Bài giảng Chương 6: Thuốc giảm đau

ươ

Ch

ng 6

Ố

Ả

THU C GI M ĐAU

1

Ố

Ả

THU C GI M ĐAU

ạ ươ ạ

ố ng v  thu c gi m đau ả

ạ ố

ố ố

ả ề Đ i c ố Hai lo i thu c gi m đau: ệ 1. Thu c gi m đau gây nghi n ố 2. Thu c gi m đau h  s t ch ng

ả ả viêm (phi Steroid)

2

Ố

Ả

1. THU C GI M ĐAU  GÂY NGHI NỆ

Môc tiªu: -Tr×nh bµy ®­îc ph©n lo¹i, t¸c dông, c«ng dông chung cña c¸c thuèc gi¶m ®au g©y nghiÖn.

-CTCT, tªn KH, nguån gèc, tÝnh chÊt lý hãa

(®t, ®l), chØ ®Þnh, b¶o qu¶n cña morphin, codein, pethidin, nalorphin, naloxon, dextromethophan.

3

THU C GI M ĐAU

Ả Ố GÂY NGHI NỆ

C¸c néi dung chÝnh:

ụ

-Khái ni mệ ­Phân lo iạ ủ ­Tác d ng c a Opiat ố ụ ể ­Các thu c c  th .

4

Kh¸i niÖm vÒ thuèc gi¶m ®au g©y nghiÖn

Lµ thuèc t¸c dông lªn TKTW. Lµm mÊt c¶m gi¸c ®au mét c¸ch ®Æc biÖt. G©y c¶m gi¸c dÔ chÞu, s¶ng kho¸i. DÔ g©y nghiÖn. ChÊt ®iÓn h×nh: Morphin lÊy tõ thuèc phiÖn (nhãm thuèc cßn gäi opiat hay opioid).

5

Ố

Ạ PHÂN LO I THU C  Ệ Ả GI M ĐAU GÂY NGHI N

Dùa vµo  ®Æc  ®iÓm c Êu t¹o , 4

nhãm:

ẫ

ẫ ẫ

ấ

ấ 1.Morphin và d n ch t ấ ủ 2. D n ch t c a Benzomorphan ấ ủ 3. D n ch t c a Piperidin 4. Methadon và các ch t liên quan

6

ẫ

ấ 1. Morphin và d n ch t

HO­

O

N­H

N

­CH3

HO­

Morphin Khung Morphian

Codein (methyl morphin)

Tngổ hp,ợ Bán Tng hpổợ

Nalorphin (N­allylnormorphin)

Heroin (diacethylmorphin) 7 xem b¶ng sau) ấ Các ch t khác (

ẫ

ấ Morphin và d n ch t

2

1

HO­

Tên Thuốc

3

3

6

17

Nh thay đổi khác

4

11

12

Morphin

-OH

-OH

- CH3

O

13

14

10 9 N­CH3

Heroin

- CH3

15

OCOCH 3

6

- OCOCH 3

5 HO­

16 17 8

7

- OH

- H

- CH3

(1) (3)

Levorphan ol

ố

- OCH3

- H

- CH3

(1) (3)

Dextromet ho-phan

Codein

- OCH3

- OH

- CH3

ữ

(1): Không có n i đôi C7­C8 (2): OH thêm vào C14 (3): không có O gi a C4­C5 ( SV®äc tªn KH c¸c thuèc)

- OH

- OH

Gốc hoá học ở vị trí

Nalorphin e

CH2CH=C H2

CH2CH=C

Naloxone

- OH

= O

(1)(2)

H2

Naltrexon

- OH

= O

-CH2 -

(1)(2)

e

8

2 DÉn chÊt benzomorphan

3

HO­

4

2

1

7

CH3

6 5

9

H C­3

­CH ­CH=C­CH

N

­H

2

3

4

8 1 N 23

CH

3

Benzomor phan Pentazocin

9

ẫ

ấ ủ 3. D n ch t c a Piperidin

CH3

N   CH2   CH2

CH3  CH2  CO  N

N

H5C6 COOC2H5

Fentanyl Pethidin  (meperidin)

1­methyl­4­phenyl­ ­ 4­carbethoxy piperidin N(1­phenethyl­4­piperidil)­ ­ propionanilid

10

4. Methadon và các ch t ấ liên quan

OCOC2H5

CH3

CH3 CH2 CO

CH3

CH3

CH2­C­CH­CH2­N

C

CH3 CH2 CH N

CH3

CH3

Propoxyphen Methadon (Dolophin, Amidon, Phenadon)

1­benzyl­1­phenyl­2­methyl­3­ ­dimethylamino propanol propionat

6­dimethylamino­4, 4­ ­diphenylheptanon3 11

Ụ

Ủ

TÁC D NG C A OPIAT

ộ

ủ

ủ 1. Receptor c a Morphin 2. Opiat n i sinh ụ 3. Tác d ng c a opiat ệ ơ ế 4. C  ch  gây nghi n ớ ấ ố 5. Ch t đ i kháng v i opiat

12

ủ Receptor c a Morphin

ờ ệ ố

ụ

ủ

ượ Morphin gây đ Receptor c a nó

c tác d ng là nh  h  th ng  trªn mµng tÕ bµo thÇn kinh.

ủ

ề

ạ (cid:0) ), ((cid:0) ), ((cid:0) ),

ế ị

ụ

ạ

Receptor c a Opiat có nhi u lo i: ( ((cid:0) ), trong đó ((cid:0) ) quy t đ nh tác d ng trung  ụ ế ị (cid:0) ) quy t đ nh tác d ng ngo i biên.  ươ

ng, (

Receptor cña morphin còng lµ cña opiat kh¸c

13

Receptor của Morphin

1

Di Ön  ph¼ng kþ  n­ í c

Khoang   dµnh  c ho  nh©n   phe nant hr e n

2

3

CH3

VÞ  t r Ý  a ni on

N

VÞ  t r Ý  g ¾n  nhãm  OH  phe nol

O

HO

OH

Morphin

14

Receptor của Morphin

ả

ẳ ệ Di n ph ng ỵ ướ k  n c

Kho ng dành Cho nhân phenanthren

[ ­­­]

ị V  trí anion

ắ ụ ể ủ Th  th  c a Morphin

ị ứ V  trí g n  ch c phenol

15

(enkephalin)

naloxon

naloxon

O4

O2

O1

O5

prostaglandin

opiat receptor

O3

cAMP

ATP

Receptor Neuron

T­¬ng t¸c cña opiat, chÊt ®èi kh¸ng vµ adenylcyclase

16

N  CH3

N  CH3

O

OH

OH

O

O

NH2

Gly  Gly

O

Phe

Leu

COOH

OH

Morphin Meperidin

Leu-Enkephalin

17

ộ

Morphin n i sinh   (các Endorphin)

ấ ằ i ta th y r ng,

ả

ộ

c m t tác d ng d

ư

trong c¬ thÓ ng­êi cã  ườ Ng ế ạ ữ nh ng lo i peptid cũng có kh  năng liên k t  ượ ụ ể ạ ượ c  vào receptor đ  t o đ . ọ lý nh  Morphin g i là các endorphin

18

T¸c dông, c«ng dông cña Opiat

ả

ọ ọ ặ

t vì khi dùng

ữ

ủ ỏ

ẫ

ườ

ạ ộ ượ ử ụ

ề

ả

ố

ặ

ệ ấ

ệ ạ

t heroin là ch t gây nghi n r t m nh và khó

ụ Morphin và các opiat có tác d ng làm gi m đau ệ m¹nh, có tính ch n l c đ c bi Morphin, nh ng trung tâm khác c a v  não v n  ỉ ấ ả ng, ch  m t c m giác đau… ho t đ ng bình th ị § c s  d ng trong đi u tr  làm thu c gi m đau  (khi cÇn thiÕt).  ạ ả ả T o c m giác s ng khoái và gây nghi n. Đ c  ấ ệ bi cai…

19

ơ ế

ệ

C  ch  gây nghi n

ủ ế ả

ứ ế ấ ả ụ ả Morphin và Endorphin có tác d ng gi m đau, ch  y u  là  c ch  Adenylcyclase làm gi m s n xu t AMP vòng

ề

ẽ ị ả ố ừ ả

ế ể ể ẫ ộ ượ ợ ấ ổ ả ớ ơ N u dùng opiat nhi u, Adenylcyclase s  b  gi m, c   ơ th  ph i tăng t ng h p ra nó. Khi ng ng thu c, c   ng l n enzym này. th  v n quen s n xu t m t l

ờ s Ï g ©y ra r i ố

ệ ặ ấ ạ ệ t

ứ ộ ị ấ ế  N u không cung c p k p th i Morphin  ệ ạ ơ ể lo n c  th , xu t hi n tr ng thái b nh lý đ c bi ọ g i là “h i ch ng cai”.

20

ấ ố

ớ

Ch t đ i kháng v i opiat

ấ ố

nh­ nalorphin, ấ ở ự

Các ch t đ i kháng opiat  naloxon, nalthrexon có s  tranh ch p  receptor morphinic.

ữ

ự

ạ ớ ệ ự ấ ế

ư

ụ ể ố Nh ng thu c này có ái l c m nh v i th  th   ạ ủ i có hi u l c r t y u. c a Morphin nh ng l

®Ó gi¶i ®éc vµ cai nghiÖn.

21

ố ụ ể

1.4. Các thu c c  th

ấ

ủ

ể ặ 1. Đ c đi m c a các ch t Alkaloid 2. Morphin 3. Pethidin hydroclorid ấ ố 3. Các ch t đ i kháng opiat

22

ủ

ể

ấ

ặ

Đ c đi m c a các ch t Alkaloid

ự ậ cã ntö N trong ptö. ồ ố  Tõ th c v t,

Ngu n g c:   Tính ch t v t lý: ắ ị ắ ộ ng có d ng r n (b t), có v  đ ng

ướ ố ượ ấ ậ ạ ư c, tan/DMHC, nh ng các mu i thì ng ườ  ­ Th  ­ Khó tan/n c

l

ố

iạ ọ : ấ Tính ch t hoá h c  ử  có tính ki mề  ­ Có N trong phân t ế ủ ớ ư ủ ử  ­ K t t a v i các thu c th  chung c a Alkaloid (nh   Mayer, Dragendoff, Bouchardat…).

ố ố ớ

ườ ử mh­: Ermann, Frot, Maki)  ­ Cho màu v i 1 s  thu c th  ( ọ ạ  Th ng có ho t tính sinh h c

23

Morphin hydroclorid

HO­

. HCl  3H2O

O

. ­CHN

3

HO­

Tªn KH (4,5α­epoxy­17­methylmorphin­7­en­3,6α­diol  hydroclorid) Ng uån g è c : Tõ  thuè c  phiÖn  TÝnh c hÊt lý hãa:

­nhãm OH phe no l, nh©n th¬m  ­TÝnh kiÒm do  nit¬  ­HCl  ­T¹o  apo mo rphin

T¸c  dô ng , c «ng  dô ng : (phÇn c hung  +tµi liÖu) B¶o  qu¶n: thuè c  g ©y ng hiÖn, kÝn, tr¸nh as  (dÔ  bÞ o xy hãa)

24

ị

Morphin hydroclorid: Đ nh tính

-Víi FeCl3 cho mµu tÝm -Víi muèi diazoni:

N N

SO3Na

HO

HO

+ N

N Cl­

O

O

NaOH

+

+ NCH3

NCH3

OH

OH

SO3Na

ấ ủ Tính ch t c a nhóm OH

25

ị

Morphin hydroclorid: Đ nh tính

HO­

HO­

HO­

+

O

O

O

K3[Fe(CN)6] + 6HCl

­CHN

3

N­CH3

N­CH3

HO­

HO­

HO­

Dehydrodimorphin

+

+ Acid ferocyanic

2H4[Fe(CN)6     6KCl 3H4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 = Fe4[Fe(CN)6]3 + 12HCl ferocyanic feric (xanh)

ễ ị Morphin d  dàng b  oxy hoá

26

ị

Morphin hydroclorid: Đ nh tính

ừ ể ả Kali iodad i phóng Iod t

HO

HO HO

O

NCH3

NCH3

H3PO4, to HNO3

OH

Morphin

Apomorphin

Morphin có th  gi C¶ ph©n tö: ®un morphin víi acid v« c¬ ®Æc sau ®ã thªm acid nitric ®Æc sÏ cã mµu ®á m¸u, do morphin mÊt n­íc t¹o thµnh apomorphin (häc ë ch­¬ng 7), chÊt nµy rÊt dÔ bÞ oxy ho¸ bëi HNO3.

27

ị

Morphin hydroclorid: Đ nh tính

Ngoµi c¸c ph¶n øng trªn, theo BP:

n­íc (do nh©n th¬m): c c ự c sóng 285nm. (Trong mt

ả ứ

(Morphin cã tÝnh

ạ ổ ử Ph  t  ngo i trong  ụ ở ướ ạ ấ đ i h p th    b NaOH 0,1M cùc ®¹i ë 298nm) ủ Ph n  ng c a ion clorid  kiÒm t¹o muèi víi HCl) Ph¶n øng cña alcaloid (k« ®Æc hiÖu)

28

ị

ượ

Morphin hydroclorid: Đ nh l

ng

ươ

ườ

ng khan

ằ B ng ph ươ Ph ươ Ph

ng pháp môi tr ạ ng pháp đo b c ng pháp khác (HPLC…)

* Công d ng, ụ

ị đ nh:

SV t

chØ ®Þnh, chèng ch  ỉ ự ọ vµ xem phÇn chung.  đ c

29

codein

CH O­3

O

. H O2 N­CH3

HO­

SV tù häc vµ so s¸nh víi morphin vÒ: -C«ng thøc cÊu t¹o -TÝnh chÊt lý hãa (bÒn h¬n M, Kh«ng tan trong kiÒm m¹nh) -T¸c dông, c«ng dông (ch÷a ho, gi¶m ®au yÕu) -ChÕ ®é b¶o qu¶n (§éc B) Häc Dextromethophan (Xen ch­¬ng 8)

30

Pethidin hydroclorid

Tªn kh¸c: Meperidin BD: Dolatin, Lydol, Dolargan, Dolcontrol,

Häc: -C«ng thøc cÊu t¹o, tªn khoa häc -TÝnh chÊt. - §Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng - C«ng dông, b¶o qu¶n

Dolosal.

31

ọ

ấ Pethidin: CTCT, tên khoa h c, tính ch t

CH3

N

ướ

. HCl

H5C6

COOC2H5

ề ễ ộ ắ B t kt tr ng, không mùi, d   ồ tan/n c, c n, ít tan/dmhc  (ether và benzen) v ng ữ b n/không khí.

ố

ứ

N­methyl­4­phenyl­4­  ­carbethoxypiperidin  hydroclorid Hoá tính c a:ủ   ­Nhân piperidin (N) ­G c phenyl,  ­Nhóm ch c ester  ử ­Nhân t HCl

32

ị

Pethidin: Đ nh tính

ụ ử

o

ơ ạ ủ ớ

ộ ả

ạ ổ ấ Ph  h p th  t  ngo i ớ Đun v i acid acetic và acid sulfuric có mùi  ủ th m c a ethyl acetat. T o t a v i acid picric, có đ  ch y 187­189 C

ả ứ

ủ

Cho ph n  ng c a ion clorid.

33

ị

ượ

Pethidin: Đ nh l

ng

ươ

ườ

Ph

ng pháp môi tr

ng khan

:  B»ng a. perchloric, MT a.acetic khan

Ph

ng pháp trung hoà:

ề

ế

t Pethidin base b ng  ắ

ươ   Ki m hoá và chi ố ơ ị

d­ b ng NaOH

ỉ

ằ dm h÷u c¬, b c h i dm, hoà c n vào dd HCl  ằ ượ ng acid  0,1N và đ nh l ị ớ 0,1N v i ch  th  phenolphtalein

34

Pethidin: Công d ngụ

ụ

ề

ỉ

ự ọ

ị T¸c d ng, ch  đ nh, li u dùng :

SV t

đ c.

(T¸c dông gièng morphin nh­ng kh«ng g©y ngñ, yÕu h¬n nh­ng Ýt ®éc h¬n nªn dïng liÒu cao h¬n. Còng g©y nghiÖn)

35

ấ ố

Các ch t đ i kháng opiat

ố

ố

ấ

ấ

ể

ở

Đa s  các ch t này có c u trúc gi ng  ớ ấ morphin. Do đó có th  tranh ch p v i  Morphin và các opiat khác   receptor  morphinic. ấ ố Mét sè ch t đ i kháng: ­Nalorphin  ­Naloxon  ­Naltrexon

36

Nalorphin hydroclorid

H O

O

­Ch a ng  đ c:

ộ ộ i l n

.

N C H 2 C H C H 2 H C l

.

ẻ ơ

ườ ớ tiªm TM 5­10mg  s uy h«

­C p c u tr  s  sinh

H O

Tªn KH (the o  phÇn c hung ) Tính ch t: ấ (lý hãa tÝnh  g iè ng  mo rphin.HCl)  T¸c  dô ng  ®è i kh¸ng : ữ Ng ấ ứ hÊp:

ố

ị

Tiêm TM r n 0.5ml dung d ch

0.5%

37

Naloxon hydroclorid

O

OH

ấ Tên khác: Nalonee, Narcanti ủ ố Đ i kháng  c a opiat: HO ả ộ i đ c Morphin (Suy hô h p do

N

CH

.HCl

CH2

CH2

­Gi  morphin và thu c tố ­¬ng tù) :

.

O

i l n: 0,4 – 2mg/ngày.

ị

ề Li u dùng ườ ớ  ­ Ng ẻ  ­ Tr  em: 0,01mg/kg/24h ỉ ớ ố :  Ch ng ch  đ nh ố ẫ ả ­M n c m v i thu c

38

Ố Ạ Ố

Ả Ố

2.THU C GI M ĐAU        H  S T CH NG VIÊM

Môc tiªu:

-Tr×nh bµy ®­îc ph©n lo¹i, c¬ chÕ t¸c dông, t¸c dông KMM, chØ ®Þnh chung cña NSAIDs -CTCT, tªn KH, §C, TÝnh chÊt (hoÆc KN), c«ng dông, CC§… 1 sè thuèc trong nhãm

39

Ố

Ả

Ạ Ố

Ố

2. THU C GI M ĐAU        H  S T CH NG VIÊM

ngươ vÒ NSAIDs

Néi dung: -§¹i c ạ ­Phân lo i NSAIDs ố ụ ể ­Các thu c c  th

40

ạ ươ

2.1. Đ i c

ng NSAIDS

ố

ộ

ể

ủ 2.1.1. Đ c đi m c a các thu c thu c

ụ

, chèng chØ ®Þnh chung

ặ nhóm NSAIDS ơ ế 2.1.2. C  ch  tác d ng ị ỉ 2.1.3. Ch  đ nh

41

ặ

ể

ộ

ố     Đ c đi m các thu c thu c nhóm  NSAIDs

ố

ố

ả

ạ

ố

ộ Không thu c nhóm opiat ấ Không có c u trúc Steroid        Thu c  ch ng viêm phi Steroid NSAIDs (non­ steriodal anti­inflammatory Drugs) Thu c gi m đau ngo i vi

42

Cơ chế tác dụng

ế

ấ ữ

ố ả ứ

ạ

ở ở ổ ứ thành d  dày, thành m ch, th n. ng.  t ch c mô viêm hay t n th

ạ ổ ị Ứ ậ ươ ế ụ ề c ch  COX 2: có tác d ng đi u tr .  c ch  COX1:

ườ ụ ộ ả ạ ng có tác d ng lên c  2 lo i, m t

ữ ụ ứ ệ ỉ Ứ c ch  enzym cyclooxygenase (COX) là enzym xúc  ấ tác ra các ch t Prostaglandin(PG) là nh ng ch t gây  ra ph n  ng đau, s t, viêm. COX 1: Có  COX 2: Có  ế Ứ ụ ụ tác d ng ph . NSAIDS thông th ố ư s   u tiên trên COX 2 ít TDP. ố Thu c ch  có tác d ng ch a tri u ch ng.

43

ị

ỉ

NSAIDs: Ch  đ nh,

CC§ chung

ầ

ớ

ụ

ả

ố ợ mét sè thu c v i nhau đ   ể ố ớ ng tác d ng (vd para +ibu)

ầ Đau đ u, đau răng, đau dây th n kinh, đau  ơ kh p, đau c . ộ ạ Không có tác d ng gi m đau n i t ng,  không kích thích, không gây nghi nệ ể Có th  ph i h p  ụ ườ tăng c CC§: Viªm loÐt dd, bÖnh gan, thËn…

44

ạ

Phân lo i NSAIDS

ấ ủ

ẫ

1. D n ch t c a acid salicylic: Natri salicylat,

salicylamid, methyl salicylat, acid acetylsalicylic,  salsalat…

ấ ủ

ẫ

2. D n ch t c a anilin: acetanilid, phenacetin,

paracetamol, nimesulid

ấ ủ

ẫ

3. D n ch t c a pyrazolon: antipyrin, pyramidon,

analgin, phenylbutazon…

ấ ủ

ẫ

4. D n ch t c a acid indol và inden acetic:

indomethacin, sunlidac,

45

ạ

Phân lo i NSAIDS

ấ ủ

ẫ

5. D n ch t c a acid aryl propionic:

ibuprofen,

naproxen, phenoprofen, ketoprofen…

ẫ

ấ ủ

ẫ

6. D n ch t c a acid anthranilic:     acid mephenamic, acid meclofenamic… 7. Các oxycam: piroxicam, tenoxicam, meloxicam… 8. D n ch t c a acid aryl acetic:

diclofenac,

ấ ủ bromfenac natri…

ấ

9. Các ch t khác: nabumeton, celebrex, celecoxib,

nimesulid,

46

Mét sè ®Æc ®iÓm cÊu t¹o cña NSAIDs

­Th­êng lµ nh÷ng acid cã nh©n th¬m, tÝnh acid t­¬ng ®èi m¹nh, t¹o muèi dÔ tan víi kiÒm, cã thÓ ®Þnh l­îng b»ng kiÒm. ­NÕu lµ dÉn chÊt phenol, anilin, indol th× dÔ bÞ oxy hãa, cho ph¶n øng mµu. -Nh©n th¬m hÊp thô UV, dïng ®Þnh tÝnh vµ ®Þnh l­îng

47

ố ụ ể

ộ ố

2.3. M t s  thu c c  th

ộ

ế

Đ  tinh khi

t:

Aspirin Acid acetylsalicylic hay Acid –2­ acethoxy benzoic

COOH

OCOCH3

ẩ ế Ch  ph m không  ấ ượ c có mùi gi m đ ử ớ ạ ả i h n  Ph i th  gi  doự acid salicylic t

ế

SV häc:    PP đi u chề ấ    Tính ch t VL, HH ụ    Công d ng, CĐ, CCĐ, TDKMM 48

ị

tÝnh

Acid acetylsalicylic: Đ nh

Thuû ph©n víi dd NaOH, råi ac id s Ï c ã tña ac id s alic ylic . PhÇn tña thªm dd s ¾t III c lo rid s Ï c ã mµu tÝm. DÞc h läc  trung  tÝnh ho ¸ b»ng  CaCO3 (läc  nÕu c Çn) s au ®ã  thªm

thuè c  thø  s ¾t III c lo rid th× s Ï c ã mµu hång  c ña Fe (CH3COO)3.

COOH

COONa

OCOCH3

+

OH

+

CH3COONa

NaOH ot

Asprin

COOH

+H

OH

+ CH3COOH

Acid salicylic

Acid acetic

49

ị

ượ   ng

Acid acetylsalicylic: Đ nh l

B»ng NaOH theo 2 c¸ch:

ằ ứ ớ

ệ ộ t đ

ấ ậ

­ Đl ch c acid b ng dd NaOH 0,1N v i CT  ở phenolphthalein, trong ethanol. Chú ý:   nhi d® VN3). th p và không thao tác quá ch m (

­Tác d ng v i m t l

ớ ộ ượ

ụ ỷ ng ki m  ị ượ ề d­ (®un nãng ) đ  ể ư ề ng ki m d

ứ ẩ ằ thu  phân ch c ester sau đó đ nh l b ng acid chu n (USP28)

Vµ c ¸c  ph­¬ng  ph¸p kh¸c .

50

Acid acetylsalicylic: T¸c dông

Gi¶m ®au H¹ sèt Chèng viªm Chèng ng­ng kÕt tiÓu cÇu

T¸c dông KMM vµ c¸ch kh¾c phôc: -øc chÕ tim. -G©y ch¶y m¸u C¸c chØ ®Þnh vµ CC§: SV tù ®äc

51

Paracetamol

Tên khác: Acetaminophen BD:Panadol, Eferangan, Pandol

c, NHCOCH3

ướ ề c

Lý tÝnh: ộ ế ị ắ B t k t tinh tr ng, không mùi,v   ướ ẹ ơ ắ đ ng nh , h i tan/n tan/ethalnol và các dd  ị ki m.Dung d ch bão hoà/n có pH 5,3­5,6

OH

Hãa tÝnh: -Nhãm OH phenol -Nh©n th¬m -Chøc amid

52 Tên KH: P­Acetamidophenol   Hay 4­hydroxyacetanilid

ế

ề

ổ

ợ

Đi u ch  paracetamol: T ng h p hoá  h cọ

NH2

CH3 ­ CO

NHCOCH3

NO2

+

O

+ H2

CH3 ­ CO

+ CH3COOH

CH3COOH

OH

OH

OH

Paracetamol p.Nitrophenol p.Aminophenol

53

ị

Pracetamol: Đ nh tính

NHCOCH3

H2SO4,to

CH3COOH Mùi gi mấ (2)

ụ H p thấ UV (3)

OH

ố + mu i Fe III

K2CrO7

HO

HO

NH

O

NH2

+ HCl to

[O]

NHCOCH3 (4)

Màu tím (1) Tính acid

54

ị

ượ

Paracetamol: Đ nh l

ng

ả

i phóng NH

ơ  gi

ị

ớ

3 ,  2SO4 0,1N và đ nh

ng acid d  b ng NaOH 0,1N. ượ ỷ

ặ ị

ằ

ng  đo nitrit ho c đ nh

ạ  trong mt MeOH ho c ặ

PP đo Nitơ: Vô c  hoá  ụ ấ ch t này tác d ng v i H ư ằ ượ l ồ ị ằ Thu  phân b ng acid r i đ nh l p.aminophenol b ng phép  ằ Ceri IV. ượ l ng b ng  ổ ử PP đo ph  t  ngo i ki m.ề

55

Parac e tam o l: C«ng  d ô ng

NHCOCH3

NHCOCH3

OC2H5 OH Acetanilid                    Paracetamol                   Phenacetin

c®: §au ®Çu, d©y TK, c¬, r¨ng, do chÊn th­¬ng, sèt, c¶m cóm, thÊp khíp m·n...(kh«ng cã td chèng viªm) D¹ng: Viªn nÐn, nang 0,1- 0,5 g, viªn sñi, viªn ®Æt, c¸c

Khi dïng acetanilide vµ phenacetin vµo c¬ thÓ sÏ chuyÓn ho¸ thµnh paracetamol cã t¸c dông. NHCOCH3

d¹ng thuèc kÕt hîp

Chó ý: Ýt ®éc nh­ng cã thÓ g©y mÉn c¶m, liÒu cao g©y ho¹i tö tÕ bµo gan, kh«ng dïng cho ng­êi suy gan, thËn. 56

Ibuprofen

ị

H3C­CH­COOH

Acid­2­(4­isobutylphenyl) propionic

Đo đ  ch y, đo ph  t

ổ ử

ng:

Đ nh tính:  ộ ả ạ ngo i, đo ph  h ng ngo i  và SKLM ượ ị Đ nh l     B ng dd NaOH, CT  ằ phenolphtalein (trong  MeOH)

CH2­CH­CH3  CH3 ắ ộ ế ­ B t k t tinh tr ng. ướ ễ c,d  tan/aceton,  ­ Không tan/n ether, MeOH, methylclorid. ­ Tan/các dd hydroxyd  và carbonat ki mề

ạ ổ ồ

57

Acid mefenamic

Acid N(2,3­xylyl) anthranilic Acid 2­(2,3­dimethylanilino)benzoic

ổ

ọ ế: T ng h p hoá h c ợ Đi u chề ụ ư     Ng ng t  o­clorbenzoic và 2,3

COOH

COOH

COOH

Cu

NH

+

H2N

NH

Cl

CH3

H3C

CH3

CH3

H3C

CH3

ộ

ướ

c, tan/DMHC

dimethylanilin, xúc tác Cu.

ấ ậ Tính ch t v t lý ắ B t kt tr ng Không tan/n Tan/các dd ki mề

58

ị

ị

ượ

Acid mefenamic: Đ nh tính, đ nh l

ng

ị

ị Đ nh l

ượ : ng

Đ nh tính   ­ CP/acid sulfuric đ  hu nh quang  xanh/as tr ng, xanh da tr i/ as UV.

COOH

O

ỳ ờ ắ

NH

­ H2O H2SO4

N

CH3

ẩ ­ Chu n đ  b ng

H3C

CH3

CH3

H

ộ ằ NaOH 0,1N. Trong  dm MeOH (trung  tính). CT: phenol  đỏ

: CP/MeOH, có HCl, ­   Đo ph  UVổ

ụ ạ

ỷ ệ ộ ấ đ  h p th i 279nm  ụ ở  2

ấ ự ạ ấ ạ đ t hai c c đ i h p th  t và 350nm. T  l ự ạ c c đ i là 1,1­1,3. ớ 59 ẩ  ­  Đo ph  IRổ : so v i ch t chu n

Diclofenac natri

Voltaren, Difenac, Fenac,  Voldal, Volfenac CH2­COONa Cl

ướ d¹ng acid th×

ấ ậ Tính ch t v t lý: ộ ế ắ B t k t tinh tr ng hay vàng  ạ c, ( nh t, tan/n khã tan).

NH

Cl

ố ủ ấ ủ

ả ứ

ọ : ấ Tính ch t hoá h c ẫ ễ ị Tính d  b  oxy hoá do là d n  (tÝnh khö) ch t c a anilin  ủ Cho ph n  ng c a ion natri

* Mu i natri c a  acid 2[(2,6­diclorophenyl) amino] benzenacetic ặ * Ho c 2­(2,6­dicloroanilino) phenylacetat natri. 60

ị

ượ

ị Diclofenac: Đ nh tính và đ nh l

ng

ị

ượ

ị Đ nh l

ng

ườ

PP MT khan (d¹ng  m uè i Na): b»ng dd  HClO4  trong a.acetic  khan.  : ĐL b ng ằ ạ D ng acid dd KOH/MeOH trong  ng cloroform. môi tr

Đ nh tính: Víi acid nitric đ c ặ  màu đ  ỏ nâu Víi dd kalifericyanid + dd  FeCl3 + dd HCl  màu xanh  và có t a.ủ ủ ả ứ Ph n  ng c a ion Natri Đo ph  UVổ SKLM

61

Diclofenac: C«ng dông

T¸c dông: chèng viªm, gi¶m ®au vµ h¹ sèt. ChØ ®Þnh: Viªm khíp, ®au th¾t l­ng, ®au rÔ thÇn kinh, ®au bông do kinh nguyÖt… D¹ng dïng: Viªn; èng tiªm 75 mg, mì ®Ó b«i ngoµi da, thuèc nhá m¾t (vÝ dô thuèc naclof). Chèng chØ ®Þnh: MÉn c¶m víi thuèc, loÐt d¹ dµy, suy tÕ bµo gan, suy thËn.

62

Nhóm oxicam  Piroxicam

ấ ậ Felden, Jenoxicam Pirocam, Roxiden

OO

ộ ắ

S

N

CH3

CONH

4

N

OH

c,

ả

ọ : Tính ch t v t lý, hóa h c ạ B t tr ng hay vàng nh t,  ướ không tan/n ơ tan/MeOH, h i tan/EtOH.  Nhân pyridin: tính ki m ề  có th  ĐL b ng HClO ằ ể trong MT khan. ơ Có nhân th m: kh  năng  ụ ấ h p th  UV.

4­hydroxy­2­methyl­N­pyrid 2yl­2H­ ­1,2­benzothiazin­3­carboxamid­ ­1,1­dioxyd

63

ị

ượ

ị Piroxicam: Đ nh tính, đ nh l

ng

ị

Đ nh tính:

ượ : ng ườ ng khan

:

ị

ế

ằ

Đo ph  UVổ Đo ph  IRổ SKLM

ị Đ nh l PP môi tr HClO4 trong acid  acetic khan. Xác đ nh  ể đi m k t thúc b ng  đo th .ế C«ng dông: Chung

64

Meloxicam

OO

ố

ọ ọ

S

N

CH3

S

CONH

CH3

N

OH

ớ

ị ấ ớ ề

Thu c TD ch n l c lên  COX 2  ít TDP lên d  ạ dày, ru t. ộ ề Dùng đi u tr  viêm  ạ kh p d ng th p, thoái  ớ hoá kh p v i li u 7,5­ 15mg/ngày

TKH: 4­hydroxy­2­methyl­ N(5­methyl 1,3­thiazol­2yl)  2H­benzo­thiazin­3­ carboxamid­1,1­dioxid.

65

Tenoxicam

OO

S

ố

CH3

ự

S

ụ ng t ị

piroxicam. Dùng  ớ

CONH

OH

N

ớ

ạ ớ

ứ

ấ

Tác d ng ch ng viêm  ươ t ề ấ đi u tr  viêm kh p th p  ạ m n, viêm kh p d ng  ấ th p, viêm c ng kh p  ạ d ng th p.

ề

Li u: 10­20mg/ngày.

TKH: 4­hydroxy, 2­methyl  ­N­2­pyridilnyl, 1H­thienol [2,3­e] 1,2­thiazin, 3­carboxamid, 1,1­dioxid

66

Nimesulid

Novolid, Mesulid, Aulin

NH­SO2­CH3 O

2   ơ

NO2

ộ ế

ấ Tính ch t:ấ ơ B t k t tinh h i vàng,  tan trong cloroform,  NaOH 0,1N và MeOH. Hoá tính c a NOủ ủ ơ th m, c a nhân th m,  ủ c a sulfonamid. Tính acid y uế ụ H p th  UV.

2­phenoxy­4­nitro­ ­methanesulfonanilid 67

Nimesulid

ị Đ nh l

ượ :  ng

ả

Công d ngụ ọ ọ ụ Có tác d ng ch n l c trên  COX 2  tác d ng h  s t,  ạ ố ụ ố ố t. Ít  gi m đau ch ng viêm t ộ ụ ụ tác d ng ph  lên d  dày ru t,  th n.ậ

ạ

ế

ằ B ng NaOH trong DM là  ợ ướ ỗ h n h p aceton và n c.  ể ị Xác đ nh đi m k t thúc  ế ằ b ng đo th .

i phóng Histamin

ố

Ứ ế ả c ch  gi  kháng histamin  ch ng d   ị ngứ

68

The end

69