 66.06 77.55 57.23 61.69 62.21 47.81 51.36 49.00 60.76 56.08

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

B055 B056 B057 B058 B059 B060 B061 B062 B063 B064 B065 B066 B067 B068 B069 B070 B071 B072 B073 B074 B075 B076 B077 B078 B079 B080 B081 B082 B083 B084 B085 B086 B087 B088 B089 B090 B091 B092 B093 B094 B095 B096 B097

Mẫu M0 7.96 8.39 49.33 2.00 25.49 15.36 36.46 26.80 32.68 16.05 19.60 25.33 10.52 2.00 56.54 38.19 25.13 11.58 38.98 89.75 10.54 81.38 18.14 2.00 29.19 32.01 22.30 21.29 17.88 11.02 55.61 4.36 53.91 2.00 7.94 12.97 15.10 5.94 53.68 71.43 5.60 20.60 107.08

Mẫu M1 24.49 17.79 41.09 43.76 29.70 29.59 49.28 31.40 10.80 30.30 71.49 28.87 30.91 43.31 77.80 45.14 21.50 51.89 94.29 21.29 66.00 40.12 38.28 43.16 20.74 28.06 54.43 41.58 30.10 83.65 41.52 68.53 17.14 31.51 26.35 38.89 19.05 59.29 57.36 34.09 45.30 75.04

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 28.52 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 60.78 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 41.20 6.16 66.51 2.00 27.58 2.00 2.00

Mẫu M1 56.41 40.30 54.82 25.30 44.31 58.24 49.09 57.73 53.76 77.91 58.30 56.32 41.29 60.64 59.67 62.01 73.81 67.60 61.64 59.43 68.60 67.33 45.90 30.31 61.89 43.09 48.44 9.00 58.02 44.40 46.40 59.97 46.23 47.61 67.04 58.75 42.04 66.19 54.53 42.51 63.18 66.42

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

B098 B099 B100 B101 B102 B103 B104 B105 B106 B107 B108 B109 B110 B111 B112 B113 B114 B115 B116 B117 B118 B119 B120 B121 B122 B123 B124 B125 B126 B127 B128 B129 B130 B131 B132 B133 B134 B135 B136 B137 B138 B139 B140

Mẫu M0 6.73 59.71 2.00 21.04 9.27 31.90 13.63 6.35 33.45 23.74 10.21 2.00 25.41 12.45 22.92 11.70 7.94 9.23 11.02 11.33 19.89 2.00 7.46 38.88 11.58 16.29 34.47 51.62 9.94 10.81 25.08 4.07 13.67 14.76 37.38 32.12 13.18 38.02 17.62 61.95 6.70 23.74 71.44

Mẫu M1 12.27 35.91 12.71 33.95 24.19 44.69 15.29 13.47 23.03 48.80 11.89 12.78 30.94 11.38 27.82 24.03 17.42 43.30 20.34 15.55 17.75 44.75 69.36 44.43 38.37 15.77 35.88 48.21 49.12 14.28 31.51 5.04 13.37 37.48 39.05 32.44 15.87 28.80 28.91 63.42 17.30 23.74 73.56

Mẫu M0 19.83 2.00 58.43 2.00 20.85 2.00 31.28 21.20 80.36 43.21 49.12 56.27 46.00 11.27 43.14 115.79 53.42 2.00 48.99 48.71 72.41 64.69 2.00 2.00 2.00 32.17 41.59 88.68 50.88 2.00 31.27 66.98 67.80 2.00 61.47 2.00 2.00 73.01 73.56 47.98 35.33 14.87 66.80

Mẫu M1 22.33 58.95 52.31 65.10 48.46 64.32 46.37 23.12 72.64 61.88 54.14 60.16 64.80 13.05 54.19 107.26 54.48 64.70 62.56 51.45 56.31 67.78 52.02 63.78 56.86 33.28 42.13 92.98 76.92 2.00 38.17 62.20 68.87 45.06 55.48 54.65 50.52 58.14 74.35 66.86 42.25 21.67 71.68

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

B141 B142 B143 B144 B145 B146 B147 B148 B149 B150 B151 B152 B153 B154 B155 B156 B157 B158 B159 B160 B161 B162 B163 B164 B165 B166 B167 B168 B169 B170 B171 B172 B173 B174 B175 B176 B177 B178 B179 B180 B181 B182 B183

Mẫu M0 62.20 87.77 45.49 46.24 13.55 5.20 7.55 7.83 70.42 14.67 8.52 2.00 22.22 4.50 89.55 10.61 38.18 90.84 60.01 12.24 16.19 34.41 63.29 26.19 8.96 7.98 10.71 37.01 24.35 66.06 47.18 62.17 22.10 9.83 21.71 26.79 14.19 32.39 86.30 15.13 17.29 33.82 43.21

Mẫu M1 66.93 90.98 36.78 59.02 37.60 15.19 14.69 11.77 57.87 41.90 16.72 29.61 28.61 10.65 63.01 17.38 46.57 85.39 55.13 60.09 27.34 67.16 95.89 38.76 11.41 23.16 24.25 121.70 46.45 52.40 34.26 75.72 66.76 10.67 34.87 49.83 41.69 19.28 53.20 21.62 20.54 50.56 58.32

Mẫu M0 82.91 36.66 8.71 61.59 40.06 2.00 41.85 34.75 35.92 62.77 49.18 65.86 51.11 86.60 2.00 33.66 33.71 34.62 65.30 2.00 2.00 2.00 2.00 58.14 43.29 46.50 36.40 61.08 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00

Mẫu M1 81.38 56.67 27.32 78.79 53.99 44.56 42.08 45.10 33.04 68.15 55.46 66.59 61.53 93.83 70.65 45.95 35.59 32.34 65.75 62.00 76.78 50.03 49.45 75.81 42.52 53.25 75.00 33.66 45.03 49.27 52.09 72.37 51.72 55.66 70.88 61.58 39.61 52.29 46.64 39.84 56.61 59.92 53.02

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

B184 B185 B186 B187 B188 B189 B190 B191 B192 B193 B194 B195 B196 B197 B198 B199 B200 B201 B202 B203 B204 B205 B206 B207 B208 B209 B210 B211 B212 B213 B214 B215 B216 B217 B218 B219 B220 B221 B222 B223 B224 B225 B226

Mẫu M0 63.81 32.18 19.86 37.40 7.33 6.74 58.13 22.27 39.76 41.87 57.76 44.47 27.41 34.74 16.97 46.71 23.63 30.49 36.47 8.36 29.42 62.59 9.47 12.80 10.05 24.98 5.01 7.83 48.82 39.50 18.35 33.00 21.23 15.68 2.00 30.15 49.20 8.11 62.17 15.35 11.60 37.64 30.95

Mẫu M1 31.90 52.52 20.45 30.63 106.26 30.57 22.62 38.19 34.91 51.73 29.99 16.03 25.97 19.13 38.38 82.92 41.02 28.26 25.00 43.64 31.62 16.42 13.72 22.66 23.74 21.64 39.26 40.12 22.33 46.28 47.98 17.95 17.23 23.26 41.64 28.75 62.11 19.31 14.09 41.81 31.55

Mẫu M0 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 67.21 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 48.53 2.00 2.00 2.00 54.95 2.00 2.00 2.00 2.00 88.63 68.35 58.06 99.21 118.95 36.16 84.48 48.00 57.16 2.00 52.55 68.49 107.54 50.98 113.50 91.16 2.00 61.66 10.14 2.00 59.44

Mẫu M1 66.10 70.96 73.27 67.87 32.05 71.23 62.07 73.82 76.95 75.27 72.72 73.96 55.74 63.45 45.03 38.37 59.22 57.82 58.46 56.20 41.89 87.88 66.36 76.34 102.27 48.72 80.40 43.64 55.62 53.83 53.81 70.09 103.98 40.93 102.62 91.58 70.00 56.53 37.68 27.98 64.02

Kết quả xét nghiệm hiệu giá kháng thể

Mã số

Vi rút Sởi

Vi rút Rubella

B227 B228 B229 B230 B231 B232 B233 B234 B235 B236 B237 B238 B239 B240 B241 B242 B243 B244 B245 B246 B247 B248 B249 B250 B251 B252

Mẫu M0 89.49 37.69 48.65 22.37 48.53 2.00 7.16 81.08 63.60 63.91 108.08 47.27 86.56 45.03 82.80 51.51 41.18 35.26 41.41 45.87 63.01 31.14 63.56 31.20 38.56 97.13

Mẫu M1 90.68 36.53 47.05 32.07 40.79 20.78 16.93 85.29 63.36 65.42 107.30 41.69 62.01 48.44 72.57 35.86 47.46 79.79 39.89 29.26 66.86 31.09 45.70 34.40 42.26 99.67

Mẫu M0 77.31 38.00 81.47 45.67 37.35 90.36 97.79 91.03 92.63 87.73 74.73 38.06 69.33 25.04 50.45 24.86 39.72 2.00 75.70 2.00 90.24 59.19 55.14 35.06 29.08 2.00

Mẫu M1 80.15 46.55 73.13 62.02 64.18 100.46 101.97 99.13 91.33 91.11 71.85 48.21 68.83 38.10 51.79 34.83 47.23 44.05 89.12 47.47 83.00 57.22 54.42 39.70 51.67 47.91