ĐIỀU TRỊ SUY TIM VÀ VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN - NEPRILYSIN (ARNI): (Sacubitril/Valsartan)
PGS. TS. Nguyễn Tá Đông Khoa Nội tim mạch - Bệnh viện TW Huế
VN1907004580 CHF RTD 027-06-12-17
Disclosure Presenter’s Name: NGUYEN TA DONG • Employed as cardiologist at Hue Central Hospital Relevant Nonfinancial Relationships: • Societies member – VNHA, Center CV Association, VN Hypertension Association Last 12 month Relevant Financial Relationships: Receives a financial support for speaking and traveling from Astra-Zeneca, Medtronic, Biotronic, Boehringer, Sanofi, MSD, Novartis, Servier, Pfizer. This presentation is supported by Novartis. References for this presentation will be provided if required.
VN1907004580
Có sự khác biệt giữa suy tim tâm thu (HFrEF) và suy tim tâm trương (HFpEF)1
Rối loạn chức năng tâm thu
Rối loạn chức năng tâm trương
Hiện mắc 50/502
HFrEF Phân suất tống máu giảm < 40%*
HFpEF Phân suất tống máu bảo tồn > 50%
*Bệnh nhân có LVEF nằm trong mức 40–49%đại diện vùng xám, hiện được định nghĩa là suy tim với phân suất tống máu khoảng giữa (HFmrEF)1
3
HFrEF=suy tim với phân suất tống máu giảm; HFpEF= suy tim với phân suất tống máu bảo tồn 1. Ponikowski et al . Eur Heart J. 2016;37:2129–200; 2. Owan and Redfield. Progr Cardiovasc Dis 2005;47:320–32
VN1907004580
Do diễn tiến tự nhiên của suy tim, bệnh nhân không thể được xem là “ổn định” Tần suất mất bù và nguy cơ tử vong gia tăng,1–5 với những đợt cấp và đột tử xảy ra vào bất kì thởi điểm nào
Suy giảm mạn tính1
Chức năng tim và chất lượng sống
Tử vong
Mất bù/ nhập viện
Diễn tiến bệnh
4
1. Adapted from Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G–17G; 2. Ahmed et al. Am Heart J 2006;151:444–50; 3. Gheorghiade and Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73; 4. Holland et al. J Card Fail 2010;16:150–6; 5. Muntwyler et al. Eur Heart J 2002;23:1861–6
VN1907004580
HFrEF có đặc điểm: - nhập viện thường xuyên hơn và - có liên quan đến tỉ lệ tử vong cao hơn1–5
30
1
5
ngày năm năm
~4–10%
~10–16%
~20–30%
~40–50%
Tỉ lệ tử vong trong bệnh viện1*,2
Tỉ lệ tử vong sau 30 ngày2,3
Tỉ lệ tử vong sau 1 năm3,4
Tỉ lệ tử vong sau 5 năm3,5
~50% tử vong do suy tim là đột tử 6
*Dữ liệu nghiên cứu dựa trên 105.388 bệnh nhân Hoa Kì, nhập viện từ 1997 đến 2004 do suy tim trong nghiên cứu Acute Decompensated Heart Failure National Registry HFrEF=Suy tim có phân suất tống máu giảm 1. Adams et al. Am Heart J 2005;149:209–16; 2. National HF audit 2013/14: www.ucl.ac.uk/nicor/audits/heartfailure/documents/annualreports/hfannual13-14.pdf; 3. Loehr et al. Am J Cardiol 2008;101:1016–22; 4. Chen et al. JAMA 2011;306:1669–78; 5. Roger et al. Circulation 2012;125:e2–220; 6. McMurray et al.. Eur Heart J 2012;33:1787–847
5
VN1907004580
Mục tiêu điều trị suy tim bao gồm:
HF=suy tim 1. Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129–200; 2. Yancy et al. Circulation 2016;134:e282–93
6
VN1907004580
Giảm tử vong1,2 Cải thiện triệu chứng1,2 Phòng tránh nhập viện1,2
Hướng dẫn ESC 2016 về điều trị bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có triệu chứng
Bệnh nhân HFrEFb có triệu chứnga
ó c t
ấ h
t
Điều trị bằng ACEIc và chẹn beta (tăng đến liều tối đa có thể dung nạp dựa trên chứng cứ )
h n a h n
Không
/ t
Vẫn còn triệu chứng và LVEF ≤35%
ấ h
t
Có
g n u r
Thêm MRAd,e (tăng đến liều tối đa có thể dung nạp dựa trên chứng cứ )
Có
ử s n ề
Không
i t
Vẫn còn triệu chứng và LVEF ≤35%
D C
Có
ó c y a h
I y ấ C
.
u ứ
i
i
ố
Có thể dung nạp ACEI (hay ARB)f,g
Nhịp xoang, khoảng QRS ≥130 msec
Nhịp xoang,h HR ≥70 bpm
t ị r t
i
g n ứ h c u ệ i r t
i
Ivabradine
Đánh giá CR
ARNI thay thế ACEI
cần cấy Ti,j
t ế y u h g n u s g n ứ h c u ệ i r t à v u ệ h u ấ d m ả g m ả
l
u ể i t
i
Tất cả các điều trị trên có thể kết hợp nếu có chỉ định
ợ L
Triệu chứng trơ
Có
Không
Class I
u ề đ ã đ ù d c ặ m % 5 3 ≤ F E V L u ế N
Xem xét digoxin hay H-ISDN hay LVAD, hay ghép tim
Không can thiệp thêm. Cân nhắc giảm liều lợi tiểu
Class IIa
Màu xanh chỉ khuyến cáo class I; màu vàng chỉ khuyến cáo class IIa. a. Triệu chứng = NYHA Class II–IV; b. HFrEF = LVEF <40%; c. Nếu không dung nạp/chống chỉ định ACEi, dùng ARB; d. Nếu không dung nạp/chống chỉ định MRA, dùng ARB; e. Với nhập viện do suy tim trong vòng 6 tháng cuối hay tăng natriuretic peptides (BNP > 250 pg/mL hay NTproBNP > 500 pg/mL ở đàn ông và 750 pg/mL ở phụ nữ); f. Tăng natriuretic peptide huyết thanh (BNP ≥ 150 pg/mL hay NT-proBNP ≥ 600 pg/mL, hay nếu nhập viện do suy tim trong 12 tháng gần nhất BNP ≥ 100 pg/mL hay NT-proBNP ≥ 400 pg/mL); g. Ở liều tương đương enalapril 10 mg 2 lần/ngày; h. Nhập viện do suy tim trong vòng 1 năm; i. CRT được khuyến cáo dùng nếu QRS ≥ 130 msec và LBBB (nhịp xoang); j. CRT có thể được xem xét nếu QRS ≥ 130 msec và không có LBBB (nhịp xoang) hay trên bệnh nhân rung 7 nhĩ nhằm giúp 2 thất co bóp đồng bộ (quyết định cá nhân) Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129–200
VN1907004580
Khuyến cáo của hướng dẫn ACC/AHA/HFSA 2017 về điều trị bệnh nhân HFrEF
Lưu đồ điều trị
Bước 4 Đánh giá lại triệu chứng
Bước 5 Xem xét điều trị bổ sung
Bước 2 Đánh giá tình trạng tiếp theo
Bước 3 Thực hiện theo GDMT. Các lựa chọn không loại trừ lẫn nhau, và không cần theo thứ tự
Bước 1 Thiết lập chẩn đoán HFrEF; đánh giá thể tích; khởi đầu GDMT
NYHA class II–IV, CrCl >30 mL/min và K+ <5.0 mEq/L
Kháng Aldosterone (COR I)
Điều trị giảm nhẹ‡ (COR I)
Ngưng ACEI hay ARB; khởi đầu ARNI* (COR I)
Suy tim NYHA class II–III . Huyết áp ổn với ACEI hay ARB*; không chống chỉ định với ARB hay sacubitril
HFrEF NYHA class I–IV (Giai đoạn C)
Ghép tim‡ (COR I)
NYHA class III–IV, trên bệnh nhân da đen
Hydral-Nitrates†‡ (COR I)
Trơ NYHA class III–IV (giai đoạn D)
ACEI hay ARB và chẹn beta GDMT; lợi tiểu khi cần(COR I)
ICD‡ (COR I)
Triệu chứng cải thiện
LVAD‡ (COR IIa)
NYHA class II–III, LVEF ≤35%; (sống còn >1 năm , >40 ngày sau MI)
CRT hay CRT-D‡ (COR I)
NYHA class II–IV, LVEF ≤35% nhịp xoang và QRS ≥150 ms với dạng LBBB
Nghiên cứu thử nghiệm§
Ivabradine (COR IIa)
NYHA class II–III, nhịp xoang, nhịp ≥70 bpm với liều chẹn beta tối đa dung nạp được
Tiếp tục GDMT với đánh giá lại liên tục và tối ưu hóa liều
8
*Xem bản in cho các hướng điều trị quan trọng; †Hộp xanh Hydral-Nitrates: kết hợp ISDN/HYD với ARNI không được thử nghiệm nhiều. Nên theo dõi sát đáp ứng huyết áp; ‡Xem khuyến cáo suy tim 2013 (Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327); §Tham gia trong nghiên cứu thử nghiệm có thể bao gồm stage C, suy tim NYHA class II và III . ACC=American College of Cardiology; ACEI=angiotensin- converting enzyme inhibitor; AHA=American Heart Association; ARB=angiotensin receptor blocker; ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; BP=huyết áp; bpm=beats per minute; C/I=contraindication; COR=Class of Recommendation; CrCl=creatinine clearance; CRT-D=cardiac resynchronization therapy–device; Dx=diagnosis; GDMT=điều trị theo hướng dẫn; HF=heart failure; HFSA=Heart Failure Society of America; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; ICD=implantable cardioverter-defibrillator; ISDN/HYD=isosorbide dinitrate hydral-nitrates; K+=potassium; LBBB=left bundle-branch block; LVAD=dụng cụ hỗ trợ thất trái; LVEF=left ventricular ejection fraction; MI=myocardial infarction; NSR=normal sinus rhythm; NYHA=New York Heart Association Yancy et al. Circulation 2017;136:e137–e161
VN1907004580
β-Blocker*
MRA*
ACEI*
ARB*
Tử vong trên HFrEF vẫn còn ở mức cao mặc dù các điều trị hiện hành giúp cải thiện sống còn, so với placebo1–4 0
i
10
16%
17%
20
l
30%
* o b e c a p
i
(4.5% ARR; Thời gian theo dõi trung bình 41.4 tháng) SOLVD4,5
34%
ố đ g n ơ ư t g n o v ử t ơ c
30
(3.0% ARR; Thời gian theo dõi trung bình 33.7 tháng) CHARM- Alternative6
ớ v o s
(11.0% ARR; Thời gian theo dõi trung bình 24 tháng
(5.5% ARR; Thời gian theo dõi trung bình 1.3 năm)
40
RALES8
i
y u g n m ả G
CIBIS-II7
50
*Điều trị chuẩn vào thời điểm nghiên cứu(ngoại trừ nghiên cứu CHARM-Alternative trong đó điều trị nền bằng ACEI bị loại ra). Dân số bệnh nhân khác nhau giữa các nghiên cứu và giảm nguy cơ tương đối không thể được so sánh trực tiếp. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) and RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) chọn bệnh nhân suy tim mạn có LVEF≤35%. CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) chọn bệnh nhân suy tim mạn có LVEF≤40% ACEI=angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; HF=heart failure; ARR=absolute risk reduction; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; LVEF=left ventricular ejection fraction; MRA=mineralocorticoid receptor antagonist 1. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402; 2. Go et al. Circulation 2014;129:e28–e292; 3. Yancy et al. JACC 2013;62:e147–e239; 4. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 5. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302; 6. Granger et al. Lancet 2003;362:772–6; 7. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13; 8. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709–17
9
VN1907004580
Hướng dẫn ACC/AHA/HFSA và ESC 2016/2017 khuyến cáo ARNI cho điều trị HFrEF1,2
Hướng dẫn ACC/AHA/HFSA 2017 • Khuyến cáo
dùng sacubitril/valsartan HAY
ACEi HAY ARBs cho bệnh nhân HFrEF2
• Khuyến cáo dùng sacubitril/valsartan tiếp nối với các nhóm chẹn beta có bằng chứng lâm sàng và MRAs trên bệnh nhân HFrEF mạn có triệu chứng NYHA class II hay III đang dung nạp được với một thuốc ACEi hay ARB2
Hướng dẫn ĐT suy tim ESC 2016 • Khuyến cáo thay thế một thuốc ACEi (hay ARB) bằng sacubitril/valsartan trên bệnh nhân ngoại trú suy tim phân suất tống máu giảm có triệu chứng mặc dù đã điều trị tối ưu bằng một thuốc beta- thuốc ACEi, một blocker, và một MRA1
ACE=angiotensin-converting enzyme; ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; ARB=angiotensin receptor blocker; ESC=European Society of Cardiology; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HFSA=Heart Failure Society of America; MRA=mineralocorticoid receptor antagonist 1. Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129–200; 2. Yancy et al. Circulation 2017;136:e137–e161
10
VN1907004580
Sacubitril/valsartan – Cơ chế tác động
VN1907004580
Natriuretic peptides có tác động có lợi trên suy tim
Phóng thích ANP và BNP từ tim và CNP vào hệ thống mạch máu1,2
Dòng giao cảm1 Co mạch1 Thèm muối và nước 1
Phì đại thất1,3–5,7 Tăng sinh nguyên bào sợi6–9
Mất Na+/H2O1 Aldosterone1 Renin1
Dãn mạch1,6,9 Kháng lực mạch hệ thống6 Áp lực động mạch phổi6 Áp lực mao mạch phổi bít6 Áp lực nhĩ phải6
Neprilysin gây thoái giáng natriuretic peptides và các cơ khác, bao gồm cả chất Angiotensin II và vasoactive peptides liên quan đến sinh lý hệ tim mạch10
12
Ang II=angiotensin II; ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide 1. Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 2. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93c; 3. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 4. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 5. Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24; 6. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012; 9:e131–9; 7. D’Souza et al. Pharmacol Ther 2004;101:113–29; 8. Cao and Gardner. Hypertension 1995;25:227–34; 9. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 10. Bayes-Genis et al. Curr Heart Fail Rep 2016;13:151–7
VN1907004580
Ức chế Neprilysin phải kèm với ức chế đồng thời hệ RAAS
Angiotensinogen
• Neprilysin chuyển hóa Ang I và Ang II thông qua
Ức chế Neprilysin
Renin
nhiều đường1,2
Neprilysin Neprilysin
Ang-(1–7)
Ang I
ACE
Ức chế Neprilysin
• Ức chế đơn độc neprilysin thì không đủ do có liên quan đến việc tăng mức Ang II, ngược với tác dụng có lợi của ức chế neprilysin2
Ang II
• Ức chế Neprilysin phải kèm với chẹn đồng thời
Neprilysin Neprilysin
Thành phần bất hoạt
hệ RAAS (ví dụ chẹn thụ thể AT1)2
Thác tín hiệu
Thụ thể AT1
Tác động sinh học
Phóng thích Norepinephrine ↑ Nhịp điệu giao cảm
Phì đại Xơ hóa
Co mạch Phì đại
Giữ Na+/H2O Phóng thích Aldosterone
13
ACE=angiotensin-converting enzyme; AT1=angiotensin II type 1; Ang=angiotensin; H2O=water; Na=sodium; RAAS=renin-angiotensin- aldosterone system 1. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; 2. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9
VN1907004580
Hệ thống thần kinh giao cảm
Thụ thể α1, β1, β2
Epinephrine Norepinephrine
Co mạch
Hệ Natriuretic peptide
RAAS-hoạt động Co mạch Nhịp tim Co bóp
NPRs
NPs
Triệu chứng & diển tiến HFrEF
Hệ Renin- Angiotensin- Aldosterone
Ang II
AT1R
Dãn mạch Huyết áp Hoạt động giao cảm Thải natri / lợi tiều Co mạch Aldosterone Xơ hóa Phì đại Sacubitril Valsartan
Sacubitril/valsartan Co mạch Huyết áp Nhịp điệu giao cảm Aldosterone Phì đại Xơ hóa
14
AT1R=angiotensin II type 1 receptor; RAAS=Renin-Angiotensin-Aldosterone-System; NPRs=natriuretic peptide receptors; NP=natriuretic peptide; SNS=sympathetic nervous system 1. Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; 3. Nathisuwan and Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; 4. Kemp and Conte. Cardiovasc Pathol 2012;21:365–71; 5. Schrier and Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85
VN1907004580
Sacubitril/valsartan làm giảm có ý nghĩa NT-proBNP, một dấu ấn của sức căng thành tim
Giá trị NT-proBNP GeoMean qua các lần thăm khám
Sacubitril/valsartan
Enalapril
1,600
*
1,400
*
/
1,200
L m g p
1,000 pg/mL
Sacubitril/ valsartan
Enalapril
1,000
800
2–4 tuần dùng enalapril cả 2 nhánh
3–6 tuần dùng sacubitril/valsartan cả 2 nhánh
Chia ngẫu nhiên sacubitril/valsartan hay enalapril
*p<0.0001 giữa điều trị dùng V2/2a và dùng V5 lúc đầu
600
400
V7 4 tuần
V10 8 tháng
V5 Chia ngẫu nhiên
V2/2a Trước enalapril run-in
V3 Sau enalapril run-in/ trước sacubitril/valsartan run-in
• Mức NT-proBNP thấp hằng định được ghi nhận trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng
15
BL=baseline; NT-proBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; V=visit Packer et al. Circulation 2015;131:54–61
VN1907004580
sacubitril/valsartan, phản ánh hiệu quả lâm sàng có lợi được ghi nhận trong nghiên cứu PARADIGM-HF
NGHIÊN CỨU PARADIGM-HF
Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure
Thiết kế nghiên cứu
VN1907004580
PARADIGM-HF – Tiêu chuẩn nhận và loại trừ bệnh
Tiêu chuẩn nhận bệnh
Tiêu chuẩn loại trừ bệnh
•
Tiền sử phù mạch
• Suy tim mạn NYHA II–IV với LVEF ≤40%*
•
• BNP (hay NT-proBNP) ở mức:
•
≥150 (hay ≥600 pg/mL), hay
eGFR <30 mL/min/1.73 m2 khi sàng lọc, cuối enalapril run-in hay chia ngẫu nhiên, hay eGFR giảm >35% giữa giai đọan sàng lọc và cuối enalapril run-in hay giữa sàng lọc và chia ngẫu nhiên
•
•
≥100 (hay ≥400 pg/mL) và nhập viện do HFrEF trong vòng 12 tháng gần nhất
Kali máu >5.2 mmol/L khi sàng lọc HAY >5.4 mmol/L vào cuối enalapril run-in hay cuối sacubitril/valsartan run-in
• ≥4 tuần điều trị ổn định với một ACEI hay
•
Cần điều trị bằng cả ACEI lẫn ARBs
một ARB, và một β-blocker
• Hạ huyết áp có triệu chứng, SBP <100 mmHg khi sàng lọc,
HAY SBP <95 mmHg vào cuối enalapril run-in hay khi chia ngẫu nhiên
• Kháng Aldosterone nên được cân nhắc dùng trên tất cả bệnh nhân (với liều ổn định trong ≥4 tuần, nếu được dùng)
• Đang suy tim mất bù cấp
•
Tiền sử bệnh phổi nặng
• Hội chứng vành cấp, đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua,
phẫu thuật tim, mạch cảnh hay tim mạch lớn khác, PCI, hay can thiệp mạch cảnh trong vòng 3 tháng trước sàng lọc
17
*Tiêu chuẩn nhận bệnh phân suất tống máu ≤35% trong đề cương sửa đổi. ACE=angiotensin-converting enzyme; ACEI=ACE inhibitor; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BNP=B-type natriuretic peptide; CV=cardiovascular; eGFR=estimate glomerular filtration rate; HF=heart failure; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association; NT-proBNP=N-terminal pro-brain natriuretic peptide; PCI=percutaneous coronary intervention; SBP=systolic blood pressure McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73
VN1907004580
PARADIGM-HF là nghiên cứu lâm sàng lớn nhất được tiến hành cho suy tim1
Trên 8400 bệnh nhân suy tim mạn với giảm chức năng tâm thu (LVEF ≤40%) NYHA classes II–IV2,3
Giai đoạn khởi động mù đơn
Giai đoạn điều trị mù đôi
Sacubitril/valsartan 200 mg BID (N=4,209)
Chia ngẫu nhiên1:1
ACEi* 10 mg BID
Sacubitril/ valsartan 100 mg BID
Sacubitril/ valsartan 200 mg BID
Enalapril* 10 mg BID (N=4,233)
18
*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) trong 1–2 tuần tiếp theo dùng enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) là liều sử dụng khi bắt đầu run-in cho bệnh nhân đang điều trị bằng ARBs hay ACEi liều thấp ACE=angiotensin-converting enzyme; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BID=twice daily; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association; TDD=total daily dose 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25; 2. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004; 3. Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017
VN1907004580
2 tuần 1–2 tuần 2–4 tuần Theo dõi trung bình 27 tháng
PARADIGM-HF: sacubitril/valsartan được so sánh với liều enalapril cao nhất dựa trên chứng cứ trong các nghiên cứu lâm sàng gần nhât*
Liều Enalapril 10 mg BID là điều trị ACEi “chuẩn” dựa trên nghiên cứu SOLVD-T và CONSENSUS1–3
Nghiên cứu N Liều mục tiêu(mg) Liều trung bình hàng ngày(mg)
CONSENSUS 127 20 (x2 mỗi ngày) 18.4
SOLVD-T 1,285 10 (x2 mỗi ngày) 16.6
SOLVD-P 2,111 10 (x2 mỗi ngày) 16.7
V-HeFT II 403 10 (x2 mỗi ngày) 15.0
OVERTURE 2,884 10 (x2 mỗi ngày) 17.7
CARMEN 190 10 (x2 mỗi ngày) 16.8
19
*Sacubitril/valsartan được so sánh với liều enalapril dựa trên chứng cứ có mức liều sử dụng trung bình là liều cao nhất từng sử dụng trong một nghiên cứu lâm sàng ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; BID=twice daily 1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; 3. CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35
VN1907004580
PARADIGM-HF 4,212 10 (x2 mỗi ngày) 18.9
PARADIGM-HF: nghiên cứu đa dạng về mặt địa lý trên bệnh nhân HFrEF Tổng kết về các đặc điểm ban đầu
Đặc điểm* Tuổi, năm
Sacubitril/valsartan (n=4,187) 63.8 ± 11.5
Enalapril (n=4,212) 63.8 ± 11.3
Phụ nữ, n (%)
879 (21.0)
953 (22.6)
310 (7.4) 713 (17.0) 1026 (24.5) 1393 (33.3) 745 (17.8) 2,506 (59.9) 29.6 ± 6.1
292 (6.9) 720 (17.1) 1025 (24.3) 1433 (34.0) 742 (17.6) 2,530 (60.1) 29.4 ± 6.3
Khu vực, n (%) Bắc Mỹ Mỹ La tinh Tây Âu và nơi khác‡ Trung Âu Châu Á Thái Bình Dương Bệnh cơ tim thiếu máu, n (%) Phân suất tống máu thất trái, % Phân độ NYHA, n (%)
II III
Huyết áp tâm thu, mmHg Nhịp tim, nhịp/phút NT-proBNP, pg/mL (IQR) BNP, pg/mL (IQR)
2,998 (71.6) 969 (23.1) 122 ± 15 72 ± 12 1,631 (885–3,154) 255 (155–474)
2,921 (69.3) 1,049 (24.9) 121 ± 15 73 ± 12 1,594 (886–3,305) 251 (153–465)
20
*Trung bình ± độ lệch chuẩn; ‡Phần này bao gồm cả Nam Phi và Israel. BNP=B-type natriuretic peptide; IQR=interquartile range; LV=left ventricular; NT- proBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; NYHA=New York Heart Association; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SBP=huyết áp tâm thu McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
PARADIGM-HF: một nghiên cứu bao gồm bệnh nhân có bệnh đồng mắc, được điều trị tốt tại thời điểm ban đầu Tổng kết về các đặc điểm ban đầu
Sacubitril/valsartan (n=4,187)
Enalapril (n=4,212)
2969 (70.9) 1,451 (34.7) 1517 (36.2) 2607 (62.3) 1818 (43.4) 355 (8.5) 3266 (78.0) 929 (22.2)
2971 (70.5) 1,456 (34.6) 1574 (37.4) 2667 (63.3) 1816 (43.1) 370 (8.8) 3266 (77.5) 963 (22.9)
Đặc điểm* Tiền sử y khoa, n (%) Tăng huyết áp Tiền sử đái tháo đường Rung nhĩ Nhập viện vì suy tim Nhồi máu cơ tim Đột quỵ Trước nghiên cứu dùng ACEI‡ Trước nghiên cứu dùng ARB‡ Điều trị khi chia ngẫu nhiên, n (%)
Lợi tiểu Digitalis β-blockers Kháng Mineralocorticoid ICD CRT
3,363 (80.3) 1,223 (29.2) 3,899 (93.1) 2,271 (54.2) 623 (14.9) 292 (7.0)
3,375 (80.1) 1,316 (31.2) 3,912 (92.9) 2,400 (57.0) 620 (14.7) 282 (6.7)
21
*Trung bình ± độ lệch chuẩn; ‡Tại lần thăm khám sàng lọc, 20 bệnh nhân không được điều trị theo protocol bằng một ACEI hay ARB, và 45 bệnh nhân đang điều trị bằng cả 2 thuốc. Liều của ACEIs và ARBs trước nghiên cứu được cung cấp trong bản phụ lục của McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004. ACEI=angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; CRT=cardiac resynchronization therapy; ICD=implantable cardioverter defibrillator; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SBP=systolic blood pressure McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
Sacubitril/valsartan giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch hay nhập viện lần đầu do suy tim
0.4
Enalapril‡ (N=4,212) Sacubitril/valsartan (N=4,187)
0.3
y ũ
l
h c í t
0.2
t ấ u s
c á X
0.1
p<0.0001 HR: 0.80 (95 % CI: 0.73–0.87) ARR: 4.7 %
0
6
18
24
30
36
42
4,187 3,922 4,212 3,883
12 Tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên 3,663 3,579
3,018 2,922
2,257 2,123
1,544 1,488
896 853
249 236
Số nguy cơ Sacubitril/ valsartan Enalapril
22
*So sánh với enalapril, khi đánh giá qua thời gian cho đến khi tử vong do nguyên nhân tim mạch hay nhập viện lần đầu do suy tim.1 ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so sánh với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn). §27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình) ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio; NNT=number needed to treat McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
Primary endpoint
Sacubitril/valsartan làm giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch*
0.3
Enalapril‡ (N=4,212) Sacubitril/valsartan (N=4,187)
y ũ
l
0.2
h c í t
t
ấ u s
0.1
c á X
p<0.001 HR: 0.80 (95 % CI: 0.71–0.89) ARR: 3.2 %
0
42
6
18
30
36
12
24
Tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên
Số nguy cơ Sacubitril/ valsartan Enalapril
4,187 4,056 4,212 4,051
3,891 3,860
3,282 2,478 3,231 2,410
1,716 1,005 994 1,726
280 279
23
*Thời gian đến tử vong do tim mạch. ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày dùng trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn). §27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình) ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HR=hazard ratio McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
Sacubitril/valsartan giảm có ý nghĩa nguy cơ nhập viện do suy tim, giúp bệnh nhân HFrEF tránh nhập viện*
0.3
Enalapril‡ (N=4,212) Sacubitril/valsartan (N=4,187)
y ũ
l
0.2
h c í t
t
ấ u s
0.1
c á X
p<0.001 HR: 0.79 (95 % CI: 0.71–0.89) ARR: 2.8 %
0
18
24
12
30
6
36
42
Số nguy cơ Sacubitril/ valsartan Enalapril
Tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên 3,663 3,579
3,018 2,922
2,257 2,123
1,544 1,488
896 853
4,187 3,922 4,212 3,883
249 236
24
*So sánh với enalapril, được đánh giá qua thời gian cho đến khi nhập viện lần đầu do suy tim (một phần của tiêu chí chính). ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so sánh với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày dùng trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn). §27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình) ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio; NNT=number needed to treat McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
Tóm tắt – Tiêu chí phụ
Kết quả, n %
Sacubitril/ valsartan (n=4,187)
Enalapril (n=4,212)
Hazard ratio* (95% CI)
p value‡
711 (17.0)
835 (19.8)
<0.001
Tử vong do mọi nguyên nhân, n (%)
0.84 (0.76–0.93)
<0.001
–2.99 ± 0.36
–4.63 ± 0.36
1.64 (0.63–2.65)
Thay đổi thang điểm KCCQ § sau 8 tháng, trung bình ± độ lệch chuẩn
84 (3.1)
83 (3.1)
0.83
Rung nhĩ mới xuất hiện ¶, n (%)
0.97 (0.72–1.31)
94 (2.2)
108 (2.6)
0.28
Giảm chức năng thận#, n (%)
0.86 (0.65–1.13)
§ KCCQ: Kansas City cardiomyopathy questionaire
VN1907004580
*Tính toán sử dụng mô hình hồi quy tỉ lệ nguy cơ Cox hiệu chỉnh; ‡ p values 2 đầu được tính toán bằng kiểm định log-rank phân tầng không kiểm định nhiều giả thuyết; §Thang điểm KCCQ từ 0 đến 100 – Điểm càng cao cho ít triệu chứng và giới hạn thể chất liên quan với suy tim; ¶2,670 bệnh nhân trong nhóm sacubitril/valsartan và 2,638 trong nhóm enalapril không mắc rung nhĩ vào thời điểm chia ngẫu nhiên; #Định nghĩa là: (a) Giảm ≥50% eGFR từ lúc chia ngẫu nhiên; (b) giảm >30 mL/min/1.73 m2 eGFR từ khi chia ngẫu nhiên hay giảm xuống giá trị <60 mL/min/1.73 m2, hay (c) diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối. CI=confidence interval; eGFR=estimated glomerular filtration rate; HF=heart failure; KCCQ=Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; SD =standard deviation McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
Sacubitril/valsartan Độ an toàn và dung nạp
VN1907004580
So sánh độ an toàn và dung nạp giữa Sacubitril/valsartan và enalapril Bốn phản ứng phụ được ghi nhận nhiều nhất và tỉ lệ phù mạch trong PARADIGM-HF
Sacubitril/valsartan (N=4,187)
p=0.15
Enalapril* (N=4,212) 20
17.3
p<0.001
p<0.001
16.1
)
14.3
15
14.0
11.3
10
9.2
p=0.07
% ( ụ h p g n ứ n ả h p ệ
l
ỉ
T
4.5
p=0.19
5
3.3
0.2
0.1
Ho
Suy thận‡
Tăng Kali máu§
0
Hạ huyết áp có triệu chứng
27
*Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn); ‡Tăng creatinin huyết thanh ≥2,5 mg/dL; §Tăng Kali máu>5,5 mmol/l; ¶Phù mạch không cần điều trị hay chỉ sử dụng antihistamines McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
Phù mạch¶
Đa số bệnh nhân đạt và duy trì được liều mục tiêu Sacubitril/Valsartan trong suốt nghiên cứu PARADIGM-HF1
76% Bệnh nhân duy trì được liều mục tiêu Sacubitril/Valsartan 97 mg/103 mg* 2 lần mỗi ngày vào thời điểm kết thúc nghiên cứu1
Có ít trường hợp ngưng thuốc do phản ứng phụ ở nhóm sacubitril/valsartan so với nhóm enalapril (liều trung bình hàng ngày lần lượt là 375 mg và 18.9 mg)2
28
*Trong PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, và 97 mg/103 mg lần lượt ghi là 50 mg, 100 mg, và 200 mg. 1. Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017; 2. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
Sacubitril/valsartan có ít phản ứng phụ dẫn đến ngưng thuốc1
Sacubitril/valsartan (N=4,187)
p=0.03
Enalapril* (N=4,212)
15
12.3
)
%
10.7
(
i
p=0.38
p=0.002
p=0.56
10
ị r t u ề đ g n ư g N
5
1.4
0.9
0.7
0.7
0.4
0.3
0
76% bệnh nhân duy trì được liều sacubitril/valsartan mục tiêu (200 mg x2 mỗi ngày) cho đến cuối nghiên cứu2
29
*Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn) 1. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004; 2. Packer et al. Circulation 2015;131:54–61
VN1907004580
Bất kì phản ứng phụ Hạ huyết áp Suy thận Tăng Kali máu
Không có khác biệt có ý nghĩa trong mức giảm chức năng thận giữa nhóm Sacubitril/Valsartan và nhóm enalapril
Sacubitril/valsartan (N=4,187)
p=0.28
Enalapril (N,=4212)
3.5
3.0
)
%
(
2.5
2.0
n â h n
1.5
2.6
h n ệ B
1.0
0.5
2.2
0
Giảm chức năng thận
30
*Giảm chức năng thận được định nghĩa là suy thận giai đoạn cuối hay giảm 50% hay hơn nữa trị số eGFR so với thời điểm chia ngẫu nhiên hay giảm eGFR nhiều hơn 30 mL per minute per 1.73 m2, đến giá trị nhỏ hơn 60 mL per minute per 1.73 m2 eGFR=estimated glomerular filtration rate McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
VN1907004580
n=108 n=94
Sacubitril/valsartan Liều dùng và cách chỉnh liều
VN1907004580
Giới thiệu về sacubitril/valsartan
Thuốc đầu tiên trong nhóm ARNI1 cho điều trị bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm giúp cải thiện hiệu quả so với một thuốc ACEI (được điều trị chuẩn)2
• Sacubitril/valsartan thay thế ACEI hay ARB3
• Sacubitril/valsartan có 3 dạng liều lượng:3
- 50 mg BID x 2 lần /ngày - 100 mg BID x 2 lần /ngày - 200 mg BID x 2 lần/ngày
32
ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB=angiotensin-receptor-Blocker; ARNI=angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; BID=twice daily; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction 1. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 2. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004; 3. Highlights of prescribing information (Sacubitril/valsartan); https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/entresto.pdf Accessed September 2017
VN1907004580
Khởi đầu dùng Sacubitril/Valsartan: hướng dẫn liều lượng và cách điều chỉnh
Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017
Điều trị suy tim hiện hành
Điều trị suy tim mới
Nếu liều cao: cân nhắc khởi đầu liều SACUBITRIL/ VALSARTAN 100 mg 2 lần mỗi ngày
1.5 ngày
Ức chế men chuyển(ACEi)
Ngưng ACEi 36 giờ trước khi khởi đầu SACUBITRIL/ VALSARTAN
Liều của SACUBITRIL/ VALSARTAN nên được
Nếu liều thấp: cân nhắc khởi đầu liều SACUBITRIL/ VALSARTAN 50 mg 2 lần mỗi ngày
Nhân đôi liều: sau 2- 4 tuần đến liều, 100 mg 2 lần mỗi ngày, nếu bệnh nhân dung nạp được
nhân đôi sau 2 - 4 tuần đến liều mục tiêu
200mg x
Nếu liều cao: cân nhắc khởi đầu liều SACUBITRIL/ VALSARTAN 100 mg 2 lần mỗi ngày
2 lần mỗi ngày
Chẹn thụ thể Angiotensin II(ARB)
nếu bệnh nhân dung nạp được
Nếu liều thấp: cân nhắc khởi đầu liều SACUBITRIL/ VALSARTAN 50 mg 2 lần mỗi ngày
Nhân đôi liều: sau 2 đến 4 tuần đến liều 100 mg 2 lần mỗi ngày, nếu bệnh nhân dung nạp được
Không đang dùng ACEi hay ARB
Nhân đôi liều: sau 2 đến 4 tuần đến liều 100 mg 2 lần mỗi ngày, nếu bệnh nhân dung nạp được
Khuyến cáo khởi đầu liều SACUBITRIL/ VALSARTAN 50 mg 2 lần mỗi ngày
33
Highlights of prescribing information (Sacubitril/valsartan); https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/entresto.pdf Accessed September 2017; Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017
VN1907004580
Quản lý bệnh nhân đang điều trị bằng Sacubitril/Valsartan có vấn đề về dung nạp thuốc1–3
Xem xét
Suy gan
• Điều chỉnh hay bổ sung điều trị
Tăng Kali máu
hay
• Giảm liều hay ngưng tạm thời
Hạ huyết áp có triệu chứng
sacubitril/valsartan rồi khởi đầu lại liều thấp
Suy thận
Phù mạch
Ngưng sacubitril/valsartan ngay lập tức và vĩnh viễn
34
1. Highlights of prescribing information (Sacubitril/valsartan); https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/entresto.pdf Accessed September 2017; 2. Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017; 3. Sacubitril/valsartan Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency, 2017. http://www.ema.europa.eu
VN1907004580
Hướng dẫn sử dụng khi dùng sacubitril/valsartan1–3
1. Kiểm tra huyết áp: khi khởi đầu điều trị bằng sacubitril/valsartan, nên theo dõi thường quy huyết áp
2. Điều chỉnh liều nếu cần: điều chỉnh liều thuốc lợi tiểu, thuốc hạ áp đi kèm, và nên xem xét điều trị các nguyên nhân gây hạ áp khác (ví dụ thiếu nước)
3. Nếu còn tiếp tục tụt huyết áp, tạm thời giảm liều sacubitril/valsartan: nếu xảy ra tụt huyết áp, khuyến cáo nên tạm thời giảm liều hay ngưng dùng Sacubitril/Valsartan.
55
1. Highlights of prescribing information (Sacubitril/valsartan); https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/entresto.pdf Accessed September 2017; 2. Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017; 3. Sacubitril/valsartan Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency, 2017. http://www.ema.europa.eu
VN1907004580
KẾT LUẬN • SUY TIM là một bệnh lý phổ biến nhưng vẫn còn nhiều vấn đề
chưa được giải quyết tối ưu với các điều trị hiện tại1
• Trong
nghiên
cứu
PARADIGM-HF,
lợi
điểm của
sacubitril/valsartan so với enalapril bao gồm:2*
• * Giảm 20%‡ tỉ lệ tử vong do tim mạch hay nhập viện lần đầu do
suy tim (Tiêu chí phối hợp chính):
• * Giảm 20%‡ tỉ lệ tử vong do tim mạch; • * Giảm 21%‡ tỉ lệ nhập viện lần đầu do suy tim. • * Giảm 16%‡ tỉ lệ tử vong chung (tiêu chí phụ) • * Lợi điểm của sacubitril/valsartan so với enalapril không đi
kèm với các khía cạnh an toàn khác.
• Có thêm một phương tiện điều trị suy tim ưu việt để lựa chọn
36
#Đối với thông tin an toàn của sacubitril/valsartan tham khảo ở hướng dẫn chỉ định được chấp thuận; *Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong *PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn); ‡Relative risk reduction CV=cardiovascular; HF=heart failure 1. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 2. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
VN1907004580
