9/12/2020
9/12/2020
BÀI 8 THUỐC KHÁNG THỤ THỂ H1 CỦA HISTAMIN
DS. Trần Văn Chện
Tài liệu tham khảo 1. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học. 2. Bài giảng “Thuốc kháng thụ thể H1 của Histamin”, TS. Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
1
12/09/2020
1
DỊ ỨNG
MỤC TIÊU HỌC TẬP
- Nguyên nhân: các loại dị nguyên
1. Phân tích được tác dụng, chỉ định, tác dụng không
mong muốn của promethazin, diphenhydramin,
fexofenadin, loratadin dựa trên cơ chế tác dụng.
2.
So sánh tác dụng, TDKMM, chỉ định giữa các kháng
histamin H1 thế hệ I và thế hệ II.
1
9/12/2020
DỊ ỨNG
DỊ ỨNG
-Cơ chế
- Lần đầu tiếp xúc với dị nguyên:
Biểu hiện: • • • • • Viêm mũi dị ứng Viêm kết mạc dị ứng Hen Phát ban Sốc phản vệ
HISTAMIN
Tác dụng: - Receptor H1
- Lần sau tiếp xúc với dị nguyên:
Co Cơ trơn (ruột, đường thở, tử cung)
Mạch máu Giãn mạch ↑ tính thấm
Ngứa, đau
Tận cùng dây thần kinh ngoại vi
2
Khác
9/12/2020
HISTAMIN
Tác dụng
R Phân bố Tác dụng
Tế bào thành ruột, cơ tim, Bài tiết acid thành ruột, H2 tế bào mast, hệ thần kinh
trung ương
Hệ thần kinh trung ương: Ức chế bài tiết histamin H3 màng trước synap
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
Tế bào tạo huyết, tế bào Phản ứng dị ứng và viêm H4 mast
HISTAMIN
Để ngăn cản tác động của histamin:
+ Ức chế giải phóng histamin từ các
túi dự trữ
(cromolyn)
+ Đối kháng chức năng với histamin
(adrenalin)
1937: First Animal Studies
+ Đối kháng cạnh tranh receptor với
histamin (thuốc
kháng histamin)
Antihistamin đầu tiên (thymo-ethyl-diethylamine) được tổng hợp bởi Daniel Bovet năm 1937 (giải Nobel)
3
Chất này tác dụng quá yếu và độc ko được sử dụng
9/12/2020
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
Phân loại theo cấu trúc hóa học
Alkylamin
Ethanolamin
1942: First Clinical Applications
Diphenhydramin
Bernard N. Halpern
Chlorpheniramin
Piperidin
Phenothiazin
Phenbenzamine (Antergan):
Ethylenediamin
Piperazin
Kháng histamin H1 đầu tiên
được sử dụng với chỉ định
Tripelenamin
Cyclizin
Cyproheptadin
Promethazin
Nhóm dẫn chất
Thế hệ I (5 nhóm)
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
Thế hệ II (3 nhóm)
Acryvastin
Phân loại theo dược lý
Dẫn chất Alkylamin (propylamin)
tolpropamin,
Chlorpheniramin, phenyramin, dexclorpheniramin
chống dị ứng
Dẫn chất Ethanolamin
X
Diphenhydramin, doxylamin, dimenhydrinat.
chất
X
Thế hệ I :
Dẫn Ethylendiamin
Mepramin, methapyrilen, tripelenamin, thonzylamin
tripelennamin, diphenhydramin, chlorpheniramin, dexchlorpheniramin, triprolidin, promethazin, hydroxyzin, cyclizin, cyproheptadin, alimemazin,...
chất
X
Dẫn Phenothiazin
Promethazin, propiomazin, dimethothiazin…
Astemizol, loratadin
Thế hệ I I:
Dẫn chất Piperidin: N thuộc vòng piperidin
Cyproheptadin HCl, azatadin
terfenadin, astemizol, cetirizin, acrivastin, ebastin, levocabastin, loratadin, mizolastin, doxepin,...
Cetirizin
Dẫn chất Piperazin: N thuộc vòng piperazin
Buclizin, cyclizin, oxatomid, cinarizin.
4
levocetirizin, carebastin, desloratadin, fexofenadin
9/12/2020
Thuốc kháng histamin H1
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
-Cơ chế tác dụng
Do có cấu trúc tương tự
thuốc kháng histamin
ngăn cản sự gắn histamin
• Azelastin, Bamipin, Clemastin, Clemizol, Clocininzin, Cinnarizin, Dimethinden, Dimethothiazin, Epinastin, Flunarizin, Halopyramid, Histapyrrodin, Homochclorcyclizin, Isothipendyl, Levocabastin, Olopatadin, Oxatomid, Oxomemazin, Phenyltoxolamin, Piprinhydrinat, Propiomazin, Setastin, Tholzylamin, Diphenylpyralin, Ebastin, Embramin, Emedastin, Mebhydrolin, Meclozin, Mepyramin, Mequitazin, Methdilazin, Tolpropamin, Trimeprazin, Trimethobenzamid.
THUỐC KHÁNG
HISTAMIN H1
Tác dụng:
với receptor H1
Trên Receptor H1 ngoại vi
(-) co cơ trơn (PQ)
(-) giãn mạch nhanh
(-) ↑ tính thấm thành mạch
5
(-) ngứa
9/12/2020
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
Tác dụng - chỉ định:
Thần kinh trung ương
trị mất ngủ: diphenhydramin,
chống nôn:
tàu
xe,
↑ Thèm ăn Chống nôn
Chỉ định: •Các tình trạng dị ứng: viêm mũi dị ứng, mày đay, viêm kết mạc, đau bụng do dị ứng, côn trùng đốt,… •Điều doxylamin,… •Chống say promethazin, dimenhydrinat, cyclizin,….
6
Giảm viêm, ngứa, hắt hơi do dị ứng ↑Buồn ngủ ↑Thèm ăn
9/12/2020
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
Tác dụng không mong muốn:
Tác dụng - TDKMM:
TKTW: Buồn ngủ, chóng mặt, giảm khả năng tập
trung.
Kháng cholinergic: khô miệng, nhìn mờ, táo bón.
Trên tim mạch: tụt huyết áp, đánh trống ngực.
Tương tác thuốc:
↑ Thèm ăn
Tương tác với thuốc ức chế CYP3A4độc tính.
Thần kinh trung ương
Tương tác về tác dụng an thần với benzodiazepin
Tụt HA Chóng mặt
và alcolức chế thần kinh gia tăng.
Giảm viêm, ngứa, hắt hơi do dị ứng Buồn ngủ, mất tập trung ↑Thèm ăn
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
Khô miệng Nhìn mờ Bí tiểu, táo bón Chống nôn
Kháng histamin H1: Thế hệ 1 và thế hệ 2
OH
OH
CH3
N
COOH
CH2CH2CH2CH
CH3
HCl
Chống chỉ định: •Mẫn cảm với thuốc. •Đang dùng IMAO. •Người mang thai, thời kỳ cho con bú. •U xơ tiền liệt tuyến. Bí tiểu. * •Nghẽn tâm vị - tá tràng. * •Nhược cơ. •Tăng nhãn áp (glaucom góc đóng). * •Người cần tập trung: láy tàu xe, vận hành máy, trên cao,… (đối với thuốc kháng H1 thế hệ 1). * Vì sao đây là các ca (*) phải thận trọng khi dùng với thuốc kháng histamin loại an thần?
*: vì kháng muscarin của chúng cao. Kháng muscarin: khô miệng, khô đường hô hấp, rối loạn thị giác, tiểu khó – bí tiểu, táo bón.
7
Vì sao thuốc kháng histamin H1 thế hệ 2 không/ ít gây buồn ngủ? -Do phân tử lớn, có tính thân nước nên khó qua hàng rào máu não. -Không đối kháng receptor H1 ở TKTW; đối kháng chọn lọc receptor H1 ở ngoại vi.
9/12/2020
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
THUỐC KHÁNG HISTAMIN
H1
Bình Thường
LQTS
TDKMM TDKMM - Hiện tượng kéo dài khoảng QT - Hiện tượng kéo
dài khoảng QT
lệ
tỉ
Khoảng QT là thời gian từ khi bắt đầu sóng Q đến cuối sóng T. Nó đại diện cho thời gian thực hiện khử cực và tái cực thất. Thời gian khoảng QT nghịch với nhịp tim: QT rút ngắn lại khi nhịp tim nhanh hơn. QT kéo dài khi nhịp tim chậm lại. QT kéo dài bất thường có liên quan với tăng nguy cơ loạn nhịp thất, đặc biệt là xoắn đỉnh.
LOẠN NHỊP TÂM THẤT
http://yduoc360.vn/fda-cap-nhat-cac-thuoc-can- theo-doi-dau-nam-2018-8436n.html
Một sóng ECG của một nhịp tim điển hình
8
Astemizol và Terfenadin đã bị rút khỏi thị trường vào năm 1998-1999
9/12/2020
Thế hệ I
Thế hệ II
Đặc tính - Phân tử nhỏ,
- Phân tử lớn hơn
- Thân dầu
- Thân nước
DĐH
Hấp thu tốt qua đường uống
-- Qua hàng rào máu não
- Ít qua hàng rào máu não
- Thời gian tác dụng ngắn
- Thời gian tác dụng dài
Đối kháng H1
Tác dụng
- TKTW: ức chế
- Không
- Không chọn lọc: kháng cholinergic, adrenergic, serotoninergic…
- Chọn lọc trên receptor H1 ngoại vi
CĐ
Các tình trạng dị ứng
- Điều trị mất ngủ
Ko
- Tăng thèm ăn - Chống say tàu xe, chống nôn
TDKMM - Buồn ngủ
- Ít
- Khô miệng, nhìn mờ, táo bón, bí tiểu
- Ko - Kéo dài khoảng QT
9
9/12/2020
10
9/12/2020
Câu hỏi tự ôn tập
Câu 1. Trình bày được cơ chế tác dụng và phân loại của các thuốc kháng histamin H1?
Câu 2. Trình bày được TDKMM, chỉ định chính
của các thuốc có trong bài?
của
Câu 3. Phân biệt thuốc kháng histamin thế hệ
1 và thế hệ 2?
Ca lâm sàng tự ôn tập Bệnh nhân nữ 16 tuổi, hiện là học sinh phổ thông, mắc dị ứng thời tiết theo mùa với các triệu chứng: ngứa mũi, chảy nước mắt, ngạt mũi. Dùng thuốc OTC kháng histamin diphenhydramin để giảm triệu chứng. Nhưng mỗi lần uống thuốc đều buồn ngủ và khô miệng. Bác sĩ sau khi khám đã đổi kê đơn dùng loratandin bệnh nhân. Với thuốc mới này, các triệu được cải thiện và không gây buồn ngủ và các tác dụng phụ khác. 1. Nguyên nhân của viêm mũi dị ứng theo mùa 2. Tại sao diphenhydramin có thể giảm các triệu chứng bệnh nhân 3. Tại sao diphenhydramin lại gây buồn ngủ 4. Tại sao loratandin lại không gây buồn ngủ
42
12/09/20
Bài 8
42
CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI
Câu hỏi tự ôn tập
Câu 4. Dựa vào cơ chế tác dụng, phân tích sự khác biệt về chỉ định giữa các kháng histamin H1 thế hệ I với thế hệ II?
Câu 5. Tại sao cùng thuộc nhóm thuốc kháng histamin H1 nhưng Loratadin (Clarityne) không dùng để chống say tàu xe trong khi Diphenhydramin (Nautamine) lại được dùng phổ biến cho chỉ định này?
DS. Trần Văn Chện
43
12/09/20
Bài 8
43
44
12/09/2020
11
