1. Định nghĩa về coumarin
2. Phân loại, cấu trúc của 3 loại coumarin chính
3. Các tính chất lý hóa, sinh học của coumarin
4. Định tính coumarin trong dược liệu
5. Định lượng coumarin trong dược liệu
6. Các dược liệu tiêu biểu có coumarin
(Bạch chỉ, Tiền hồ, Mù u, Sài đất)
UV 365 nm
̣ ̃ 1. ĐINH NGHIA
̀ ̃ ̉ Coumarin la nhưng Δ’ cua benzo a pyron (C6 – C3)
a pyron
O
O
b a g
O
O
O
O
O
O
a
O
O
O O benzo a pyron
benzo βpyron benzo g pyron
4
̀
2. NGUÔN GÔĆ
̣ ̣ ̀ Coumaruna odorata Tư nhiên : Phân lâp tư cây
̉ ̣ ̉ ́ Tông hơp : Phan ưng Perkin
CHO
H+
AcONa
Ac 2O
OH-
O
OH
O
OH O ONa
coumarin
5
̣ ́ ́ 3. PHÂN LOAI – CÂU TRUC
́ ́ ̀ 3.1. Nhom coumarin chinh danh (2 vong)
umbelliferon
́ ̀ 3.2. Nhom furanocoumarin (3 vong):
̉ kiêu psoralen
kiểu angelicin
́ ̀ 3.3. Nhom pyranocoumarin (3 vong):
̉ kiêu xanthyletin
kiểu seselin
6
́ 3.1. Coumarin chinh danh
7)
̣ 3.1.1. Dang monomer ̀ ́ (thương co –OH / C
6
HO
6
O
HO
O
HO
O
O
7
7
Ph
OH
Ac
O
O
umbeliferon** esculetin**
6
Me O
6
Warfarin
O
Me O
O
HO
O
O
7
7
herniarin scopoletin**
7
́ 3.1. Coumarin chinh danh
̣ 3.1.2. Dang dimer
OH
4
OH 4
Dicoumarol*
O
O
O
O
Ban đâu
̀ ̣ ̀ Trifolium repens : Phân lâp tư cây
Hiên nay
̣ ̉ ̣ ̀ ̀ : Tông hơp toan phân.
Đa đươc đưa vao Dươc điên nhiêu nươc,
̃ ̣ ̀ ̣ ̉ ̀ ́
Lam thuôc chông đông (tri huyêt khôi, nghen mach)
̀ ́ ́ ̣ ́ ́ ̃ ̣
Chê phâm : Sintrom 4 mg (Ciba Geigy)
́ ̉
8
́ 3.2. Nhom furanocoumarin
́ 3.2.1. Phân nhom psoralen (linear)
psoralen** bergaptol bergapten
OMe 5
OH 5
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Me O
5
5
5
4'
5'
O
O
O
O
O
O
O
O
O
8
8
8
OH
OMe
peucedanin xanthotoxol xanthotoxin
9
́ 3.2. Nhom furanocoumarin
́ 3.2.2. Phân nhom angelicin (angular)
4
5
3
6
O
2
7 O
O 1
angelicin**
OMe 5
OMe 5
6
Me O
Me O
6
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Isobergapten sphondin pimpinellin
10
́ 3.3. Nhom pyranocoumarin
́
5
3.3.1. Phân nhom xanthyletin OMe 5
O
O
O
O
O
O
O
O
O
8
8
OMe
xanthyletin xanthoxyletin luvangentil
́ 3.3.2. Phân nhom seselin
5
5
Me O
6
6
O
O
O
O
O
O
11
seselin brailin
́ 3.3. Nhom pyranocoumarin
́ 3.3.3. Phân nhom khellin
O
O
O
O
O
O
3'
3'
4' OMe
4' OH
OH
OH
khelacton provismin
O
O
O
O
O
O
OAc
OAc
O
O
CO CH
CO CH
samidin visnadin***
12
́ 3.4. Nhom Coumaro Flavonoid
coumarin
O
Me O
O
isoflavonoid
OH
O
OH
OH
̀ ́ Wedelolacton (trong Sai đât)
MeO
O
OH
O
OH
OH
́ ́ ́ ́ ́ Đang chu y nhât : Phân nhom coumarono coumarin
́ ́ ́ 3.5. Cac nhom khac
́ ̀ ̀ 3.5.1. cac thanh phân / tannin
OH
OH
O
O
OH
OH
HO
HOOC
HO
O
HO
O
O
O
OH
OH
acid ellagic acid luteolic
14
́ ́ ́ 3.5. Cac nhom khac
́ 3.5.2. Cac aflatoxin
O
O
O
R
R
O
O
O
O
O
O
O
O
O
R
O
O
O
O
̀ ́ ̣ ́ ̀ ̣ ́ ́ La cac đôc tô thương găp / nâm môc,
̣ ̣ ̀ ́ ́ ́ ̉ ̉ ̣ ̣ ̣ đăc biêt la cac nâm môc ơ vo hat đâu phông.
̉ Nguy hiêm : gây ung thư gan !
15
́ ́ ́ 3.5. Cac nhom khac
́ ́ ̣ 3.5.3. Cac Iso coumarin (it quan trong )
R
R'
O
O
O
O
R
O
O
coumarin
isocoumarin
16
nhóm coumarin . . .
phân nhóm
đại diện
umbelliferon
1. đơn giản (2 vòng)
umbelliferon
aesculetin
scopoletin psoralen
2a. Furano thẳng (3V) Psoralen
bergaptol (en)
xanthotoxol (in) angelicin
2b. Furano angular (3V) Angelicin
sphondin xanthyletin
3a. Pyrano thẳng (3V) Xanthyletin
xanthoxyletin
3b. Pyrano angular (3V) Seselin
seselin
́ ́ 4. LY TINH COUMARIN
Noi chung : rât kem phân cưc
́ ́ ́ ̣
Đa sô : dang aglycon (hiêm khi glycosid)
́ ̣ ́
Thương kêt tinh trăng, thơm.
̀ ́ ́
Dê thăng hoa (# AQ), phat quang / UV 365 nm
̃ ́
Kem bên / kiêm (mơ vong lacton).
́ ̀ ̀ ̉ ̀
Môt sô : kem bên / UV 365, h
n ̣ ́ ́ ̀
dang aglycon dê tan / cac dung môi kem phân cưc
̣ ̃ ́ ́ ̣
dang glycosid : tan đươc / nươc nong, côn.
̣ ̣ ́ ́ ̀
18
́ ́ 5. CHIÊT XUÂT COUMARIN
́ ̃ ́ ́ ̣ Noi chung : dê chiêt (do coumarin kem phân cưc)
̀ ̃ ̀
̃ ̉ ́ ̣ ̀ coumarin se ra ơ cac phân đoan đâu. 5.1. Dung day dung môi phân cực dân : fi
2O fi
́ ̣ đôi khi : Lăc, thu dich Et tinh thể
̀ ̀ ̃ 5.2. Dung kiêm loang :
fi ̣ ́ ̀ ̣ ́ dich chiêt kiêm, cô đăc, acid hoa coumarin fl
19
́ ́ 5. CHIÊT XUÂT COUMARIN
́ ̉ ̣ ̣ ̀ ̣ ̀
̀ ́ ̉ Co thê loai tap băng d.dich chi acetat 6, C7). (trư khi coumarin co odiOH ơ C
́ ̉ ̣ ́ ̀ Co thê phân lâp, tinh chê băng SKC sigel.
́ ̀ ̣ Đôi khi : vi thăng hoa (nêu coumarin bên nhiêt)
́ ̉ ̃
́ ̀ ̣ ́ Co thê theo doi coumarin trên sigel / UV 365 nm (phat huynh quang xanh dương / xanh luc sang)
20
́ ̣ ́ ̀ ́ Leptotaenia Vi du : Chiêt coumarin tư la
́ bôt lạ coumarin
lanḥ
EtOH, Δ
̣ ̀ ̣ ̣ dich côn dich loc
BM
loc̣
́ ̀ ̣ căn côn dich acid
́ ́
nươc nong
HCl
̣ ́ ́ dich nươc nong ̣ ̣ ̣ dich đâm đăc
BM
21
́ ́ ̣ ́ 6. HOA TINH, ĐINH TINH COUMARIN
6.1. Phản ứng của nhóm –OH phenol
BM
tăng màu Coumarin + d.dịch NaOH loãng
màu xanh Coumarin có –OH phenol + dd. FeCl3
màu xanh Coumarin + + dd. FeCl3
NH2OH OH-
22
̉ ́ ̀ 6.2. Phan ưng tăng mau (đóng / mở vòng Lacton)
+ NaOH 10%
+ HCl
BM
dicḥ chiêt́
trong hơn
đuc̣ như nhau
+ H2O
+ H2O
BM
dicḥ chiêt́
đuc̣ hơn
23
́ ́ ̉ ̀ ̉ Cơ chê đong – mơ vong Lacton cua Coumarin
kém tan / nước acid (đục) tan / nước kiềm (trong)
acid
COO
HO
O
O
O
O
kiềm
́ ́ Nguyên tăc tinh chê coumarin
̀ ́ băng phương phap acid base
24
E
t
O
H
̉ ̣ 6.3. Thư nghiêm vi thăng hoa
tinh thể
dược liệu
R
fi ̀
+ kiêm
không đỏ
́
+ Iod fi
(nâu tim)
phản ứng diazo (+)
25
̉ ̣ ̀ ́ ̣ 6.4. Thư nghiêm huynh quang (trên giây loc)
1
2
OH-
̣ ̀
dich côn
sâý
UV 365
nhôm
sáng như nhau
nhôm
UV
3
4
5
26
̉ ̣ ̀ Cơ chế của thư nghiêm huynh quang
(coumarin)
HO
O
O
OH-
COO
UV 365
COO
O
O
O
h
O
̀ ́ ̀ ̣ huynh quang yêu huynh quang manh
(coumarinat) (coumarat)
27
cis trans
̉ ́ ́ ́ ̉ 6.5. Phan ưng vơi thuôc thư diazo (Ar–N=N–Cl)
H
6
Ar N N Cl
Ar N
H
N
- COO
- COO
OH-
OH-
HO
O
O
HO
OH
HO
OH
7
̉
(đo cam)
Phản ứng cộng hợp vào H6 (para đối với OH1)
(ortho đối với OH7)
28
6.6. Phô UV̉
coumarin
274
310
’ 7OH
240, 253,
325
D
’ 5,7 diOH
263
329
D
’ 6,7 diOH
256, 262, 299
348
D
’ 8,7 diOH
258
335
D
’ 5OMe, 7OH 247, 257
330
D
’ 6OMe, 7OH 252, 259, 297
344
D
’ 7OMe, 6OH
252, 260, 298
346
D
’ 5,7 diOMe
245, 254
325
D
’ 6,7 diOMe
251, 258, 294
342
D
’ 8,7 diOMe
250
318
D
29
PHỔ UV (l max / EtOH abs.)
́ ̀ Furanocoumarin (nhom psoralen va angelicin)
D
205235 240255 260270 290316
’psoralen
D
249255
297310
’angelicin
́ ̀ Pyranocoumarin (nhom xanthyletin va seselin)
D
261265
347351
’xanthyletin
D
233237
283287 343350
’seselin
30
̉ ̉ 6.7. Phô IR cua coumarin
1715 – 1750 (C=O carbonyl)
̀ vong lacton :
(C–O carbinol) 1130 – 1160
̣ propen liên hơp : 1625 – 1640
̀ vong thơm : 3000 cm- 1
nhóm –OH : 3300 – 3400 cm- 1
31
HO
O
O
3400
1700
umbelliferon
32
Me O
HO
O
O
3350
1700
scopoletin
33
6.8. SKLM Coumarin
̀ ̀ ́ ̉ Thương dung lơp mong silica gel F254
̉ ́ ̣ Dung môi khai triên : kem phân cưc
EP – EtOAc (97:3)
hexan – EtOAc (3 : 1)
benzen – EtOAc (9 : 1) (đôi khi, + acid)
(1 : 1) CHCl3 – EtOAc
benzen – aceton (9 : 1)
́ ̣ ̉ ́ ̀ Phat hiên : Chu yêu băng UV 365 nm
̣ ́ ̉ hoăc phun thuôc thư (diazo)
34
̣ ̣ 7. ĐINH LƯƠNG COUMARIN
́ ́ ̉ ́ ́ ́ 7.1. Phương phap oxy hoa – khư (kem chinh xac)
4 / H2SO4 fi
̣ ́ ̀ Coumarin + d.dich KMnO mât mau.
4 fi
̣ ̣ ̀ ̣ ́ ̀ môt giot thưa dung dich KMnO tim hông.
́ ̉ ̀ ̃ ́ 7.2. Phương phap đo phô UV (cân mâu tinh khiêt)
́ ̃ ̉ ̣ ̣ Đo // vơi mâu chuân tai l max, ghi nhân Abs.
chuân̉ fi
́ ́ So sanh vơi C [coumarin] / mẫu.
́ 7.3. Phương phap HPLC (thông dụng)
35
́ ̣ ̣ ̉
8. TAC DUNG CÔNG DUNG CUA COUMARIN
̀ ́ ́ ́ ̣ ́ ́ ́
Lam thuôc chông đông mau (tri chưng huyêt khôi) :
̣ ́
Dicoumarol (Sintrom 4 mg, hay ph’hơp vơi Aspirin 81 mg)
̀ ́ ̣ ́ ̀ ̃ ̣ ̣ ̣ ̉
Lam thuôc ha sôt (lam dan mach ngoai biên): Bach chi
̀ ́ ̃ ̣ ̀ ́ ́
Lam thuôc dan mach vanh, chông co thăt : Visnadin
̀ ́ ̃ ́ ̣ ́
Lam thuôc chưa chưng bach biên: Psoralen, Angelicin
́ ̉ ̀ ́
Khang khuân, kh’viêm : coumaroflavonoid / Sai đât
́ ́ ̀ ̣ ́ ́ ̣
Chu y : Nhiêu coumarin lai co tac hai
̉ ́ ̃
(viêm da, tôn thương gan, sinh ung thư – cơ chê chưa ro).
36
37
BẠCH CHỈ
38
39
̀ ̀ ́ ̣
THANH PHÂN HOA HOC (BẠCH CHỈ) 1. Tinh dâù
2. Coumarin
Me O
́ 2.1. nhom Scopoletin
HO
O
O
scopoletin
́ 2.2. nhom Psoralen ( ~ 10 chât)́
R5
byakangelicin
O
O
O
byakangelicol
R8
bergapten
xanthotoxin ...
40
̣ ́ ĐINH TINH (BẠCH CHỈ)
́ ̉ ́ ̀ 1. Cac phan ưng chung : Diazo, huynh quang / UV 365
̉ ́ ̀ 2. Phan ưng mau (DĐVN III, p. 315)
dịch ether +
NH2OH.HCl MeOH KOH MeOH
+ HCl (pH 3 – 4)
BM
+ FeCl3 / EtOH
màu đỏ tím
41
̣ ́ ĐINH TINH (BẠC H CHỈ)
3. SKLM
̉ ban sigel G, sigel F 254 (Merck)
̃ ̉ ̣ ́ ̣ mâu thư : dich EtOH; châm vach (// chuẩn)
dung môi : Bz – EA; (9 : 1)
́ ̣ ́ ̀ phat hiên vêt : soi đen UV 365 nm
̀ ́ : xanh da trơi sang
scopoletin coumarin „ : xanh lơ, xanh luc̣
́ ̃ ̉ ́ ̣ so vơi mâu chuân kêt luân
4. HPLC
42
́ ̣ ̣
TAC DUNG CÔNG DUNG (BẠCH CHỈ)
̣ ́ ̉ Ha sôt, giam đau
̃ ̣ ̀ Gian mach vanh
̀ ́ ́ ̀ ̉ Lam tăng huyêt ap (liêu nho)
̣ ̀ Gây co giât (liêu cao)
43
44
45
̀ ̀ ́ ̣
THANH PHÂN HOA HOC (MÙ U)
̀ ̀ ̀ ́ 1. Phân không tan / côn : Dâu beo
̀ ̀ 2. Phân tan trong côn :
̀ tinh dâu, nhựa
́ ̃ ́ cac dân chât 4phenyl coumarin
calophyllolid acid calophyllic
Inophyllolid acid calophynic . . .
46
̀ ̀ ́ ̉ ̀ ̀
THANH PHÂN CHINH CUA DÂU MU U
̀ ̣ ́ ́ ̀ ̀
Ham lương (%) cac acid beo / dâu Mu u
Palmitic
14.7
Oleic
49.4
Stearic
12.7
Linoleic
21.3
Linolenic
0.30
Eicosenoic
1.70
47
inophyllolid calophyllolid
O
O
2
O
1 O
O
2
Me O
1 O
O
3
3
4
4
O
O
O
O
OH
O
O
O
COOH
O
O
OH
acid calophyllic calaustralin
48
́ ̣ ̀
TAC DUNG VA CÔNG DUNG̣ (MÙ U)
́ ́ ́ ̣ khang viêm, chông loet (spe : Phu khoa)
̃ ̉ ̉ ̣ ́ chưa phong (lưa, điên, nươc sôi, acid . . .)
̃ ́ ̉ ̃ ́ chưa vêt thương hơ, chưa nươc ăn chân
̀ ̀ ̣ ̀ ̣ ̀ lam mau lên da non, mau lanh seo, lam seo mơ
̉ ̣ ̀ ̣ ̣ sư dung trong điêu tri bênh Hansen (phụ trợ)
́ ̉ ̀ Chê phâm : Calino, Balsino, Mecalin (+ Tram)
49
2
Me O
1 O
O
̀ ̀ ́ ̣ thanh phân hoa hoc
3
OH
́ ̀ ́ rât nhiêu muôi vô cơ
OH
O
OH
̣ ́ ̀ môt it tinh dâu
Wedelolacton ̣ ́ môt it wedelolacton
(Є coumestan / isoflavonoid)
50
́ ̣ ̣
TAC DUNG – CÔNG DUNG (SÀI ĐẤT)
́ ́ ̉ khang viêm, khang khuân,
̣ ́ ́ ̃ ̉ tri cac vêt thương nhiêm khuân
̀ ̀ ̣ ̣ ̣ ̉ ́ ̉ phong va tri mun nhot, mân ngưa, rôm say.
̣ ́ ̉ ̀ cây không đôc (co thê dung như rau)
