9/12/2020
KHÁNG SINH
BÀI 11 THUỐC KHÁNG SINH
DS. Trần Văn Chện
Tài liệu tham khảo: 1.Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y
học.
2.Bài giảng “Kháng sinh”, TS. Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
1
12/09/2020
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Mục tiêu học tập
1. Trình bày được 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, các 3. So sánh phổ tác dụng của các thuốc trong:
kiểu kháng và 5 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi • Phân nhóm penicilin (giữa penicilin tự nhiên, penicilin
khuẩn, 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh. kháng penicilase, aminopenicilin, penicilin kháng
Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế 2. Giải thích được mối liên quan giữa đặc điểm DĐH, cơ
betalactamase). chế, phổ tác dụng, TDKMM và ứng dụng trong điều trị
• Phân nhóm cephalosporin (giữa các thế hệ 1, 2, 3, 4) nhiễm khuẩn của các nhóm kháng sinh: β-lactam
(Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid, • Nhóm quinolon (giữa các thế hệ 1, 2, 3, 4)
1
Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol.
9/12/2020
Đại cương
• Một số thuật ngữ
• Phân loại kháng sinh.
• Cơ chế tác dụng của kháng sinh.
• Sự kháng kháng sinh của vi khuẩn.
• Tác dụng không mong muốn của kháng
sinh.
• Nguyên tắc sử dụng kháng sinh.
Ehrlich’s “magic bullet” theory
“Viên đạn nhiệm màu”
Gerhard Domagk (1895-1964):
Prontosil (Sulfamid kháng khuẩn)
Giải Nobel Y học năm 1939
Alexander Flemming (1881-1955)
1928: Penicilin
Giải Nobel Y học năm 1945
2
9/12/2020
Một số thuật ngữ
• Khái niệm về kháng sinh. • MIC (nồng độ ức chế tối thiểu), MBC
(nồng độ diệt khuẩn tối thiểu).
• Phổ tác dụng • Tác dụng hậu kháng sinh -Postantibiotic
Effect (PAE)
Các kháng sinh được FDA phê duyệt trong giai đoạn 1980 - 2004
MIC và MBC
2
1
Nồng độ cao nhất
Nồng độ thấp nhất
Không thấy VK
VK phát triển
3
MIC Nồng độ ức chế tối thiểu
Nồng độ kháng sinh tương ứng
Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học. Với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh.
VK phát triển
MBC
Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu
• MIC MIC < Ctrbình: sensible (S) MIC > Cmax: resistant (R) Ctrb < MIC < Cmax: intermediate (I) MIC: là nồng độ thấp nhất mà kháng sinh có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khoảng 24h nuôi cấy. MBC: là nồng độ thấp nhất làm giảm 99,9% lượng vi khuẩn.
3
9/12/2020
Phổ tác dụng
Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE)
Làm chậm sự phát triển của VK sau khi dừng kháng sinh
- Dài: aminosid, rifampicin, quinolon
- Ngắn (không có): β-lactam
Phân loại kháng sinh
Tác dụng hậu kháng sinh Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE) (Postantibiotic effect- PAE)
• Dựa vào tính nhạy cảm
Diệt khuẩn
< 4
MBC/MIC
Dung nạp > 32
8 – 16 Kìm khuẩn
1 ngày
Không có thuốc
n ẩ u h k
Kháng sinh
i
Kìm khuẩn (như
v g n ợ ư
l
Diệt khuẩn
ố S
Diệt khuẩn (như
Thời gian
Thêm thuốc
Kìm khuẩn
Joseph T. DiPiro, 2008
4
9/12/2020
Phân loại kháng sinh
Phân loại kháng sinh
Theo cơ chế • Ức chế tổng hợp vách:
• Ức chế tổng hợp protein
- lactam, vancomycin, bacitracin, fosfomycin
6. Cyclin 7. Rifampicin 8. Peptid
Theo cấu trúc 1. Betalactam – Penicilin – Cephalosporin – Khác
• Ức chế tổng hợp acid nhân
AG, tetracyclines, macrolid, lincosamid, phenicol
• Ức chế chuyển hóa
– Glycopeptid – Polypeptid Acid nalidixic, ciprofloxacin, rifampicin...
2. Aminoglycosid 3. Macrolid 4. Lincosamid 5. Phenicol
• Thay đổi tính thấm màng tế bào
9. Quinolon 10. Sulfamid (Co-trimoxazol)
Co- trimoxazol
Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)
Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)
Kháng sinh phụ thuộc nồng độ,
Kháng sinh phụ thuộc thời gian,
• Thông số DĐH
Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, PAE kéo dài
– AUC – Cmax – Tmax, t1/2 • Thông số DLH
– MIC
• Chỉ số PK/PD – AUC/MIC – T>MIC – Cmax/MIC
Tỷ lệ làm sạch VK tăng khi nồng độ KS vượt 4 đến 64 lần MIC
Tỷ lệ làm sạch VK không tăng đáng kể khi nồng độ KS vượt 4 đến 64 lần MIC
Kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có PAE
Nguồn: Rybak MJ. Am. J. Med, 2006; 119 (6A): S37-44
5
Polymyxin, amphotericin...
9/12/2020
Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)
Phân loại kháng sinh dựa trên DĐH - DLH (PK/PD)
• Liều và chế độ liều
Cơ chế tác dụng của kháng sinh
Sự đề kháng kháng sinh
• Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh
Ức chế ADN gyrase
Quinolon Acid nalidixic
Ức chế ADN phụ thuộc ARN polymerase Rifampicin
Trimethoprim
Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm sàng
Ức chế tổng hợp m ng Polymyxin
6
– AUC/MIC – Cmax/MIC – T > MIC
9/12/2020
Sự đề kháng kháng sinh
Sự đề kháng kháng sinh Thời hoàng kim... chấm dứt
• Thiếu kháng sinh có
mới
Sự đề kháng kháng sinh
Sự đề kháng kháng sinh
• Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị vi khuẩn đa
kháng thuốc
7
cơ chế tác dụng
9/12/2020
Sự đề kháng kháng sinh
Liên quan giữa việc sử dụng kháng sinh và kháng thuốc Tương quan giữa việc sử dụng β-lactam không đơn với việc nguy cơ xuất hiện các chủng phế cầu đa kháng penicillin tại 12 nước châu Âu
i
gen Sử dụng nhiều KS
c ố u h t g n á h k n ệ h t ấ u x ơ c y u g N
Enzym/nucleoprotein
Số lượng β-lactam bán không đơn (DDD/1000 dân)
Biểu hiện chức năng
Nguồn: Bronzware SL et al. Emer. Infect. Dis 2002; 8 (3): 278 - 282
Các kiểu đề kháng kháng sinh của VK
Sự đề kháng kháng sinh
Phế cầu kháng β-lactam và erythromycin tại 12 nước châu Á
Amox-Clav Cefuroxim Ceftriaxon
Pen
Ery
Korea
54,8
9,7
61,3
3,2
80,6
• Kháng thuốc giả • Kháng thuốc thật
China
23,4
7,3
19,8
1,8
73,9
Thailan
26,9
0
36,5
0
36,5
Taiwan
38,6
1,8
40,4
0
86
• Kháng thuốc tự nhiên • Kháng thuốc thu được
India
0
0
1,3
0
1,3
Sri Lanka
14,3
0
19
0
16,7
Singapore
17,1
0
5,7
0
1,3
Malaysia
29,5
0
29,5
2,3
34,1
Sử dụng KS không hợp lý
Vietnam
71,4
22,2
74,2
3,2
92,1
– Đột biến gen – Nhận gen kháng thuốc (qua plasmid)
Phillippines
0
0
0
0
18,2
Saudi
10,3
0
12,8
0
10,3
» Tiếp hợp
Hong kong
43,2
3,6
50
0
76,8
» Biến nạp
Nguồn: Song JH et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2004; 48 (6): 2101
8
» Tải nạp
9/12/2020
Các kiểu đề kháng kháng sinh của VK
Cơ chế đề kháng kháng sinh
• Áp dụng khái niệm của Darwin
• Thay đổi đích tác dụng
-“do it your-self”: Đột biến tự phát trên NST Tụ cầu kháng methicilin (MRSA) Trực khuẩn lao
-“buy it”: Đột biến ngoài NST (qua trung gian plasmid) Phổ biến: 80-90% trên lâm sàng Plasmid: AND nhỏ, nằm ngoài NST có khả năng tự nhân đôi
Chọn lọc tối ưu hóa đề kháng
Cơ chế đề kháng kháng sinh • Tạo enzym phân hủy hoặc biến đổi KS
Cơ chế đề kháng kháng sinh • Thay đổi tính thấm của màng tế bào • Bơm tống thuốc
9
Thay đổi cấu trúc đích Thay đổi số lượng đích/giả
9/12/2020
Cơ chế đề kháng
Tác dụng không mong muốn của kháng sinh
Tạo enzym phân hủy thuốc β-lactam – β-lactamase (SA, ESBL: VK Gram -)
Phenicol - acetyltransferase
AG - acetylase
• Các phản ứng dị ứng
• Bội nhiễm
• Các tác dụng không mong muốn khác
Thay đổi tính thấm màng AG – VK kỵ khí
Tetracyclin
– Thần kinh (quinolon,…) - Hệ tạo máu (Phenicol, Sulfamid,…)
Bơm tống thuốc
Cephalosporin - Enterobacter
Tetracyclin, FQ
– Thính giác (AG,…) - Tiêu hóa (Lincosamid,…)
Thay đổi đích tác dụng (cấu trúc/số lượng/ giả) AG – 30S Macrolid – 50S Penicillin – PBP FQ – AND gyrase
10 thuốc được báo cáo nhiều nhất theo châu lục
Nhóm thuốc thường được báo cáo nhất theo phân loại ATC (Anatomize-Treatment- Chemist)-(Giải phẫu-Điều trị-Hóa học)
• Châu Phi, Châu Đại dương và Nam Mỹ:
NSAIDs/Thuốc chống thấp khớp
• Bắc Mỹ: Vaccine chống virus • Châu Á: KS (nhóm beta-lactam, các penicilin) • Châu Âu: Thuốc chống trầm cảm
10
– Thận (AG,…) - Xương, răng (Cyclin, Quinolon,…)
9/12/2020
Nguyên tắc sử dụng kháng sinh
• Chỉ sử dụng KS khi có nhiễm khuẩn
• Lựa chọn KS hợp lý
• Sử dụng KS đúng liều, đúng cách và đủ thời
gian
• Phối hợp KS hợp lý
• Dự phòng KS hợp lý
Lựa chọn kháng sinh hợp lý
Phối hợp kháng sinh
VK gây bệnh
• M. tuberculosis, S. aureus • Gr () đa kháng thuốc, NKBV
Vị trí nhiễm khuẩn
Người bệnh
Vi khuẩn
• Nội tâm mạc, não – màng não, ổ bụng, xương-khớp, …
Cơ địa bệnh nhân
Kháng sinh
Kháng sinh
• Tiên lượng xấu • Giảm bạch cầu
11
• Dược lực học • Dược động học
9/12/2020
Phối hợp kháng sinh
Dự phòng kháng sinh
Đối kháng Tetracyclin + β-lactam
Dự phòng thấp tim do liên cầu
Hiệp đồng Aminosid + β-lactam Sulfamethoxazol + Trimethoprim
Dự phòng kháng sinh trong ngoại khoa
Dự phòng trước can thiệp nha khoa ở bệnh nhân có đặt thiết bị cấy ghép
Dự phòng nhiễm HIV từ mẹ sang con bằng AZT
Kháng sinh được sử dụng đề dự phòng: Nguy cơ đề kháng và siêu nhiễm trùng. Lợi ích phải lớn hơn nguy cơ tiềm tang/
tác động bất lợi.
Dự phòng nhiễm não mô cầu hoặc lao với người phải tiếp xúc nhiều với bệnh nhân
Tuần lễ từ ngày 12 đến 18 tháng 11 hàng năm được TCYTTG chọn là tuần lễ nhận thức về kháng sinh trên toàn thế giới (World Antibiotic Awareness Week - WAAW) nhằm nâng cao nhận thức và khuyến khích thực hành tốt nhất ở mọi người dân trong công đồng, nhân viên y tế và các nhà hoạch định chính sách để ngăn chặn sự xuất hiện và lây lan vi khuẩn đề kháng kháng sinh. Dưới đây là các hình ảnh cổ động của TCYTTG trong truyền thông nhận thức và hành động của mỗi người trong phòng chống đề kháng kháng sinh.
12
9/12/2020
13
9/12/2020
Kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào
CÁC NHÓM KHÁNG SINH
• Ức chế tổng hợp vách
– Betalactam
Avibactam
– Glycopeptid (vancomycin), polypeptid (bacitracin)
• Ức chế tổng hợp protein
– Tetracyclin,Macrolid&Lincosamid,Cloramphenicol
– Aminoglycosid và spectinomycin
• Ức chế tổng hợp acid nhân: Quinolon
• Ức chế chuyển hóa: Co-trimoxazol
5th generation: Ceftolozane
• Thay đổi tính thấm màng tế bào: Polypeptid
14
9/12/2020
CÁC PENICILIN
CÁC - LACTAM
Đặc điểm chung
• Penicilin
• Cephalosporin
• Cấu trúc hóa học • Cơ chế tác dụng • Cơ chế kháng KS penicilin
• Betalactam khác
– Carbapenem
– Monobactam
Liên quan cấu trúc và tác dụng chung của penicillin
CÁC PENICILLIN
Vòng β-lactam là cần thiết cho tác dụng, mở vòng này sẽ làm
mất hoạt tính kháng khuẩn.
Nhóm –COOH tự do là cần thiết cho tác dụng sinh học. Tác dụng kháng khuẩn giảm rất mạnh nếu nhóm này bị khóa hoàn toàn bằng những liên kết bền vững. Chỉ tiên thuốc chấp nhận tốt giúp cải thiện dược động học của thuốc.
Đại cương về penicilin Nguồn gốc •Tổng hợp bằng phương pháp vi sinh (sinh tổng hợp). •Bán tổng hợp từ acid-6-aminopenicilanic (6APA). Đặc điểm cấu trúc chung •Thuộc nhóm kháng sinh β-lactam. Cấu trúc có 2 vòng: vòng β-lactam liên hợp với vòng thiazolidin.
Hệ 2 vòng quan trọng cho hoạt tính. Vòng thiazolidin tạo sức căng lên vòng β-lactam, sức căng của vòng càng lớn tác dụng kháng khuẩn càng mạnh nhưng độ bền của thuốc giảm.
Mạch nhánh acylamino ở vị trí 6 là quan trọng cho hoạt tính. Mất mạch nhánh này cũng làm mất hoặc giảm phần lớn tác dụng kháng khuẩn.
Có thể thay S trên hệ 2 vòng bằng O hay Ccác dẫn chất có
hoạt tính kháng khuẩn tốt.
Cấu hình cis tại vị trí 5, 6 (5R, 6R) quan trọng cho hoạt tính. Thay đổi cấu hình này làm mất tác dụng (trừ các carbapenem).
Nhánh bên acyl
A6AP
9/12/2020
59
15
– Chất ức chế betalactamase
9/12/2020
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA PENICILLIN
Cơ chế Tác dụng của penicilin/ lactam
Vách tế bào
Penicillin
Màng tế bào
Hoạt hóa
•Peptidoglycan là thành phần cơ bản tạo nên tính vững chắc của vách tế bào vi khuẩn. Quá trình tổng hợp peptidoglycan được thực hiện nhờ enzyme D-alanin transpeptidase. •Các kháng sinh nhóm penicillin có khả năng acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan không thực hiện được. Sinh tổng hợp tế bào bị ngừng lại. •Mặt khác các penicillin còn hoạt hóa enzyme tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân phủy vách tế bào vi khuẩn. Kết quả là vi khuẩn bị tiêu diệt. Ức chế (acyl hóa)
D-alanin-tranpeptidase
Murein hydroxylase
(PBP)
Peptid
Peptid
Peptidogycan
Vi khuẩn
Liên kết ngang do transpeptidase
Thành TB
Chuỗi amino acid
Ức chế tổng hợp vách tế bào
Đường
Thành phần cấu tạo Vách tế bào
Peptidoglycan:cần thiết cho TB, đặc biệt Gram (+). D-alanin-tranpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycan. Murein hydroxylase: xúc tác thủy phân peptidoglycan.
Cơ chế tác dụng của penicilin/ lactam
Cơ chế Kháng penicilin/ lactam
β-lactam gây ly giải vi khuẩn (autolysis) diệt khuẩn
Nguồn: Talaro KP. Foudation of Microbiology. 4th edition
16
9/12/2020
Cơ chế kháng penicilin/ lactam
Cơ chế kháng penicilin
Ngăn cản KS tới vị trí đích
1. Vị trí tác dụng của penicilinase A. Vòng thiazolidin B. Vòng -lactam
Tạo β-lactamase
Thay đổi cấu dạng của PBP
Bơm tống thuốc (Gr âm)
Phân loại penicillin và phổ tác dụng
CÁC PENICILIN
•Nhóm các penicillin tự nhiên:
1. Penicilin tự nhiên
-Penicillin G, penicillin V và dẫn chất của 2 kháng sinh này (penicillin G benzathin, penicillin G procain). -Phổ tác dụng chủ yếu Gram (+): tụ cầu, liên cầu, phế cầu, xoắn khuẩn,…
– Penicilin G, penicilin V
2. Penicilin kháng penicilinase (penicilin M)
•Nhóm các penicillin bán tổng hợp kháng penicilinase (penicillin nhóm M): -Methicilin, các isoxazolylpenicilin (cloxacilin, dicloxacilin,…), nafcilin. -Phổ hẹp, tác dụng chủ yếu trên Gram (+), nhưng kém hơn Penicilin G. Có tác dụng trên vi khuẩn sinh penicilinase.
•Nhóm các penicillin phổ rộng aminobenzylpenicilin (penicilin nhóm A):
3. Aminopenicilin (penicilin A)
4. Penicilin kháng Pseudomonas
-Ampicilin, amoxicilin. -Phổ rộng trên cả Gram (+) (yếu hơn penicillin G) và Gram (-) (mạnh hơn penicillin G). Không bền với penicilinase.
•Nhóm các penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (P. aeruginosa):
– Penicilin chậm
carboxy
benzylpenicilin
(carbenicilin,
ticarcilin),
– Carboxypenicilin
5. Penicilin phối hợp chất ức chế betalactamase
-Các ureidobenzylpenicilin (piperacilin, mezlocilin, azlocilin,…). -Phổ rộng, trên Gram (-) mạnh hơn penicilin A, tác dụng trên cả trực khuẩn mủ xanh. Không bền với penicilinase.
17
– Ureidopenicilin
9/12/2020
Penicilin chậm
Penicilin tự nhiên
Procain benzylpenicilin (bán chậm)
Hấp thu chậm, đạt Cmax sau 1- 4h, duy trì 12- 24h
• Benzylpenicilin (Pen.G): tiêm • Phenoxymethylpenicilin (Pen.V): uống • Phổ tác dụng
Khi cần tác dụng nhanh phối hợp penicilin G (3:1) Benzathin benzylpenicilin (chậm)
Đạt Cmax sau 6- 12h, duy trì 7- 14 ngày
Dự phòng cấp II, viêm màng trong tim, giang mai Benethamin penicilin
Thời gian tác dụng 4- 5 ngày
Penicilin kháng penicilinase
Penicilin kháng penicilinase
• Phổ tác dụng
• Đặc điểm chung
– Dễ gây vàng da, ứ mật trẻ sơ sinh và thời kỳ cho
con bú (- flucloxacilin) – Tác dụng tốt với vi khuẩn sinh penicilinase – Kém pen.G trên các VK không sinh penicilinase
• Chỉ định chung
– Nếu dùng đường uống cách xa bữa ăn
– Trị tụ cầu tiết penicilinase – Nhiễm khuẩn nặng do liên cầu Gr(+) (viêm màng
• Các thuốc – Methicilin – Oxacilin – Cloxacilin – Dicloxacilin – Flucloxacilin
18
trong tim, viêm tủy xương…) Penicilin chống tụ cầu
9/12/2020
Aminopenicilin
Penicilin kháng Pseudomonas
• Các thuốc
• Phổ kháng khuẩn
• Phổ tác dụng
– Ampicilin,amoxicilin – Gr (-) > penicilin A
• Chỉ định
– Gr(+): < penicilin G – Không bền với penicilinase – Gr(-): > penicilin G
– Nhiễm khuẩn nặng
– Nhiễm Pseudomonas,
phối hợp AG – Kị khí, Enterococci, Listeria monocytogenes
Penicilin Phối hợp với chất ức chế betalactamase
Penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase • Chất ức chế betalactamase
– mất hoạt tính bởi - lactamase
• Acid clavulanic (dx oxapenam)
– Hoạt tính kháng khuẩn rất yếu – Gắn vào betalactamase mất hoạt tính enzym
• Sulbactam (dx penam sulfon) – Kết hợp ampicilin (Unasyn)
• Tazobactam
– Kết hợp amoxicilin (tỷ lệ 1:4= Augmentin) – Kết hợp ticarcilin (Tinmentin, Claventin)
Sự phát triển của E.coli dưới tác dụng của amoxicilin phối hợp và không phối hợp với a. clavulanic
19
– Kết hợp piperacilin (Zosyn)
9/12/2020
Phân loại các Penicillin
PHỔ
CÁC THUỐC
PENICILLIN Tự nhiên
TÓM TẮT CÁC PENICILIN
Hẹp: Gr (+) Một số ít Gr() Chậm
M
A
Kháng Pseudomonas
Bền penicillinase
Ứng dụng lâm sàng của Penicillin
Sử dụng đường PO, IV, thường phối hợp với các kháng sinh
khác.
Viêm màng não do vi khuẩn (N. meningitidis, S. pneumoniae):
Benzyn penicillin (IV, liều cao).
Nhiễm trùng xương khớp (S. aureus): Flucloxacillin. Nhiễm trùng da và mô mềm (S. pyogenes, S. aureus): Benzyl
penicillin, Flucloxacillin; bị thú cắn: co-amoxiclav. Viêm hầu (S.pyogenes):phenoxylmethylpenicillin. Viêm tai giữa (S.pyogenes, H.influenzae):amoxicillin. Viêm phế quản (thường là nhiễm hỗn hợp): amoxicillin. Nhiễm trùng đường tiểu (E.coli): amoxicillin. Lậu: penicillin (+ Probenecid). Giang mai: Procain benzyl penicillin. Viêm nội tâm mạc (Strep. viridans, Enterococcus faecalis). Nhiễm trùng nặng do Pseudomonas aeruginosa: Piperacillin.
20
Gr(+) sinh penicillinase Gr(+), Gr() K bền penicillinase > Pen A, Pseu., K bền penicillinase Gr(+), Gr() Phối hợp Pen. G, Pen. V Procain benzylpenicilin (bán chậm) Benzathin benzylpenicilin (chậm) Benethamin penicilin Oxacilin , cloxacilin, dicloxacillin, flucloxacillin Ampicilin, amoxicilin Carbenicilin, ticarcilin, azlocilin, mezlocilin, piperacilin Ampicilin + sulb., amoxicilin + clav., piperacilin + tazo.
9/12/2020
PHỐI HỢP: PENICILLIN + AMINOSID – LỢI ÍCH
LƯU Ý K DÙNG PN TRỘN CHUNG AG SỬ DỤNG TRONG TIÊM TRUYỀN CHO BN VÌ AG LÀ TÁC NHÂN ÁI NHÂN, NÓ SẼ LÀM MẤT TÁC DỤNG CỦA P.N
-P.N (DIỆT KHUẨN) + CƠ CHẾ: ỨC CHẾ T.H VÁCH TB VK. + LÀ KS PHỤ THUỘC TGIAN. - A.G (D.KHUAN). + CƠ CHẾ: GẮN TIỂU ĐV 30S OF RIBOSOMU/C PROTEIN VK. + LÀ KS PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ, PAE (HẬU KS). GIẢI THÍCH: - P.N MỞ ĐƯỜNG CHO A.G BẰNG CÁCH U/C T.H VÁCH TB
VK AG DIỆT ĐC VK = CÁCH U/C T.H PR.
- AG CÓ PAE NÊN CÓ KHẢ NĂNG DIỆT/ ỨC CHẾ VK. - P.N LÀ KS PHỤ THUỘC TG, LÚC NÀY P.N SẼ PHÁT HUY
TIẾP T/D DIỆT VK DIỆT KHUẨN.
CÁC CEPHALOSPORIN
CEPHALOSPORIN
Cấu trúc
Đặc điểm chung – Cấu trúc
Cephalosporin thế hệ 1 (IGC); Cephalosporin thế hệ
2 (IIGC); Cephalosporin thế hệ 3 (IIIGC);
Cephalosporin thế hệ 4 (IVGC); (update: thế hệ 5)
– Phổ tác dụng – Dược động học.
21
R1: dược lực học R2: DĐH
9/12/2020
CÁC CEPHALOSPORIN Đại cương về Cephalosporin
5
Nguồn gốc •Tổng hợp bằng phương pháp vi sinh (sinh tổng hợp). •Bán tổng hợp từ acid-7-aminocephalosporanic (7ACA). Đặc điểm cấu trúc chung •Thuộc nhóm kháng sinh β-lactam. •Cấu trúc có 2 vòng: vòng β-lactam 4 cạnh gắn với 1 dị vòng 6 cạnh (dihydrothiazin).
9/12/2020
9/12/2020
85
Cephalosporin- phổ tác dụng
Cephalosporin thế hệ V (mới): Ceftaroline. Cefobiprole, Ceftazolan.
9/12/2020
Bài 2
22
9/12/2020
PHỔ KHÁNG KHUẨN
Cephalosporin- phổ tác dụng
- TH1: cầu khuẩn Gram (+), Gram (-) và vài trực
Gr(─)
khuẩn Gram (-)
Thế hệ 1
- TH2: VK Gram (-) mắc phải tại bệnh viện, VK yếm
Gr(+)
khí Bacteroides fragilis
- TH3: tác dụng mạnh hơn/ Gram (+), phân phối tốt ở
Cephalosporin
những vùng thế hệ I, II ko đến được
Thế hệ 2
Gr(+)
Gr(─)
- TH4: hoạt tính tốt/ cầu khuẩn Gram (+) (cả S. pneumonia đề kháng Penicillin G), hoạt tính trên Enterobacterie (gồm cả chủng tiết β – lactamase), hoạt tính tốt trên Pseudomonas aeruginosae.
Thế hệ 3
- TH5 (Ceftaroline; Cefobiprole; ceftazolan)
Gr(+)
Gr(─)
CEPHALOSPORIN- phổ tác dụng
CEPHALOSPORIN- Dược động học
• Phân phối: xâm nhập tốt vào các mô, khả năng vào
dịch não tủy tăng từ GI (không) GIII (tốt)
• Chuyển hóa: hầu như không chuyển hóa (trừ
cephalothin, cephapirin, cefotaxim)
Hiệu lực không đáng tin cậy •VK Gr(+)
– Enterococci (Enterococcus feacalis) – Str. pneumoniae kháng penicilin – MRSA, MR S. epidermidis, Sta. đông máu âm tính – Listeria monocytogene
• Thải trừ:
•VK Gr(-)
– Pseudomonas aeruginosa (trừ ceftazidim, cefoperazon) – Legionella pneumophilia, Citrobacter – Chủ yếu qua thận (trừ cefoperazon, Ceftriaxon, cefpiramid •VK kỵ khí thải qua mật) gây độc thận (viêm thận kẽ)
23
– Probenecid làm chậm thải trừ NK tiết niệu – Gr (+) kỵ khí: Clostridium difficile Có thể gây rối loạn đông máu: (─) VK đường ruột tổng hợp
9/12/2020
Cephalosporin thế hệ II
Cephalosporin thế hệ I
• Cefaclor (Ceclor)
• Cephalexin
– TĂ làm chậm hấp thu, t1/2= 0,5- 1,2h
• Cefuroxim (Zinnat, Zinacef)
• Cefadroxil (Oracefal, Biodroxil)
– TĂ làm chậm hấp thu uống lúc đói
– TĂ không ảnh hưởng hấp thu, t1/2 dài hơn
• Cefazolin
• Cefoxitin
– IM, IV, dự phòng: 1h trước phẫu thuật
– Uống, tiêm 2 lần/ ngày, là CIIG vào được dịch não tủy nhưng kém IIIGC không dùng trong VMN
• Cephapirin (Cefaloject 0,5g và 1g)
• Cefotetan
– ~ cefazolin nhưng dung nạp tốt hơn
– Tác dụng trên Bacteroides fragilis – IV, IM, đạt nồng độ cao ở mật NK đường mật
– Tương tự cefoxitin, t1/2 dài hơn dùng 1 lần/ ngày
Cephalosporin thế hệ III
• Cefotaxim (Claforan)
– Chuyển hóa: dạng deacetyl cefotaxim; t1/2~ 1 giờ
• Ceftriaxon (Rocephin)
– Đào thải có tính bù trừ, t1/2 dài
• Cefoperazon (Cefobid, Cefobis)
– Thải qua mật NK đường mật
• Ceftazidim (Fortum)
– Trị nhiễm Enterobacter và Pseudomonas (phối hợp AG),
Gr(+) < cefotaxim, 1g/ 8h
• Cefixim (Oroken): Uống, t1/2 dài dùng 1 lần/ ngày
24
Cephalosporin thế hệ 3
9/12/2020
Cephalosporin thế hệ IV
• Cefepim (Axepim, Maxipim) • Phổ ~ CGIII nhưng rộng hơn, bền với
betalactamase do Gr(-) tiết ra
Cephalosporin thế hệ V
• Ceftolozan, Ceftarolin, Fosamil, Cefobiprole …
Phối hợp chất ức chế β-lactamase
• Ceftazidim + Avibactam. • Cefoperazon + Sulbactam. • Ceftolozan + Tazobactam.
Ứng dụng lâm sàng của Cephalosporin
Nhiễm trùng máu (Cefuroxim, Cefotaxim). Viêm phổi gây bởi chủng nhạy cảm. Viêm màng não (Ceftriaxon, Cefotaxim). Nhiễm trùng đường mật. Nhiễm trùng đường tiểu (đặc biệt ở PNCT
hoặc BN không đáp ứng với các thuốc khác).
Viêm xoang (Cefadroxil). Viêm đường hô hấp trên (thế hệ 2, 3). Lưu ý: Không hiệu quả với MRSA, L.
monocytogenes, Clostridium difficile và Enterococcus.
25
Cephalosporin thế hệ 5
9/12/2020
Các betalactam khác
1:
Nhóm 3: CS-023
Nhóm Ertapenem
• Carbapenem
Carbapenem Nhóm 2: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Panipenem.
• Nhóm 1: Ertapenem. • Nhóm 2: Imipenem, Meropenem, Doripenem,
rộng, hiệu trên MRSA,
lực Phổ rộng, hiệu trên trực khuẩn Gr (-)
Panipenem.
• Nhóm 3: CS-023.
trong nhiễm
• Monobactam
rộng, hiệu Phổ quả hạn chế trực khuẩn Gr (-) Thích hợp trị điều trùng cộng đồng.
Thích hợp cho nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện. Hiệu lực trên Pseudomonas
• Aztreonam
Phổ lực Pseudomonas Thích hợp cho nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện. lực mạnh Hiệu trên MRSA, Pseudomonas.
Carbapenem
Imipenem (+ cilastatin)
Meropenem Ertapenem
Doripenem
Imipenem + Cilastatin
Cơ chế Ức chế tổng hợp thành vi khuẩn
• Phối hợp với cilastatin- ức chế dipeptidase thận • Phổ tác dụng
Phổ rộng: Gr (+), Gr (-), ESBL, kỵ khí. Không nhạy với MRSA
Phổ kháng khuẩn
Không nhạy: Pseudomonas, Enterococcus, Acinetobacter
Động kinh Giảm
Giảm tiểu cầu. Sốt do truyền thuốc.
tiểu cầu. Sốt do thuốc.
Viêm màng não
Nhiễm trùng ổ bụng
Nhiễm Nocardis
Tác động bất lợi điển hình Chỉ định điển hình ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) kháng nhiều thuốc: Cephalosporin TH3 (Ceftazidim, Cefotaxim, Ceftriaxon), Monobactam (Aztreonam) nhưng không kháng Cephamycin (Cefoxitin, Cefotetan) hoặc Carbapenem.
26
9/12/2020
Trả lời:
Imipenem (+ cilastatin)
• CĐ
tìm
• TDKMM
– NK nặng, NK bệnh viện, VK kháng thuốc – Không sử dụng đầu tay trong các NK khuẩn thông thường
• Thận trọng
– Hạ HA, trống ngực – Độc với TK, thận
Giải thích vì sao các Carbapenem khi dùng phải phối hợp với Cilastatin?
Cilastatin là một hợp chất hóa học có tác dụng ức chế enzym dehydropeptidaza ở người. Dehydropeptidaza được thấy trong thận và nó chịu trách nhiệm phân hủy thuốc kháng sinh imipenem. Vì thế cilastatin được truyền theo đường tĩnh mạch cùng với imipenem nhằm bảo vệ imipenem khỏi tác động của dehydropeptidaza để giúp nó tiêu diệt vi khuẩn. Tuy nhiên, bản thân cilastatin không phải là một chất kháng sinh.
• Thuốc tương tự – Meropenem
Áp dụng lâm sàng của Carbapenem
Monobactam-Aztreonam • Phổ hẹp, TK Gr(-) hiếu khí, như Enterobacter,
Haemophilus influenzae (kể cả sinh betalactamase)
Nhiễm trùng ổ bụng: chọn lựa bước 1 (Doripenem, Imipenem, Meropenem (ngoại trừ Ertapenem).
• Không tác dụng trên VK Gr(+) và kỵ khí.
• Cách dùng
Tác dụng diệt khuẩn của aztreonam là do thuốc ức chế quá trình tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn, nhờ liên kết với protein gắn penicilin - 3 (PBP - 3) của vi khuẩn Gram âm nhạy cảm.
– Block nhĩ- thất – Phối hợp thuốc độc thận
– Nhiễm khuẩn do Gr(-)
– Phối hợp KS, kỵ khí (NK nặng có biến chứng)
Nhiễm trùng đường tiểu phức tạp: Doripenem (cả trường hợp do E.coli kháng Levofloxacin). Viêm phổi: Imipenem, Meropenem (bệnh viện, thở máy) do Pseudomonas, Acinetobacter hoặc Enterobactericeace tiết ESBL. (phối hợp với aminoglycosid).
Nhiễm trùng máu: do Enterobacteriaceace,
– Người suy thận giảm liều
tiết ESBL.
– Ít gây phản ứng miễn dịch, ít phản ứng chéo với các
27
kháng thể tạo ra bởi các β-lactam khác – sử dụng cho BN dị ứng với penicillin.
9/12/2020
Monobactam-Aztreonam
Monobactam-Aztreonam
• Chống chỉ định:
• Chỉ định:
– Nhiễm Clostridium difficile. – Nhiễm P. aeruginosa.
– Bệnh gan.
– Bệnh thận kèm giảm chức năng thận. – Nhiễm E.coli, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, K.oxytoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, H.influenzae, Citrobacter. – Dị ứng. – Nhiễm trùng đường tiểu (phức tạp, không phức tạp).
– Nhiễm trùng máu.
– Viêm hô hấp dưới.
Monobactam-Aztreonam
CÁC - LACTAM
– Nhiễm trùng da, ổ bụng, phụ khoa do gram (-), bệnh lậu.
28
• Tác dụng không mong muốn (ADR) Hay xảy ra nhất là phản ứng tại chỗ tiêm (khoảng 2%) và khó chịu. Thường gặp, ADR > 1/100 Da: Kích ứng, nổi ban. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Tiêu hoá: Ỉa chảy, buồn nôn, vị giác thay đổi, loét mồm. Da: Ban đỏ đa dạng, tăng nguy cơ chảy máu, viêm da tróc vẩy. Khác: Nhiễm nấm Candida, viêm âm đạo. Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Toàn thân: Phản ứng phản vệ, đau ngực, chóng mặt, đau cơ, sốt, đau đầu. Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin, tăng thời gian prothrombin và thời gian thromboplastin từng phần, tăng tiểu cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm toàn thể huyết cầu, xuất huyết, test Coomb dương tính. Tuần hoàn: Hạ huyết áp, điện tim đồ bất thường. Thần kinh trung ương: Chứng dị cảm, lú lẫn, ù tai, rối loạn giấc ngủ. Da: Phù mạch, ngứa, mày đay, ban xuất huyết. Gan: Vàng da, viêm gan, tăng nhất thời transaminase và phosphatase kiềm. Hô hấp: Co thắt phế quản, hắt hơi. Thần kinh: Ðộng kinh, co cứng cơ. Sinh dục - tiết niệu: Tăng creatinin huyết thanh. Mắt: Nhìn đôi.
9/12/2020
Vancomycin
GLYCOPEPTID
Vancomycin
• Cơ chế:
• Phổ tác dụng
Ức chế transpeptidasengăn chặn transglycosyl hóa trong polyme hóa peptidoglycan.
• Chỉ định
N-acetyl- glucosamin
Acid N- acetyl muramic L-ala
N-acetyl- glucosamin
D-glu
Acid N- acetyl muramic L-ala
L-lys
Gly Gly Gly Gly Gly
D-glu
D-ala
Gly Gly Gly Gly Gly
– Toàn thân (IV, IM): nhiễm khuẩn nặng
D-ala
L-lys
D-ala
• Thuốc tương tự
D-ala
Vancomycin – Uống (k hấp thu): NK nặng đường tiêu hóa
D-ala
Vancomycin gắn với D- Ala-D-Ala ngăn polyme hóa peptidoglycan.
– Teicoplanin
Telavancin có cơ chế tác dụng giống như vancomycin là ức chế sự tổng hợp vỏ bao con vi khuẩn (không tạo được vỏ bọc vi khuẩn sẽ chết), telavancin còn có thêm cơ chế tác dụng thứ hai là gây phân cực, làm rối loạn chức năng màng tế bào của con vi khuẩn (nhờ nhánh thân mỡ telavancin thâm nhập được vào lớp mỡ của màng tế bào vi khuẩn gây rối loạn). Chính có hai cơ chế tác dụng như vậy mà telavancin có khả năng tiêu diệt vi khuẩn MRSA kháng vancomycin. Telavancin là kháng sinh diệt khuẩn tuỳ thuộc vào nồng độ, có hoạt tính với các vi khuẩn gram dương hiếu khí và kỵ khí. Thuốc thuộc loại gắn kết nhiều với protein huyết tương (đến 93%), thời gian bán thải khoảng 8 giờ. Tác dụng phụ của Telavancin được ghi nhận là thuốc gây cảm giác có vị kim loại ở miệng, buồn nôn, ói, nhức đầu, có thể gây hạ kali máu. Ngoài telavancin, còn có hai thuốc mới khác cũng thuộc nhóm glycopeptid đang được nghiên cứu để trị bệnh nhiễm khuẩn do MRSA đa kháng thuốc, đó là oritavancin và dalbavancin.
29
– Daptpomycin,...
9/12/2020
Bacitracin, tyrothricin
POLYPEPTID • Dược động học
– Không hấp thu qua đường tiêu hóa, độc thận
• Cơ chế
– dùng tại chỗ Bacitracin
N-acetyl- glucosamin
Acid N- acetyl muramic L-ala
Acid N- acetyl muramic L-ala
N-acetyl- glucosamin
D-glu
D-glu
Gly Gly Gly Gly Gly
L-lys
L-lys
Gly Gly Gly Gly Gly
D-ala
D-ala
D-ala
POLYPEPTID
Polymyxin (B, E)
CÁC KHÁNG SINH CLORAMPHENICOL, TETRACYCLIN, MACROLID VÀ LINCOSAMID
• Dược động học
Bacitracin
• Cơ chế:
• Phổ tác dụng
Ức chế tổng hợp protein
– PO: kém, IM: hoại tử IV
Gắn vào 50S hoặc 30S của ribosom
• Chỉ định
kìm khuẩn
– Hẹp: Gr(-): E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa
• Chế phẩm: polymyxin, colistin
30
– IV: nhiễm khuẩn nặng do Gr (-) – Uống: nhiễm khuẩn tiêu hóa – Độc thận Dùng ngoài
9/12/2020
TETRACYCLIN
• Dược động học
50S Amino acid
ARNt
Vị trí nhận Vị trí cho
ARNm
30S
PHÂN LOẠI
TETRACYCLIN
1. THEO THẾ HỆ: 3 THẾ HỆ
Thế hệ II (Bán tổng hợp)
Thế hệ I (Sinh tổng hợp)
• Phổ tác dụng – Rất rộng – Kháng nhiều
Thế hệ III (Tổng hợp toàn phần) Tigecyclin.
Tả Doxycyclin
Doxycyclin, Methacyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Minocyclin, Rolitetracyclin.
Tetracyclin, Oxytetracyclin, Clortetracyclin, Demeclocyclin.
2. THEO THỜI GIAN TÁC DỤNG:
Bệnh Lyme -Do Borrelia burgdorferi, qua vết cắn của bọ chét nhiễm VK - Tổn thương da, đau đầu, sốt v.màng não, v. khớp - Doxycyclin
Td ngắn
Td trung bình
Td dài
Tetracyclin, Oxytetracyclin
Demeclocyclin, Methacyclin
Doxycyclin, Minocyclin.
T1/2 ≈ 6-8h
T1/2 ≈ 12h
T1/2 ≈ 16-18h.
Nhiễm Chlamydia - Doxycyclin - Azithromycin
9/12/2020
Bài 2
Viêm phổi do Mycoplasma -Nguyên nhân thường gặp của viêm phổi mắc phải ở cộng đồng - Doxycyclin - Macrolid
31
ARNt 1. Tetracyclin 2. Macrolid & lincosamid 3. Cloramphenicol
9/12/2020
TETRACYCLIN
• TDKMM
• Các thuốc trong nhóm
– RLTH, bội nhiễm nấm – Tổn hại xương, răng ở TE
TÁC DỤNG PHỤ - Phản ứng quá mẫn - Viêm tĩnh mạch huyết khối (IV), đau nơi tiêm (IM) - Độc cho gan. - Đổi màu răng, hư men răng, chậm phát triển hệ xương. - Suy thận - Da: tăng nhạy cảm ánh sáng - Trên tiền đình: chóng mặt, mất điều hòa
Tác dụng trên các chủng kháng tetracyclin thông qua bơm tống thuốc hoặc cơ chế bảo vệ ribosom Chỉ định (FDA)
- Nhiễm trùng da mô mềm do VK đa kháng
- Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng
MACROLID
MACROLID
• Dược động học
• Phổ tác dụng – Trung bình Corynebacterium diphtheriae Erythromycin
Bệnh do Legionella - Gây viêm phổi - Azithromycin
thay Lựa chọn thế trên người dị ứng penicilin
Nhiễm Chlamydia Azithromycin
Bệnh do Mycoplasma - Viêm phổi “không điển hình”
32
– Tetracyclin – Doxycyclin, Minocyclin – Tigecyclin
9/12/2020
Macrolid
Macrolid
• Tương tác thuốc
Tỷ lệ phế cầu kháng erythromycin (giai đoạn 1996-1997 và 1998- 2001 tại 10 nước châu Á
Nguồn: Song JH et al. J. Antimicrob. Chemother. 2004; 53: 457 – 463.
MACROLID
MACROLID
• Erythromycin
• Clarithromycin (Klacid)
– Tác dụng trên Helicobacter pylori và VK cơ hội (Mycobacterium avium), Toxoplasma gondii…
– Dạng base dễ bị dịch vị phá hủy và đắng – Phổ tác dụng: chủ yếu trên Gr(+) tương tự penicilin NK
• Azithromycin (Zithromax, Aziwok)
hô hấp, dự phòng thấp khớp cấp (thay pen.)
• Spiramycin (Rovamycin)
– Kém hơn trên Str., Sta., mạnh hơn trên NK hô hấp – RLTH dùng thuốc sau ăn – Viêm gan, vàng da, điếc có hồi phục CCĐ – Uống thuốc sau ăn 1- 2 giờ
• Roxithromycin (Rulid)
– Hấp thu nhanh, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn
– Phổ rộng và mạnh hơn (cả chủng đã kháng ery.)
33
– CTB > 10- 100 Cht VK nội bào – t1/2 = 2- 4 ngày – Liều duy nhất 1g: Chlamydia, hạ cam mềm
9/12/2020
LINCOSAMID
• Clindamycin (Dalacin C, Dalacin T)
• Phổ tác dụng
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Ức chế sự sinh tổng hợp protein ở vi khuẩn (kết dính tiểu đơn vị 50S của ribosom) TÁC DỤNG PHỤ •Chủ yếu trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy •Viêm ruột màng giả nặng (do độc tố của Clostridium difficile)
– Tương tự macrolid – Kị khí: Bacteroides fragilis, Furobacterium,
• TDKMM
Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringgens
– Viêm đại tràng giả mạc (thải qua ruột bội nhiễm
CLORAMPHENICOL
Linezolid (Oxazolidinon)
• Phổ tác dụng
• Cơ chế tác dụng
Không được dùng Chloramphenicol để điều trị những nhiễm khuẩn thông thường hoặc làm thuốc dự phòng nhiễm khuẩn.
Clostridium difficile)
• Chỉ định
– Ức chế hình thành phức hợp khởi đầu của 70S – Rộng, kháng nhiều – Gr(+), Gr(-) (Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae) – VK nội bào (không tác dụng lên Chlamydia) – Gắn vào 50S, gần vị trí tương tác với 30S
• TDKMM
– Sử dụng toàn thân giới hạn (các trường hợp các kháng sinh khác ít độc hơn bị CCĐ hoặc bị kháng)
34
– Thường gặp: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ngoại ban. – Suy tủy CCĐ – HC xanh xám ở trẻ sơ sinh CCĐ
9/12/2020
AMINOGLYCOSID VÀ SPECTINOMYCIN
Linezolid
• Phổ tác dụng
• Cơ chế tác dụng
CHỈ ĐỊNH • Điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng và viêm phổi bệnh viện khi đã biết hoặc nghi ngờ là do các vi khuẩn Gram dương nhạy cảm gây ra.
Gắn 30S của ribosom thay đổi tổng hợp protein diệt khuẩn
• Điều trị nhiễm trùng da bị biến chứng và nhiễm trùng mô mềm chỉ khi xét nghiệm vi sinh vật đã xác định được nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương nhạy cảm gây ra.
AMINOGLYCOSID
AMINOGLYCOSID VÀ SPECTINOMYCIN Tế bào vi khuẩn bình thường Chuỗi peptid mới tạo thành
Mã khởi đầu
50S
• Dược động học
Phổ tác dụng
5’
3’
ARNm
30S
Tế bào vi khuẩn dưới sự tác động của aminoglycosid
Thuốc (chuỗi peptid tổng hợp sai)
Thuốc (ức chế phức hợp khởi đầu
Thuốc (ức chế sự chuyển vị)
–
5’
3’
ARNm
35
9/12/2020
AMINOGLYCOSID
Cách dùng aminosid 1 lần/ngày
• Tác dụng không mong muốn
Mỗi 8 giờ Mỗi 24 giờ Ngưỡng độc
- Thính giác Thận Thần kinh-cơ
- Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ - Có PAE
- Độc tính phụ thuộc liều, thời gian cách dùng
- Kiểm tra chức năng thận hiệu chỉnh liều
Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch 5,1 mg/kg gentamicin dưới liều đơn mỗi 24 giờ và chia thành 3 liều nhỏ mỗi 8 giờ
tích
ra do
tai xảy
Trong chế độ liều dãn cách của aminoglycosid, nồng độ đỉnh đạt được rất cao, nhưng không quan sát thấy sự gia tăng độc tính trên bệnh nhân. Một số giả thuyết được đề xuất để giải thích hiện tượng này là do cả độc tính trên thận và độc tính tụ trên aminoglycosid trong các mô thận và tai. Do khoảng đưa liều dãn cách dẫn đến nồng độ aminoglycoside thấp kéo dài trong một khoảng thời gian dài và có thể cho phép thuốc phân bố từ mô vào trong máu và tránh tích lũy thuốc ở tai và thận. Ngoài ra, một số cơ chế hấp thu thuốc vào tai và thận có thể bị bão hòa, do đó nồng độ đỉnh của aminoglycosid trong huyết thanh cao không dẫn đến nồng độ cao trong mô thận hoặc tai.
36
- Thận trọng khi phối hợp thuốc làm tăng độc tính
9/12/2020
AMINOGLYCOSID
AMINOGLYCOSID
• Gentamicin • Streptomycin
• Tobramycin
– Tác dụng tốt TK lao, phong, dịch hạch,... – Độc với thính giác
• Amikacin
– Mạnh hơn gentamicin (2-4 lần): Pseudomonas
• Neomycin
– Bền vững, không kháng chéo, trị Gr(─) kháng thuốc
[AKI (Acute Kidney Injury): Tổn thương thận cấp – ST cấp]
SPECTINOMYCIN
QUINOLON
• Dược động học
• Spectinomycin (Trobicin)
– Điều trị lậu trên những người bị dị ứng
penicilin hoặc kháng thuốc
- Tiêm bắp, liều duy nhất 2g (hoặc 40mg/kg)
37
– Độc tính cao trên thận và thính giác dùng tại chỗ
9/12/2020
QUINOLON
QUINOLON
• Cơ chế tác dụng
• Cơ chế tác dụng
Fluoroquinolon
‒
(─) topoisomerase IV Ức chế AND tách đôi và sao chép trong quá trình phân chia tế bào
(─)AND gyrase (─ topoisomerase II) Ức chế mở siêu xoắn dương của ADN
CÁC QUINOLON
FLUOROQUINOLON
• Phổ tác dụng và áp dụng điều trị
BỆNH THAN Ciprofloxacin là thuốc lựa chọn
Levofloxacin Mở rộng trên Gr (-), tăng hoạt tính trên VK không điển hình và 1 số Gr(+)
Acid nalidixic Hoạt tính trung bình trên Gr (-), nồng độ trong máu thấp, điều trị NKTN không biến chứng
NK HÔ HẤP -Levofloxacin hiệu quả đ/v NK không đáp ứng với KS βlactam -Ciprofloxacin không phải là lựa chọn trong v.phổi & v.xoang vì tác dụng không mạnh trên Str.pneumoniae -Levo. và moxi. = “quinolon hô hấp” vì tác dụng mạnh trên Str.pneumoniae
Ciprofloxacin Nofloxacin Ofloxacin Mở rộng trên Gr (-), 1 số Gr(+), VK không điển hình
Moxifloxacin -Duy trì phổ tác dụng trên Gr (-), tăng hoạt tính trên Gr(+) và VK kị khí - UTIs: Không CĐ
NK TIẾT NIỆU - Ciprofloxacin và levofloxacin: NK không biến chứng, biến chứng
NK TIÊU HÓA Ciprofloxacin hiệu quả cao trong tiêu chảy cấp do VK
38
Quinolon
9/12/2020
FLUOROQUINOLON
FLUOROQUINOLON
• Tương tác thuốc
• TDKMM
• Thận trọng/cảnh báo Người cao tuổi, trẻ em đang tuổi lớn
– Xương khớp – Hấp thu: không dùng đồng thời với antacid – Chuyển hóa:
– Thần kinh Lái xe, vận hành máy
• Chống chỉ định: Quá mẫn. Trẻ em dưới – Nhạy cảm với ánh sáng Tránh tiếp xúc ánh 18 tuổi. mặt trời (đồ bảo vệ)
– Tiêu hóa Lưu {: viêm đại tràng giả mạc xử trí
– Thận
SULFAMID KHÁNG KHUẨN
• Một số Sulfamid đặc hiệu:
Sulfacetamid natri Sulfaguanidin Sulfadiazin Sulfamethoxazol (SMX, SMZ) Sulfamethoxypyridazin (SMP) Co-trimoxazol (Trimethoprim + SMX: 1/5) Fansidar (Pyrimethamin + Sulfadoxin: 1/25
(phòng chống sốt rét).
39
PNCT và cho con bú, trừ khi bắt buộc phải dùng. Kiểm tra c/năng thận, chỉnh liều
9/12/2020
SULFAMID KHÁNG KHUẨN
CO-TRIMOXAZOL
• Cơ chế tác dụng
• Dược động học
Hấp thu tốt qua
đường uống.
Vi khuẩn Vi khuẩn và người
Trimethoprim Sulfamethoxazol
Phân bố: tốt qua các mô, cả nhau thai.
()
Dihydropteroat synthetase Dihydrofolat reductase () Acid amin
Chuyển hóa ở gan Thải trừ: chủ yếu qua thận (giảm liều ở người suy thận nặng)
CO- TRIMOXAZOL
CO- TRIMOXAZOL • Phổ tác dụng và áp dụng điều trị
Purin Pteridin + PABA ADN Acid dihydrofolic Acid tetrahydrofolic Pyrimidin
NK huyết Viêm màng não
NK hô hấp • Do H.influenzae
• Thuốc thay thế: Legionella pneumophilla
•NK tuyến tiền liệt, âm đạo (TMP đạt nồng độ cao) •NK tiết niệu mạn tính
Nhiễm khuẩn tiêu hóa
Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci •NK cơ hội ở BN AIDS
40
• Hiệp đồng giữa trimethoprim và sulfamethoxazol/ E.coli
9/12/2020
SULFAMID KHÁNG KHUẨN
CO-TRIMOXAZOL
• Chỉ định:
• TDKMM
Sulfacetamid natri: loét giác mạc, viêm giác mạc, viêm mí mắt,
đau mắt hột, vết thương nhiễm khuẩn.
Sulfaguanidin: nhiễm khuẩn đường ruột, lỵ trực khuẩn, viêm ruột, kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật đường ruột.
Sulfadiazin: viêm màng não, viêm phế quản, viêm xoang chũm,
các bệnh do nocardia, toxoplasma.
Sulfamethoxazol (SMX, SMZ): nhiễm trùng đường tiểu, phòng
nhiễm trùng sau khám hoặc phẫu thuật niệu đạo.
Sulfamethoxypyridazin (SMP): nhiễm trùng hô hấp, viêm màng não, viêm họng, niệu đạo, lỵ trực khuẩn. Phòng và chữa sốt rét.
Co-trimoxazol (Trimethoprim + SMX: 1/5): nhiễm khuẩn cấp – mạn đường hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt, đường ruột, tiết niệu, sinh dục, bệnh ngoài da.
–Dị ứng da: ngứa, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng,… (tỷ lệ cao hơn đơn chất) hạn chế sử dụng – RL tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy,.. – Thận (sỏi) uống nhiều nước
Fansidar (Pyrimethamin + Sulfadoxin: 1/25 (phòng chống sốt
rét).
– Hệ tạo máu (thiếu a.folic): thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu bổ sung a.folic 6-8mg/ngày.
CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP
Update 2017: Antibiotics in Pregnancy & Lactation, PL 2017
1. Trình bày được 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, các
kiểu kháng và 5 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi
khuẩn, 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh.
2. Giải thích được mối liên quan giữa đặc điểm DĐH, cơ
chế, phổ tác dụng, TDKMM và ứng dụng trong điều trị
nhiễm khuẩn của các nhóm kháng sinh: β-lactam
(Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid,
41
Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol.
9/12/2020
CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP
CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP
3. So sánh phổ tác dụng của các thuốc trong:
• Phân nhóm penicilin (giữa penicilin tự nhiên, penicilin
kháng penicilase, aminopenicilin, penicilin kháng
Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế 4. Trình bày lợi ích của việc phối hợp kháng sinh. Giải thích cơ sở dược lý của tác dụng hiệp đồng giữa kháng sinh nhóm β-lactam và nhóm aminoglycosid? 5. Giải thích việc kết hợp 1 kháng sinh penicillin với 1 chất ức chế β-lactam? Cho ví dụ về chế phẩm của sự kết hợp này? betalactamase).
• Phân nhóm cephalosporin (giữa các thế hệ 1, 2, 3, 4) 6. Dựa vào đặc điểm phổ tác dụng và dược động học, hãy giải thích các chỉ định ưu tiên trong nhiễm trùng sinh dục – tiết niệu, tiêu hóa của Ciprofloxacin?
• Nhóm quinolon (giữa các thế hệ 1, 2, 3, 4)
CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP
7. Kể tên 2 thành phần của Co-trimoxazol. Trình bày cơ chế tác dụng và ý nghĩa phối hợp của 2 thành phần này?
8. Trình bày các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cần lưu ý khi sử dụng Co – trimoxazol. Giải thích tại sao chống chỉ định sử dụng Co – trimoxazol cho trẻ sơ sinh và phụ nữ có thai?
BETA-LACTAM + CHẤT U/C BETA-LACTAMASE - BETA-LACTAM: +BỊ MẤT TÁC DỤNG BỞI ENZYM (BETA-LACTAMASE) DO ENZYM NÀY LÀM MỞ VÒNG BETA-LACTAM. - Chất ức chế beta-lactamase: không/ ít tác dụng diệt khuẩn. Nhưng nó có vai trò ức chế beta- lactamse giúp bảo vệ được khung beta- lactamks beta-lactam phát huy tác dụng diệt khuẩn (không bị mất tác dụng bởi men beta – lactamase do vk tiết ra)
- Nếu
penicillinase.
C.p: men Augmentin
p.n: men cephalosprorinase. (amox+a.clavulanic)
9. Trình bày đặc điểm dược động học giai đoạn hấp thu và phân bố của kháng sinh fluoroquinolon. Giải thích tại sao không nên uống Ciprofloxacin đồng thời với sắt (II) sulfat?
42
10. Từ đặc điểm dược động học và dược lực học, giải thích tại sao kháng sinh aminosid nên được sử dụng 1 lần/ ngày với thời gian điều trị không quá 5 ngày và luôn phối hợp với kháng sinh khác (cho ví dụ nhóm kháng sinh cần phối hợp)?
9/12/2020
CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI
CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP
11. Từ phổ tác dụng và đặc điểm tác dụng, giải thích các chỉ định ưu tiên của kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ 3 (nêu 1 số đại diện của nhóm kháng sinh này)? 12. Trình bày đặc điểm phổ tác dụng và dược động học của kháng sinh Macrolid phù hợp để điều trị các nhiễm trùng hô hấp?
170
43
13. Cho biết tác dụng không mong muốn quan trọng nhất cần lưu ý của kháng sinh penicillin. Để dự phòng phản ứng bất lợi này, cần lưu ý những điều gì khi sử dụng? 14. Dựa vào đặc điểm cơ chế tác dụng, hãy giải thích tác dụng diệt khuẩn chậm của nhóm β-lactam? 15. Giải thích tại sao khi truyền nhanh Vancomycin gây ra dị ứng giả? Cách khắc phục?
