Bài giảng Cân bằng lợi ích và nguy cơ khi điều trị thuốc kháng tiểu cầu kép cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

CÂN BẰNG LỢI ÍCH VÀ NGUY CƠ KHI ĐIỀU TRỊ THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU KÉP CHO BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Phạm Đức Đạt MD, FSCAI Bệnh viện Nhân Dân 115

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

ĐIỀU TRỊ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU

Aspirin

DAPT for 1 y

New P2Y12 inhibitors for 1 y

Potent P2Y12 Inhibitor After ACS Reduces Risk Early and Late & Reduces Mortality

Death from any cause 4.5% vs 5.9% HR 0.78 (0.69 – 0.89), p<0.001

18,624 Patients w/in 24 hrs of onset of ACS (64% underwent PCI)

8

8

)

)

%

%

6.60

(

(

e k o r t

e k o r t

S r o

S r o

Clopidogrel 6 6 Clopidogrel 5.28 5.43 4.77

4

, I

, I

Ticagrelor

M

M

,

,

4 Ticagrelor

h t a e D V C

h t a e D V C

HR 0.88 (95% CI 0.77–1.00), p=0.045

HR 0.80 (95% CI 0.70–0.91), p<0.001

2 2

0 0

0 10 20 30 31 90 150 210 270 330

No. at risk

Ticagrelor

9,333

8,942

8,827

8,763

8,673

8,543

8,397

7,028

6,480

4,822

Clopidogrel

9,291

8,875

8,763

8,688

8,688

8,437

8,286

6,945

6,379

4,751

*Excludes patients with any primary event during the first 30 days

Days after randomisation* Days after randomisation

Patients with Prior MI Remain at High Risk for Ischemic Events

REACH Registry (4-yr outcomes) 64,977 patients ≥ 45 years old

CV Death, MI, Stroke

24

21.1

20

17.2

16

%

12.2

12

9.1

8

4

0

Risk Factor only

Prior Ischemic Event <=1 Yr

Prior Ischemic Event >1 y

Stable Atherosclerotic disease

Bhatt et al. JAMA 2010; 304:1350-7.

Risk after ACS with Diabetes, Polyvascular Disease or Both

PAD with and without Diabetes

s t n e v E y r a m i r P f o y t i l i

b a b o r P

Time (year) post-randomization

Gutierrez et al. ACC 2016

Gennaro Giustino et al. JACC 2017;70:1846-1857

2017 American College of Cardiology Foundation

All Cause Mortality with Prolonged Intensive Antiplatelet Therapy after MI

~11% reduction in all cause mortality

– ~17% reduction in CV Mortality (about 60% of deaths) – No excess in non-CV Mortality (about 40% of deaths)

Bonaca MP and Sabatine MS. JAMA Cardiology 2016

CÁC NGHIÊN CỨU THỜI GIAN DAPT SAU CAN THIỆP

Các thử nghiệm ngẫu nhiên về thời gian DAPT sau can thiệp

3 tháng

EXCELLENT ITALIC ISAR SAFE

RESET OPTIMIZE

OPTIDUAL

48 tháng

6 tháng

12 tháng

PRODIGY

DES-LATE SCORE

DAPT ARCTIC

30 tháng

24 tháng

ADAPTED FROM Capodano and Angiolillio. Circulation 2013

Effect of Long (12-24 mo.) vs. short (3-6 mo.) DAPT

4%

3%

Benefit

2%

1%

e c n e r e f f i

0%

i

1%

l

Interaction between high score and DAPT duration for bleeding pint= 0.007

2%

D k s R e t u o s b A

Ischemia (MI, Def. ST, Stroke, TVR) Ischemia

Bleeding (TIMI major or minor) Bleeding

3%

Net Effect

4%

Harm

High

Very Low

Low

Moderate

Lancet 2017 Mar 11;389(10073):1025-1034

Effect of Long (12-24 mo.) vs. short (3-6 mo.) DAPT

4%

3%

Benefit

Interaction between high score and DAPT duration for ischemia pint= 0.07

2%

1%

e c n e r e f f i

0%

i

1%

l

Interaction between high score and DAPT duration for bleeding pint= 0.007

2%

D k s R e t u o s b A

Ischemia (MI, Def. ST, Stroke, TVR) Ischemia

Bleeding (TIMI major or minor) Bleeding

3%

Net Effect

4%

Harm

High

Very Low

Low

Moderate

Lancet 2017 Mar 11;389(10073):1025-1034

Effect of Long (12-24 mo.) vs. short (3-6 mo.) DAPT

4%

NET BENEFIT OF LONG DAPT Ischemia= –1·53% p= 0.007 NNT=65 Bleeding= +0.14% p=0.45

3%

Benefit

2%

1%

e c n e r e f f i

0%

i

1%

l

2%

D k s R e t u o s b A

Ischemia (MI, Def. ST, Stroke, TVR) Ischemia

Ischemia: +1.41% p=0.48 Bleeding: +2.59% p=0.005 NNT=38

Bleeding (TIMI major or minor) Bleeding

3%

Net Effect

NET HARM LONG DAPT

4%

Harm

High

Very Low

Low

Moderate

PRECISE DAPT <25

≥25

Lancet 2017 Mar 11;389(10073):1025-1034

Kéo dài thời gian kháng tiểu cầu kép

Huyết khối trong stent và xuất huyết quan trọng lâm sàng

Phân tích gộp từ 10 RCT với 32,135 bệnh nhân đặt stent

Giustino G, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:1298–310

Kéo dài thời gian kháng tiểu cầu kép NMCT và đột quỵ

Phân tích gộp từ 10 RCT với 32,135 bệnh nhân đặt stent

Giustino G, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:1298–310

Kéo dài thời gian kháng tiểu cầu kép Tử vong chung và tử vong tim mạch

Phân tích gộp từ 10 RCT với 32,135 bệnh nhân đặt stent

Giustino G, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:1298–310

Kết luận rút ra từ phân tích gộp

So với kháng tiểu cầu kép ngắn, kháng tiểu cầu kép kéo dài:

• Giảm huyết khối stent (đặc biệt là stent phủ thuốc thế hệ 1) và

nhồi máu cơ tim.

• Không giảm đột quị.

• Tăng chảy máu nặng/chảy máu có ý nghĩa lâm sàng.

• Tăng tử vong do mọi nguyên nhân.

Vấn đề không được khảo sát: Tương quan lợi ích-nguy cơ của việc kéo dài liệu pháp kháng tiểu cầu kép tùy theo bối cảnh lâm sàng (hội chứng mạch vành cấp vs bệnh mạch vành ổn định)

LỢI ÍCH VÀ NGUY CƠ

Những vấn đề cần cân nhắc khi chỉ định dùng kháng tiểu cầu kép kéo dài

Lợi ích tiềm năng  nguy cơ huyết khối stent  nguy cơ biến cố TMCB cấp

 Chảy máu  Chi phí

liên quan với vỡ mảng xơ vữa tại các đoạn động mạch vành ngoài chỗ đặt stent và tại giường động mạch khác (não)

Lợi ích của thuốc ức chế P2Y12 mạnh hơn khi điều trị kéo dài

Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015

Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045‒1057

PEGASUS-TIMI 54: Thiết kế nghiên cứu

BN ổn định có t/s NMCT 1-3 năm trước +  1 YTNC huyết khối xơ vữa*

* Tuổi >65, ĐTĐ, NMCT lần 2, bệnh MV nhiều nhánh, hoặc bệnh thận mạn không g/đ cuối

PHÂN NGẪU NHIÊN MÙ ĐÔI

Điều trị nền chuẩn, bao gồm ASA 75 – 150 mg

Placebo

Ticagrelor 90 mg x 2/ngày

Ticagrelor 60 mg x 2/ngày

Tái khám theo dõi mỗi 4 tháng năm 1, sau đó mỗi 6 tháng

TCĐG chính: Chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc đột quị

Hiện tại Ticagrelor 90mg chỉ được chỉ định điều trị cho BN HCMVC cho đến 12 tháng với liều nạp 180mg và liều duy trì 90mg x 2 lần/ngày

Bonaca MP et al. Am Heart J 2014;167:437–444 Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print]

Tần suất dồn các biến cố tiêu chí hiệu quả chính

10

)

9

Placebo (9.0%)

N = 21,162 Theo dõi trung vị 33 tháng

%

( ị

8

7

Ticagrelor 90 (7.8%) Ticagrelor 60 (7.8%)

u q t ộ đ c ặ o h

6

5

, T C M N

,

4

Ticagrelor 90 mg HR 0.85 (95% CI 0.75 – 0.96) P=0.008

h c ạ m m

3

2

i t N N t ế h C

Ticagrelor 60 mg HR 0.84 (95% CI 0.74 – 0.95) P=0.004

1

0

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

Tháng kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên

Hiện tại Ticagrelor 90mg chỉ được chỉ định điều trị cho BN HCMVC cho đến 12 tháng với liều nạp 180mg và liều duy trì 90mg x 2 lần/ngày

Bonaca MP et al. Am Heart J 2014;167:437–444 Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print]

Tiêu chí an toàn chính

Ticag 90: HR 2.69 (1.96-3.70)

Ticag 60: HR 2.32 (1.68-3.21)

P<0.001

P<0.001

P=NS

P=NS

P=NS

Bonaca MP et al. Am Heart J 2014;167:437–444 Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print]

Hiện tại Ticagrelor 90mg chỉ được chỉ định điều trị cho BN HCMVC cho đến 12 tháng với liều nạp 180mg và liều duy trì 90mg x 2 lần/ngày

PEGASUS-PAD

Bonaca MP et al. JACC 2016;67:2719–28

PEGASUS-RENAL IMPAIRMENT

3-y CV Death, MI or Stroke

P for interaction = 0.44

Magnani G. et al. EHJ 2016;37:400-8

PEGASUS-DIABETES

Bhatt DL et a. JACC 2016;67:2732–40

PEGASUS-MULTIVESSEL DISEASE

Coronary Death, MI, or Stent Thrombosis

No benefit in patients without MVD P interaction =0.61

Bansilal S et al. JACC 2018;71:489–96

DAPT Duration in Complex PCI

•Patient-level meta-analysis from six RCT investigating DAPT duration after PCI, N=9577

•PCI defined complex if >1 of the following

•- 3 vessels treated •- >3 stents implanted •- >3 lesions treated •- bifurcation with 2 stents implanted •- total stent length >60 mm •- chronic total occlusion as target lesion

•Impact of long (>12 month) vs. short (<6 month) DAPT duration on MACE and major bleeding

Giustino G et al. J Am Coll Cardiol 2016;68:1851–64

DAPT Duration in Complex PCI

Giustino G et al. J Am Coll Cardiol 2016;68:1851–64

Giustino G et al. JACC 2016;68:1851–64

THANG ĐIỂM

Risk Scores

• No risk prediction model prospectively tested in RCTs

• DAPT Consensus

Calculation of a DAPT Score

A score of ≥ 2 is associated with a favorable benefit/risk ratio for prolonged DAPT while a score of < 2 is associated with an unfavorable benefit to risk ratio.

Yeh R et al. JAMA 2016; 315: 1735

Variable Age ≥ 75 y Age 65 to < 75 y Age < 65 y Current cigarette smoking T2D MI at presentation Prior PCI Stent diameter < 3 mm Paclitaxel-eluting stent HF or LVEF < 30% Vein graft PCI

Points -2 -1 0 1 1 1 1 1 1 2 2

PARIS Risk Score

Baber et al. JACC 2016

PRECISE-DAPT – Bleeding Risk in ACS

Consideration for PEGASUS-TIMI 54 Population

Hemoglobin at Baseline  marker of occult bleeding? part of bleeding definition?

Age  Also associated with ischemic risk and greater benefit

WBC  Unclear mechanism

Creatinine Clearance  Also asociated with ischemic risk and greater benefit

Prior Bleeding  Excluded from trial

http://precisedaptscore.com/webcalculator.php

SAU NMCT NÀO CÓ LỢI ÍCH LỚN NHẤT PARIS

PEGASUS-

DAPT

TIMI

TIMI54

Diabetes Mellitus ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

Prior MI/ACS ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

Prior CABG/MVD ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

Renal Dysfunction ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

Current Smoking ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

PAD ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

CHF or lowEF ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

Prior stroke

▲Ischemic Risk

Age ▲Bleeding Risk ▲Bleeding Risk ▲Ischemic Risk ▲Ischemic Risk

Hypertension ▲Ischemic Risk

Prior PCI ▲Ischemic Risk ▲IschemicRisk

Stent Diameter ▲Ischemic Risk

Paclitaxel Stent ▲Ischemic Risk

Yeh et al. JAMA 2016

Baber et al. JACC 2016

Bohula et al. Circ 2016

WHY

WHEN

TỐI ƯU HOÁ THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ DAPT WHO • BN có NMCT trước và nguy cơ cao:

• Để giảm nguy cơ thiếu máu dài hạn bao gồm:

• Tiếp tục ngay sau NMCT và đánh giá lại mỗi khi tái khám:

• NMCT mới kể cả

STEMI

• Xuất huyết gần đây?

• Đái tháo đường • NMCT nhiếu lần • Suy thận • Bệnh nhiều nhánh/ đã

CABG

• NMN kể cả những

• Dung nạp tốt?

biến cố mất chức năng

• PAD • Vừa NMCT đang dùng

• Tuân thủ điều trị?

• Biến cố thiếu máu

P2Y12

chi trong PAD

• Không có nguy cơ chảy máu cao

• Chống chỉ định (mới chẩn đoán rung nhĩ cần dùng kháng đông)

• Tiền sử/nguy cơ xuất

huyết nội sọ

• Tử vong do tim mạch chiếm phần lớn các nguyên nhân tử vong

• Xuất huyết lớn gần đây • Chảy máu di truyền • Đang dùng kháng đông • Thiếu máu ở BN BMI

thấp

KẾT LUẬN

• Thiếu máu tái phát sau can thiệp có thể xảy ra muộn . • Lợi ích so với nguy cơ của DAPT dài hơn 1 năm còn chưa

rõ.

• Những thang điểm tiên lượng chảy máu còn giới hạn. • Có thể xem xét dùng DAPT kéo dài trên những BN không có biến chứng chảy máu trong năm đầu, đặc biệt trên những bệnh nhân có can thiệp phức tạp.

• Cả nghiên cứu sổ bộ và RCTs có thể sẽ cho chúng ta câu

trả lời trong tương lai.