Bài giảng chuyên đề "Dược lý - Thuốc chữa động kinh" nêu rõ những nội dung sau: phân loại cơn động kinh, các tác dụng của thuốc chữa động kinh, các thuốc chính, những vấn đề trong sử dụng thuốc.
AMBIENT/
Chủ đề:
Nội dung Text: Bài giảng chuyên đề: Dược lý - Thuốc chữa động kinh
- BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ:
DƢỢC LÝ:
THUỐC CHỮA ĐỘNG KINH
1
- MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ:
Sau khi học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc chữa động kinh”,
người học nắm được những kiến thức có liên quan như: Phân loại cơn
động kinh; Cách tác dụng của thuốc chữa động kinh; Các thuốc chính;
Những vấn đề trong sử dụng thuốc.
2
- NỘI DUNG
1. ĐẠI CƢƠNG
Thuốc chữa động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm
giảm tần số, mức độ trầm trọng của các cơn động kinh, hoặc các triệu chứng
tâm thần kèm theo bệnh động kinh, mà không gây ngủ. Thuốc mê và thuốc
ngủ cũng có tác dụng chống co giật, nhưng tác dụng này chỉ xuất hiện sau khi
người bệnh đã ngủ.
Thuốc chống động kinh cũng không cùng nghĩa với thuốc chống co
giật.
1.1. Phân loại cơn động kinh
Các cơn động kinh luôn xuất phát từ vỏ não và được phân loại thành:
- Cơn động kinh cục bộ: bắt đầu từ 1 ổ trên vỏ não và tuỳ theo vùng
chức phận mà thể hiện ra triệu chứng. Thí dụ, vị trí tổn thương ở vùng vỏ não
vận động, sẽ có triệu chứng giật rung ở phần cơ thể do vùng vỏ não ấy kiểm
tra. Trong loại này còn phân ra:
+ Cơn cục bộ đơn giản, bệnh nhân vẫn còn ý thức kéo dài khoảng 30 -
60 giây.
3
- + Cơn cục bộ phức hợp, có kèm theo mất ý thức, kéo dài khoảng 30
giây đến 2 phút.
- Cơn động kinh toàn thể: ngày từ đầu đã lan rộng toàn bộ 2 bán cầu đại
não. Có thể gặp:
+ Không có cơn co giật: bất chợt mất ý thức khoảng 30 giây trong lúc
đang làm việc (động kinh cơn nhỏ - petit mal).
+ Cơn giật rung cơ: co thắt bất ngờ, ngắn (khoảng 30 giây) có thể giới
hạn ở một chi, một vùng, hoặc toàn thể.
+ Cơn co cứng - giật rung toàn cơ thể (động kinh cơn lớn - grand mal).
1.2. Cách tác dụng của thuốc chữa động kinh
Các thuốc chữa động kinh có thể tác động theo một trong ba cơ chế sau:
- Làm tăng dẫn truyền ức chế của hệ GABA – ergic.
- Làm giảm dẫn truyền kích thích, thường là hệ glutamatergic.
- Làm thay đổi sự dẫn truyền ion qua màng nơron do tác động trên kênh
Na+ phụ thuộc điện thế, hoặc kênh Ca++ typ T.
Vì cơ chế bệnh sinh của động kinh chưa được hoàn toàn biết rõ cho nên
các thuốc chữa động kinh chỉ ức chế được các triệu chứng của bệnh chứ
không dự phòng và điều trị được bệnh. Thuốc phải được sử dụng lâu dài, dễ
có nhiều tác dụng không mong muốn. Do đó cần được giám sát nghiêm ngặt.
2. CÁC THUỐC CHÍNH
Sau đây chỉ trình bày những thuốc có trong danh mục thuốc thiết yếu
Việt Nam lần thứ 5 (2005)
2.1. Dẫn xuất hydantoin: Diphenylhydantoin (Phenytoin, Dilantin)
Diphenylhydantoin là một trong những thuốc có tác dụng t ốt chữa mọi
thể động kinh, trừ động kinh thể không có cơn co giật.
4
- 2.1.1. Tác dụng và cơ chế
Phenytoin có tác dụng chống cơn động kinh nhưng không gây ức chế
toàn bộ hệ thần kinh trung ương. Liều độc còn gây kích thích. Tác dụng trên
cơn co giật động kinh cũng giống phenobarbital, nhưng không gây an thần và
ngủ.
Phenytoin có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh và cơ tim, làm
giảm luồng Na+ trong hiệu thế hoạt động trong khử cực do các chất hóa học
(ức chế kênh Na+ cảm ứng với điện thế).
2.1.2. Dược động học
Phenytoin là acid yếu, có pKa = 8,3 tan trong nước kém.
Hấp thu qua đường tiêu hóa chậm và đôi khi không hoàn toàn. Nồng độ
tối đa trong máu khi uống là từ 3 - 12 giờ. Gắn vào protein huyết tương 90%.
Nồng độ trong thần kinh trung ương tương đương nồng độ trong huyết tương.
Phần lớn chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận dưới dạng liên hợp, chỉ 5%
dưới dạng không chuyển hóa. Thời gian bán thải từ 6 -24 giờ.
2.1.3. Tác dụng không mong muốn
- Da và niêm mạc: viêm lợi quá sản, mẩn da, lupus ban đỏ.
- Máu: thiếu máu hồng cầu to do thiếu acid folic (do thuốc phong tỏa sự
hấp thu acid folic tại ruột), giảm bạch cầu...
- Tiêu hóa: nôn, cơn đau bụng cấp.
- Thần kinh-tâm thần: liên quan đến nồng độ thuốc trong máu:
≤ 20 μg/ml có tác dụng điều trị.
= 30 μg/ml làm rung giật nhãn cầu.
= 40 μg/ml gây mất phối hợp động tác.
> 40 μg/ml gây rối loạn tâm thần.
5
- - Xương: còi xương hoặc mềm xương, có thể là do rối loạn chuyển hóa
vitamin D, nhất là khi phối hợp với phenobarbital.
2.1.4. Tương tác thuốc
Cloramphenicol, dicumaro l, isoniazid, cimetidin có thể làm tăng nồng
độ của phenytoin trong huyết tương do làm giảm chuyển hóa. Trái lại,
carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin trong
huyết tương.
Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoi n ở vị trí gắn
vào protein huyết tương.
2.1.5. Áp dụng điều trị
Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30 -100mg; ống tiêm 50mg/ml.
Liều đầu 3-5mg/kg (300mg/ngày). Theo dõi nồng độ thuốc trong máu, khi đạt
được nồng độ có tác dụng, nghỉ 1 tuần. Liều cao 30 0mg/ngày thì khoảng
cách giữa các đợt điều trị là 2 tuần. Có thể dùng liều 1 lần/ngày.
Phenytoin tiêm tĩnh mạch không vượt quá 50mg/phút, pha loãng trong
NaCl 0,9% vì thuốc có pH base, kích thích. Không tiêm bắp, gây tổn thương
tổ chức.
2.2. Phenobarbital (Gardenal, Luminal)
Phenobarbital thuộc nhóm barbiturat, là thuốc đầu tiên dùng điều trị
động kinh (1912). Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống
các cơn co giật của động kinh ngay cả với những liều chưa gây an thần hoặc
ngủ. Thuốc giới hạn được sự lan truyền của cơn co giật và nâng được ngưỡng
kích thích gây co giật.
Phenobarbital và cả pentobarbital tác dụng trên receptor GABA -A làm
tăng quá trình ức chế. Ngoài ra còn chẹn kênh Ca++ trước xinap nên làm giảm
6
- giải ph óng các chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt là glutamat nên làm giảm
mạnh các quá trình kích thích trên thần kinh trung ương.
Vì ít độc và giá rẻ nên tương đối được dùng rộng rãi, nhưng có nhược
điểm là gây an thần, ngủ gà và có xu hướng làm rối loạn hành vi của trẻ em
nên cần thận trọng.
Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - 5 mg/kg). Không ngừng thuốc
đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục.
2.3. Dẫn xuất Iminostilben: Carbamazepin
2.3.1. Tác dụng và cơ chế
Tuy trên động vật thực nghiệm và người, carbamazepin có nhiều điểm
giống như phenytoin, nhưng:
- Tác dụng chống cơn co giật gây ra bởi pentylentretazol lại mạnh hơn.
- Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể cả những trường
hợp lithium không còn tác dụng.
- Có tác dụng chống bài niệ u do làm giảm nồng độ ADH huyết tương.
Các cơ chế này đều chưa rõ. Các dẫn xuất iminostilben cũng ức chế
kênh Na+ như phenytoin.
2.3.2. Dược động học
Carbamazepin được hấp thu chậm qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa
trong máu đạt được sau 4 - 8 giờ và giữ được tới 24 giờ. Gắn vào protein
huyết tương 75% và phân phối vào mọi mô. Nồng độ trong dịch não tuỷ
tương đương với dạng tự do trong huyết tương.
Bị chuyển hóa ở gan, cho 10 - 11 epoxid vẫn còn hoạt tính. Dưới 3%
thải qua thận dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải từ 10 đến 20 giờ. Dùng
cùng với phenobarbital hoặc phenytoin, thời gian bán thải giảm còn 9 -10 giờ.
7
- 2.3.3. Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, mất động tác, buồn nôn,
nôn.
- Ngoài ra, có thể gặp: rối loạn tạo máu, t ổn thương nặng ngoài da,
viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim. Vì vậy, trong quá trình điều trị cần
kiểm tra các chức phận trên.
- Phản ứng dị ứng.
2.3.4. Áp dụng lâm sàng
- Chỉ định:
+ Cơn động kinh thể tâm thần vận động.
+ Cơn co giật cứng hoặc giật run g cục bộ hoặc toàn thân.
+ Tác dụng giảm đau đặc hiệu trong viêm dây thần kinh tam thoa.
- Chế phẩm:
Carbamazepin (Tegretol) viên nén 100 -200mg.
Liều đầu 200mg x2 lần/ngày. Tăng dần liều tới 600 -1200mg. Trẻ em
20 -30mg/kg. Nên chia liều hàng ngày làm 3 – 4 lần để giữ được nồng độ
hằng định trong máu.
2.4. Acid valproic
2.4.1. Tác dụng dược lý và cơ chế
- Tác dụng trên mọi loại động kinh.
- Rất ít tác dụng an thần và tác dụng phụ.
- Các giả thiết hiện nay đều cho rằng valproat ức chế kênh Na + nhạy
cảm với điện thế (MacDonald, 1988) và làm tăng tích luỹ GABA (Luwscher,
1985). Những tác dụng đó giống với tác dụng của phenytoin và
carbamazepin. Ngoài ra còn làm giảm dòng Ca++ qua kênh.
8
- 2.4.2. Dược động học
Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua tiêu hóa. Nồng độ tối đa tr ong huyết
tương đạt được sau 1 - 4 giờ. Gắn vào protein huyết tương 90%. Nồng độ
trong dịch não tuỷ tương đương trong huyết tương. Hầu như hoàn toàn bị
chuyển hóa ở gan, trong đó có một chất chuyển hóa 2 -propyl-2-pentanoic
acid vẫn còn hoạt tính như chất mẹ. Thời gian bán thải là 15 giờ.
2.4.3. Tác dụng không mong muốn
- Khoảng 16% có các triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau vùng
thượng vị.
- Khi dùng liều cao 7 -30 mg/kg có thể gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an
thần, run, hói, giảm prothrombin.
2.4.4. Áp dụng lâm sàng
- Chỉ định: động kinh các loại, đặc biệt là thể không có cơn co giật.
- Chế phẩm: Acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250mg; sirô 5ml
có 250mg hoạt chất. Liều đầu 15mg/kg, tăng dần hàng tuần 5 - 10mg/kg cho
tới 60mg/kg. Nồng độ điều trị trong máu từ 30 đến 100μg/ml.
3. NHỮNG VẤN ĐỀ TRONG SỬ DỤNG THUỐC
3.1. Nguyên tắc dùng thuốc
- Chỉ dùng thuốc khi đã có chẩn đoán lâm sàng chắc chắn.
- Lúc đầu chỉ dùng một thuốc.
- Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với các cơn.
- Không ngừng thuốc đột ngột.
- Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống đều hàng ngày, không quên.
- Cấm uống rượu trong quá trình dùng thuốc.
- Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu quả của điều trị:
+ Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin.
9
- + Hai ba tuần với phenobarbital, phenytoin.
+ Vài tuần với valproic acid.
- Hiểu rõ các tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của từng thuốc
để theo dõi kịp thời.
- Nếu có thể, kiểm tra nồng độ của thuốc trong máu khi cần.
3.2. Điều trị động kinh và thai nghén
Tỷ lệ thai nhi có dị dạng hoặc tử vong ở người mẹ có động kinh được
điều trị cao hơn người bình thường 2 - 3 lần. Các cơn động kinh cũng thường
tăng lên khi có thai, có thể do nồng độ thuốc trong huyết tương giảm.
Khi có thai vẫn không được ngừng thuốc, tuy nhiên, tuỳ theo từng
trường hợp, có thể giảm liều, nhất là trong 3 tháng đầu.
Trẻ mới đẻ ở những người mẹ điều trị bằng phenobarbital, primidon
hoặc phenytoin có thể gặp tai biến chảy máu do thiếu vitamin K, cần bổ sung
dự phòng trước bằng vitamin K.
Thuốc chống động kinh ngày nay rất đa dạng và phong phú, việc lựa
chọn thuốc điều trị sao cho phù hợp với tình trạng bệnh, khả năng kinh tế của
bệnh nhân và các tác dụng phụ là rất quan trọng để bệnh nhân có thể điều trị
lâu dài bằng thuốc và có cơ hội phục hồi khả năng lao động và học tập.
Phenobarbital (gardenal)
Đây là thuốc ngủ nhóm barbituric nhưng có tác dụng điều trị động kinh
cơn lớn và động kinh cục bộ. Tuy nhiên, liều độc của thuốc rất gần với liều
điều trị, vì vậy dễ gây tai nạn trong điều trị, có thể gây tử vong cho bệnh
nhân. Hơn nữa, hiệu quả của thuốc không cao, tác dụng phụ rất nhiều là
nguyên nhân chính khiến các bác sĩ hạn chế sử dụng thuốc này. Tác dụng phụ
"đáng sợ" nhất của gardenal là làm giảm trí tuệ của bệnh nhân sau một thời
gian dài dùng thuốc. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, các bệnh nhân
10
- dùng gardenal để điều trị động kinh sẽ có chỉ số IQ rất thấp, nhưng nếu
chuyển sang điều trị động kinh bằng các thuốc khác như valproat,
carbamazepin thì IQ tăng lên thêm 15 - 20 điểm và có thể trở về mức bình
thường. Như vậy thuốc gardenal khiến bệnh nhân "đần độn" nhiều hơn cả
bệnh động kinh, và thuốc chính là thủ phạm gây mất khả năng lao động cho
bệnh nhân. Tiếc thay, do nhiều lý do khác nhau, đến nay gardenal vẫn được
dùng rất phổ biến trong lâm sàng để điều trị bệnh động kinh.
Phenytoin (sodanton)
Thuốc này có hiệu quả điều trị động kinh cục bộ, động kinh cơn lớn tốt
hơn gardenal. Nhưng thuốc cũng có rất nhiều tác dụng phụ. Tác dụng phụ hay
gặp nhất là mất ham muốn tình dục ở nữ và liệt dương ở nam sau một thời
gian dài điều trị. Ngoài ra, cũng như gardenal, thuốc gây giảm trí tuệ rõ rệt ở
các bệnh nhân, dần khiến họ trở thành "đần độn", vì thế ngày nay thuốc ít
được sử dụng trong lâm sàng.
Valproat (depakin, encorat)
Đây là thuốc chống động kinh có hiệu quả tốt trong đa số các bệnh nhân
động kinh cục bộ, cơn lớn, cơn bé... vì vậy hay được lựa chọn sử dụng trong
lâm sàng. Thuốc ít tác dụng phụ, không gây giảm trí tuệ ở bệnh nhân động
kinh. Mặt khác, thuốc có tác dụng chỉnh khí sắc, vì vậy còn có hiệu quả điều
trị các rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân động kinh. Tác dụng phụ đáng lưu ý nhất
là gây dị tật ở đốt sống cổ cho thai nhi ở người mẹ động kinh điều trị bằng
valproat. Vì thế, người ta khuyến cáo không nên sử dụng thuốc này cho phụ
nữ có thai, nhất là trong 3 tháng đầu. Nếu bắt buộc phải dùng thì phải giảm
liều tối đa (không quá 400mg/ngày). Thuốc đóng viên 200mg, 300mg,
500mg. Liều trung bình 800mg/ngày, chia làm 2 lần (sáng 400mg, tối
400mg).
11
- Carbamazepin (tegretol)
Đây là thuốc chống động kinh tốt cho các cơn động kinh cục bộ, động
kinh cơn lớn, nhưng không có tác dụng cho động kinh cơn bé. Ngoài ra, thuốc
còn dùng để điều trị đau dây thần kinh số V, rối loạn cảm xúc lưỡng cực, đái
tháo nhạt... Tuy nhiên, thuốc hay gây dị ứng chậm (xuất hiện 10-15 ngày sau
khi bắt đầu dùng thuốc), vì thế tình trạng dị ứng thường rất nặng nề. Để tránh
dị ứng, người ta cần tăng liều thuốc từ từ, trong 2 tuần đầu chỉ dùng
400mg/ngày. Nếu thấy dị ứng thuốc thì ngừng thuốc ngay và dùng corticoid
để điều trị dị ứng. Do dùng liều thấp nên dị ứng không quá nặng nề. Sau 2
tuần, nếu không có dị ứng thì chúng ta tăng liều đến liều đủ đáp ứng điều trị
(thường là 800mg/ngày).
Oxcarbazepin (oxetol)
Đây là thuốc chống động kinh mới, có hiệu quả cao với các cơn động
kinh cục bộ, động kinh cơn lớn. So với carbamazepin thì thuốc này ít gây dị
ứng, hiệu quả cao hơn hẳn. Ngoài ra, thuốc còn dùng để điều trị rối loạn cảm
xúc lưỡng cực, đau dây thần kinh số V. Thuốc đóng viên 150mg và 300mg,
ngày dùng từ 600mg đến 1.200mg, chia làm 2 lần (sáng, tối). Thuốc không
ảnh hưởng đến trí tuệ của bệnh nhân.
Toprimac (topamax)
Đây là thuốc chống động kinh mới, có tác dụng cả trên cơn cục bộ, cơn
lớn, cơn bé... Thuốc có tác dụng cả trên các bệnh nhân động kinh đã điều trị
bằng các thuốc chống động kinh khác nhưng thất bại. Thuốc không ảnh
hưởng đến trí tuệ của bệnh nhân. Đóng viên 25mg và 50mg. Liều dùng
100mg-200mg/ngày, chia làm 2 lần sáng và tối.
12
- Lamotrigin (lamotor)
Đây là thuốc chống động kinh có hiệu quả rất tốt trên các cơn cục bộ,
cơn lớn kể các các trường hợp động kinh kháng trị. Thuốc không ảnh hưởng
đến trí tuệ của bệnh nhân. Thuốc đóng viên 25 và 50mg, ngày dùng 200mg-
400mg, chia làm 2 lần sáng và tối.
Levetiracetam (keppra)
Thuốc chống động kinh mới, có tác dụng điều trị các trường hợp động
kinh cục bộ và cơn lớn, kể cả các trường hợp kháng điều trị. Thuốc không ảnh
hưởng đến trí tuệ của bệnh nhân. Thuốc đóng viên 500mg, ngày dùng trung
bình 1.000mg, chia làm 2 lần (sáng và tối).
Nói chung, các bệnh nhân động kinh cần điều trị lâu dài, có thể dùng
một thuốc hoặc phối hợp 2-3 loại thuốc chống động kinh với nhau để tăng
hiệu quả điều trị. Bệnh nhân cần phải được khám và làm điện não kiểm tra
định kỳ để có thể điều chỉnh thuốc được hợp lý và chính xác.
=====HẾT=====
13
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
