1
SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ
Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để tác
dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Sơ
đồ ( 1 ) cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi
bị thải trừ.
Huyết tương Mô
Tích lũy
Hấp thu
Thuốc - protein
(uống, tiêm...)
Nơi tác dụng
Protein
Thuốc
+
Thuốc
Thuốc
Thuốc-receptor
Hoạt tính
Tiêm
tĩnh mạch
Chuyển hóa
Chất
chuyển Chất chuyển
hóa hóa
Thải
trừ
Nơi khác
Thận
Mật
Hình 1 : Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể
Trong quá trình hấp thụ, phân phối, chuyển hoá, tích luỹ và thải trừ,
thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Có ba giai đoạn
chính :
- Hấp thu : thuốc từ nơi tiếp nhận ( uống, tiêm dưới da, tiêm bắp... )
được chuyển vào đại tuần hoàn.
2
- Phân phối : trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương :
phần không kết hợp vào sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với receptor đặc hiệu
để phát huy đặc tính.
- Chuyển hoá và thải trừ : thuốc được chuyển hoá, chất chuyển hoá sẽ
thải trừ qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác.
Có nhiều cách để vượt qua màng sinh học.
1. VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC.
1.1. Khuếch tán thụ đông :
Màng bào tương có bản chất là lipoprotein, muốn khuếch tán qua
màng, thuốc cần :
- Ít bị i on hoá.
- Có nồng độ cao ở bề mặt màng.
- Tan trong lipid, nước. Tỷ lệ tan lipid/ nước cao.
Với những thuốc có bản chất là một acid yếu ( acid barbituric, Aspirin
) và những chất có bản chất là một base yếu như Strychnin, Quinin... thì sự
khuếch tán qua màng phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc và vào pH
của môi trường theo phương trình của Henderson- Hasselbach.
+ Cho một acid.
pKa = pH + lg
nồng độ phân tử
nồng độ ion
lg
N không ion hóa
N ion hóa = pKa - pH ( màng )
N không ion hóa
N ion hóa = đối log ( pKa - pH )
N không ion hóa
N ion hóa tăng khi ( pKa - pH ) tăng
pKa không đổi. Vậy ( pKa - pH ) tăng khi pH giảm. Vậy những thuốc
có bản chất là acid yếu, hấp thu qua màng sinh học tăng, khi pH càng acid
và ngược lại ( vì thuốc không ion hoá mới hấp thu qua màng ).
- Vận dụng : điều trị ngộ độc thuốc ngủ, nâng pH máu bằng NaHCO3
12,5 %.
+Cho một base :
pKa = pH + lg
nồng độ ion hóa
nồng độ phân tử
3
Ngược lại với những thuốc có bản chất là acid, những thuốc có bản
chất là base yếu tăng hấp thu qua màng khi ( pKa - pH ) giảm. ( pH tăng )
- Vận dụng : Điều trị ngộ độc Morphin ( là 1 base yếu, đi từ pH cao
đến pH thấp ) dù dùng đường tiêm cũng phải rửa dạ dày. Chu kỳ máu ruột :
Morphin
máu
dạ dày
ruột
1.2. Lọc :
Màng sinh học có những ống dẫn. Những thuốc không tan trong lipid
và tan được trong nước, có phân tử lượng thấp ( < 100 - 200 ) sẽ chui qua
ống dẫn bằng áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc ). Đường kính của ống dẫn khác
nhau tuỳ loại màng, hệ số lọc cao nhất là ở mao mạch tiểu cầu thận; ở màng
mao mạch cơ thì hệ số đó thấp hơn 100 lần; ở màng tế bào, sức lọc càng
kém hơn. Kết quả của lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, số lượng ống
dẫn, vào các bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá hoặc vào thẩm thấu ở hai bên
màng sinh học, những bậc thang này tạo điều kiện để thuốc di chuyển từ bên
này sang bên kia màng.
1.3. Vận chuyển tích cực :
Hình thức này được thực hiện nhờ chất vận chuyển ( carirer ) nằm ở
màng sinh học. Chất vận chuyển có ái lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc,
dẫn dắt thuốc từ bên này sang bên kia màng. Sau đó chất vận chuyển quay
lại nơi cũ để tiếp tục nhiệm vụ như trên.
* Đặc tính của hệ vận chuyể tích cực là :
+ Tính bão hoà : Vì số carrier có hạn, nên tới nồng độ cao nào đó của
thuốc ở màng, không còn carrier để vận chuyển thuốc nữa.
+ Tính cạnh tranh : Những thuốc có cấu trúc hoá học gần nhau có thể
tranh chấp với nhau ở vị trí vận chuyển.
+ Tính đặc hiệu : Carrier có cấu trúc đặc hiệu và chỉ tạo phức với
những thuốc riêng biệt mà carrier dẫn dắt được.
+ Tính bị ức chế : Một số chất ức chế được carrier như Actinomycin
D, Puromicin... làm cho carrier giảm khả năng chuyển vận những thuốc
khác.
* Có hai dạng vận chuyển tích cực :
+ Khuếch tán thuận lợi : nếu sự vận chuyển này đồng biến với bậc
thang nồng độ và bậc thang điện hoá. Cách vận chuyển này không đòi hỏi
năng lượng, ví dụ vận chuyển glucose vào tế bào.
+ Vận chuyển tích cực : nếu vận chuyển này đi ngược bậc thang nồng
độ và bậc thang điện hoá; vận chuyển càng khó nếu nồng độ thuộc bề mặt
4
màng bên này càng lớn. Dạng vận chuyển này đòi hỏi năng lượng do ATP
thuỷ phân, ví dụ vận chuyển -methyl-DOPA ( Aldomet ), Ca + 2 ở ruột,
Penicilin, Clorothiazid, salicylat ở ống thận v.v...
2. HẤP THU THUỐC :
Thuốc được hấp thu vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau.
2.1. Qua da
- Thuốc dùng ngoài da có tác dụng tại chỗ : thuốc mỡ, cao dán, thuốc
xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm.
- Thuốc vào sâu hơn : các tinh dầu ( salicylat ), hormon : có khi đạt
tác dụng toàn thân như thuốc mỡ Trinitrat glycerin xoa vào vùng tim để
chống cơn đau thắt ngực...
- Xoa bóp mạnh hoặc dùng thuốc giãn mạch tại chỗ gây xung huyết
làm tăng To da, làm tăng hấp thu.
2.2. Niêm mạc lưỡi :
Tĩnh mạch lưỡi và tĩnh mạch hàm trong cung cấp máu cho niêm mạc,
thuốc thấm qua đó vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua
tim để vào đại tuần hoàn, tránh bị chuyển hoá ở gan.
2.3. Dạ dày ( uống ) :
Nói chung, thuốc ít hấp thu ở dạ dày vì niêm mạc dạ dày ít mạch
máu.
Thuốc là acid yếu ( pKa > 2,5 ) ở dạng không ion hoá sẽ dễ hấp thu:
Bacbiturat , Phenylbutazon.
Thuốc là base yếu ( Quinin, Morphin, Ephedrin... ( pKa = 4 - 11 ) dễ
bị ion hoá ( phân ly ) ở dạ dày nên khó hấp thu.
Thuốc nào hấp thu được, sẽ hấp thu tốt khi đói.
2.4. Ruột non :
Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng, được tưới máu nhiều, được nhu
động thường xuyên... nên là nơi hấp thu thuốc tốt.
2.5. Ruột già :
Khả năng hấp thu kém hơn ở ruột non nhưng nguyên tắc hấp thu
thuốc giống như ruột non.
Hay dùng :
- Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị tại chỗ.
- Trường hợp bệnh nhân không uống được.
- Thuốc kích thích, mùi khó chịu.
Tuy nhiên đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan và thuốc di chuyển từ hậu
môn vào trực tràng, tan ở đó, rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng
trên. Sau đó vào tĩnh mạch gánh để vào gan.
2.6. Đường dưới da :
5
Dưới da có mô liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết, thuốc
có thể thấm qua nó vào máu thay đổi độ nhớt quánh của acid hyaluronic thì
chức phận của mô liên kết cũng thay đổi theo : VD : dùng hyaluronidase kết
hợp với dung dịch muối đẳng trương tiêm dưới da trẻ sơ sinh. Có thể tạo
dạng thuốc " chậm " Insulin, Heparin, hormon ( dịch treo nước, hoặc dầu,
của hormon sinh dục , viên cấy chứa steroid ). Penicilin chậm...
2.7. Qua cơ :
- Tuần hoàn máu trong cơ phong phú.
- Hấp thu thuốc nhanh.
- Ít sợi cảm giác hơn dưới da.
- Không tiêm bắp những thuốc gây hoại tử tổ chức như : calci clorid ,
Ouabain.
-Lưu ý, có thể chọc phải tĩnh mạch, gây tắc nghẽn mạch, nhất là với
dung dịch dầu, dung dịch treo.
2.8. Qua đường tĩnh mạch :
- Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn.
- Tác dụng nhanh.
* Thuốc thường tiêm tĩnh mạch : calci clorid, Ouabain.
Chất thay thế huyết tương : glucose ưu trương.
* Không tiêm tĩnh mạch.
+ Dung dịch dầu, dung dịch treo gây tắc mạch.
+ Chất làm tan máu.
2.9. Các đường khác :
- Vào vùng dưới nhện L3-4 : thuốc tê, kháng sinh, huyết thanh chống
uốn ván...
- Khoang ngoài cứng vùng thắt lưng cùng S2 : thuốc tê.
- Màng khớp.
- Niêm mạc phế quản, khí quản.
- Thanh mạc.
- Động mạch (X quang động mạch )
3. PHÂN PHỐI THUỐC.
Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể :
- Về phía cơ thể, như chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính chất
màng mao mạch, pH môi trường.
- Về phiá thuốc, như phân tử lượng, độ tan trong nước và trong Lipid, tính
Acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với Receptor v.v .
3.1. Kết hợp thuốc với Protein huyết tương.