Bài giảng Giá trị nền tảng của chẹn beta trong giảm tử vong và tai biến tim mạch

Giá trị nền tảng của chẹn beta

trong giảm tử vong và tai biến tim mạch

Nha Trang, ngày 18 tháng 10 năm 2010

PGS. TS. Nguyễn Đức Công Bệnh viện Thống Nhất, Bộ Y tế Bộ môn Lão khoa, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh

Chuỗi bệnh lý tim mạch

Giãn thất

Tái cấu trúc

Suy tim

Nhồi máu cơ tim

Xơ vữa động mạch và phì đại thất trái

Bệnh tim giai đoạn cuối

Yếu tố nguy cơ Tiểu đường, tăng huyết áp

Tử vong

Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.

Tác dụng đã xác lập

của một số thuốc chẹn beta trong

Tăng huyết áp

Đau thắt ngực

Loạn nhịp

Sau nhồi máu cơ tim

Nghi nhồi máu cơ tim cấp

Bệnh cơ tim giãn nở

Suy tim ứ huyết

Các thuốc ức chế beta tan trong nước và tan trong dầu

Through liver

Through renal

TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders 2005, 6th ed, p.21

Phòng ngừa tiên phát

Hydrophilic beta-blockers

Phòng ngừa tiên phát trong tăng huyết áp Các nghiên cứu ngẫu nhiên với Atenolol (22.150 bệnh nhân.năm)

HAPPHY

MRC Older adults

Phân tích gộp cả 2 nghiên cứu 200

Số tử vong

160 160

134

33 26

Atenolol (n=1599)

Atenolol (n=2701)

Atenolol (n=1102)

Nhóm lợi tiểu (n=1604)

Nhóm lợi tiểu (n=2685)

Nhóm lợi tiểu (n=1081)

Wikstrand J et al, In Clinical trials in Hypertension, 2001, pp 141-58; The Steering Com. of the HAPPHY Trial, JAMA 1989;262:3273-74; MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12.

Phòng ngừa tiên phát – MRC Older Adults Biến cố mạch vành

Atenolol

s t

Placebo

n e v e

p=0.0009

Diuretics

o % e v i t

a u m u C

Follow-up, years

MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12

Phòng ngừa tiên phát

Lipophilic beta-blockers

Phòng ngừa tiên phát - MAPHY

Tỉ lệ tử vong chung

Diuretics

s h

p=0.017

p=0.028 Metoprolol

a e d

Metoprolol

o N e v i t

Risk reduction 22%

Risk reduction 30%

a u m u C

Theo dõi, năm

Wikstrand J et al JAMA 1988

Olsson G et al Am J Hypertens 1991

Tử vong đột ngột do nguyên nhân tim mạch

Phân tích gộp MRC, IPPPSH và MAPHY

Experiences in Men with Hypertension

10.951 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 51.100 bệnh nhân năm được theo dõi

Randomized to

Endpoint

Risk

Non- * (n=5452)

(n=5499)

reduction p-value

Number of events

(%)

202 64 263

20% 38% 21%

0.023 0.003 0.006

Total mortality Sudden death CHD (fatal

247 101 325

+nonfatal)

* Điều trị chủ yếu với lợi tiểu

Wikstrand et al, In Clinical trials in Hypertension, ed Henry Black, New York, 2001, pp 141-158

Phòng ngừa tiên phát VXĐM

2 nghiên cứu siêu âm mù đôi, có đối chứng với

giả dược được theo dõi trong 3 năm để đánh giá

hiệu quả chống xơ vữa động mạch của

Metoprolol CR/XL: BCAPS and ELVA

Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6 Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7

BCAPS – Thay đổi độ dày mảng xơ vữa

trong quá trình theo dõi (IMTmax carotid artery bulb)

(n=793)

Carotid artery bulb

Placebo Metoprolol CR/XL

(mm) 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0

Theo dõi:

p<0.001 18 tháng

p=0.018 36 tháng

Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6

BCAPS

Tỉ lệ tử vong chung hoặc bất kỳ biến cố tim mạch nào

(Nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ)

% 5

Placebo

4 p=0.031

3

2 Metoprolol CR/XL 25 mg od

1

0 0 6 12 18 24 30 36 Tháng

Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6

ELVA – Thay đổi tổng hợp các thông số IMT

Placebo Metoprolol CR/XL

0.10

0.05

0 -0.05

-0.10

-0.15

1 năm p=0.004

3 năm p=0.011

-0.20

Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7

Các nghiên cứu của Metoprolol trên các trường hợp nghi

ngờ nhồi máu cơ tim cấp vào đầu những năm 1970

Hiệu quả tích cực trên các biến cố thiếu máu:

Đau

ST chênh lên

Loạn nhịp

Tổn thương cơ tim

Rối loạn chức năng tâm thất

Dung nạp tốt

Placebo

Kết quả tốt

p=0.024 Metoprolol

f o r e b m u n e v

s h t a e d

l

70 60 50 40 30 20 10

i t a u m u C

- Metoprolol study, Sweden Hjalmarson et al, Lancet 1981

10 20 30 40

60 70 80 90

50 Day after entry

0.25 e t a r

0.20 y t i l

Placebo

0.15 p=0.0001

- Timolol study, Norway

0.10 Timolol

a t r o m e v

Norwegian Study Group, N Engl J Med 1981

l

0.05 i t a u m u C

12

18

30

24

36 6 Months of follow-up

14 )

%

Placebo

(

12 - Propranolol study, USA

p=0.005

10 e t a r

Propranolol

y t i l

8 BHAT Research Group, JAMA 1982

6

4 a t r o m e v

l

2 i t a u m u C

6

12

30

24

18 36 Months of follow-up

Tỉ lệ tử vong và đột tử trong các thử nghiệm

beta blocker theo dõi dài hạn sau nhồi máu cơ tim

Trials

Placebo deaths/pts

Beta-blocker deaths/pts

Risk red. %

1199/12431

1027/13274

20

Total mortality (24 studies)

480/9441

333/9887

34

Sudden deaths (16 studies)

Kendall et al, Ann Intern Med 1995;123:358-67

Rung thất trong nghiên cứu Göteborg AMI/PMI

Placebo

Number of episodes 44 40 36 32 28 24

p<0.01

Metoprolol

20 16 12 8 4

1 3 5 7 9 11 13 15 >15 Days

Rydén L et al, N Engl J Med 1983;308:614-8

COMMIT: Hiệu quả của metoprolol

trên chức năng tâm thất phân độ theo Killip

Baseline Killip class Metoprolol (22.649) Placebo (22.641)

Odds ratio & 95% CI Placebo better Metoprolol better

I 342 (2.0%) 405 (2.4%)

II 161 (3.6%) 208 (4.7%)

III

66 (7.0%)

76 (8.1%)

All patients 576 (2.5%) 695 (3.1%)

17% reduction (2P=0.0008)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Đột tử

Phân tích gộp từ the Amsterdam, Belfast, G, Stockholm, Göteborg và

LIT post-MI Studies (n=5474)

90

Cumulative No. of deaths 120

100 Placebo (n=2721)

Men (n=4353)

p=0.002 80

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Metoprolol

0

1

2

3

20

(n=2753)

15

10

5 Women (n=1121)

0

1

2

3

0 1 2 3

Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32

Follow-up years

Göteborg Metoprolol Study Patients with Symptoms of Congestive Heart Failure at Randomization

Cumulative mortality, %

Total Mortality

Placebo (n=131)

p=0.0099

p=0.0036

Metoprolol (n=131)

(The vertical datched line indicates the end of double-blind treatment)

Follow-up months

Herlitz J et al. Am J Cardiol 1997

British Heart Journal, 1975; 37: 1022-1036.

Effect of chronic beta-adrenergic receptor

blockade in congestive cardiomyopathy

F. Waagstein, Å. Hjalmarson, E. Varnauskas, and I. Wallentin

From the Department of Medicine I, Division of Cardiology and Department of

Clinical Physiology, Sahlgren’s Hospital, University of Göteborg, Sweden

Tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép tim

% không có tử vong hoặc cần ghép tim 100

Metoprolol 85%

Giả dược 77%

p=0,058

194 189

189 182

186 173

180 170

176 166

175 164

174 158

95 86

93 84

92 82

0 2 4 8 6 14 12 16 18

10 Tháng theo dõi tái khám

Waagstein et al, Lancet 1993

Ngăn ngừa ghép tim trong nghiên cứu MDC

Giả dược Metoprolol

p

(n=189)

(n=194)

Chấp nhận cho ghép (n)

19

2 0,0001

Được ghép (n)

- Trong vòng 18 tháng

11

0 0,0007

- Trong vòng 36 tháng

16

7 0,035

Lancet 1993;342:1441 và 1998;351:1180

MERIT-HF Tỉ lệ tử vong chung Per cent 2 0

Placebo

p = 0.0062 (adjusted) p = 0.00009 (nominal)

Metoprolol XL®

Risk reduction = 34%

9 12 15 18 21

Lancet 1999;353:2001-7

Months of follow-up

Giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu

ngẫu nhiên trên suy tim mạn với beta-blockers

Trials

Mortality reduction (%)

MDC* CIBIS-I US Carvedilol ANZ Carvedilol CIBIS-II MERIT-HF BEST COPERNICUS CAPRICORN SENIORS

383 641 1094 415 2647 3991 2708 2289 1959 2128

34 20 65 23 34 34 10 35 23 12

* Combined endpoint: death + transplantation

Giảm tỉ lệ đột tử trong các nghiên cứu

ngẫu nhiên trên suy tim mạn với beta-blockers

Trial

Total mortality Sudden deaths % reduction (p) % reduction (p)

CIBIS-II (bisoprolol) 34 (<0.0001) 44 (=0.001)

MERIT-HF (metoprolol CR/XL) 34 (<0.0001) 41 (=0.002)

BEST (bucindolol) 10 (ns) 12 (ns)

COPERNICUS (carvedilol) 35 (=0.0001) ?

CAPRICORN (carvedilol) 23 (=0.03) 26 (ns)

SENIORS (nebivolol) 12 (=0.21) ?

Tỉ lệ đột tử trong MERIT-HF

Per cent 1 2

Placebo

p = 0.0002

Metoprolol CR/XL®

Risk reduction = 41%

9 12 15 18 21

Months of follow-up

Lancet 1999;353:2001-7

MERIT-HF tử vong do suy tim tiến triển

Per cent 5

Placebo

p = 0.0023

Metoprolol CR/XL®

Risk reduction = 49%

9 12 15 18 21

Lancet 1999;353:2001-7

Months of follow-up

MERIT-HF tỉ lệ nhập viện

Number of patients 700

Placebo Metoprolol CR/XL®

600

500

400

300

200

100

Worsening HF -35% p<0.00001

CV cause -25% p=0.0002

All-cause -18% p=0.0043

JAMA 2000;283:1295-302

MERIT-HF tỉ lệ ngưng điều trị

Per cent 20

Placebo Metoprolol CR/XL®

All-cause -10% 310/279

Adverse events -17% 234/196

Worsening HF -25% 85/64

No. of withdrawals

JAMA 2000;283:1295-302

MERIT-HF: Ngưng điều trị theo nghiên cứu All randomized

Diabetes

Non-diabetes

Per cent

-32% p=0.033 74/53

-10% p>0.2 160/143

Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-67

No. of patients

Phân tích gộp suy tim nặng theo

NYHA III/IV và EF <0.25 (n=3836)

Total Mortality

Placebo/Beta-blocker

Yearly Placebo Risk Deaths/Pat. Yrs

Rando- mized No.

NYHA Class

EF Mean

CIBIS II 752 84/65 III/IV 0.20 16.7

MERIT-HF 0.19 19.1 III/IV

795

72/45

(III/IV)1

COPERNICUS

2289 190/130 19.7 0.20

3836

346/240 All pooled

1 Placebo mortality indicates III/IV

0.0

1.0 Relative risk and 95% CI

Goldstein S et al, J Am Coll Cardiol 2001;38:932-8

Outcome in PMI patients with heart failure

CAPRICORN (n=1959) and MERIT-HF (n=1926)1

Events Placebo/Beta-blockers

Risk reduction

p- value

All-cause mortality

151/116

23%

p=0.03

122/74

40%

p=0.0004

CAPRICORN Carvedilol 1 2 ( 1) MERIT-HF Metoprolol CR/XL 1

All-cause mortality/CV hosp.2

367/340

8%

ns

326/258

22%

p=0.002

CAPRICORN Carvedilol 1 2 ( 1) MERIT-HF Metoprolol CR/XL 1

0.0 1.0

Relative risk and 95% CI 1Subgroup analysis history of AMI 2Time to first event

The CAPRICORN Investigators, Lancet 2001;357:1385-90, Janosi A et al, In preparation

Đột tử

Tử vong thường gặp nhất trong :

Tăng huyết áp

Sau nhồi máu cơ tim

Suy tim

Đột tử - Giảm nguy cơ với Metoprolol

(p=0.0002, n=3.991)

(p=0.017, n=3.234)

(p=0.002, n=5.474)

120

Diu

Plac

Meto

Meto CR/XL

10 5 Follow-up Years

Follow-up Years

18 Follow-up Months

The MAPHY Study Risk Reduction 30%

The MERIT-HF Study Risk Reduction 41%

Five Pooled Studies Risk Reduction 42% Olsson G et al Eur Heart J 1992

Olsson G et al Am J Hypertens 1991

MERIT-HF Study Group, Lancet 1999

Phòng ngừa tiên phát Phòng ngừa thứ phát Suy tim

Hướng dẫn của ESH-ESC 2007

16. Các tình trạng hậu thuẫn việc sử dụng một số loại thuốc hạ áp này so với những thuốc hạ áp khác Tổn hại phủ tạng chưa biểu hiện lâm sàng

Bệnh trạng

Phì đại thất trái Xơ vữa động mạch không triệu chứng Albumin niệu vi lượng Rối loạn chức năng thận

Biến cố lâm sàng

ISH (cao tuổi) Hội chứng chuyển hóa Tiểu đường Thai kỳ Da đen Glôcôm Ho do thuốc ức chế men chuyển

Đột quị trước đây Nhồi máu cơ tim trước đây Đau thắt ngực Suy tim

LVH = phì đại thất trái; ISH = tăng huyết áp tâm thu đơn độc; ESRD = suy thận; ACEI = ức chế men chuyển ACE; ARB = kháng thụ thể angiotensin; CA = chẹn kênh canxi; BB = chẹn beta

Rung nhĩ

Tái phát Thường trực Loạn nhịp nhanh ESRD / đạm niệu Bệnh động mạch ngoại vi Rối loạn chức năng thất trái

Vai trò của nhịp tim tăng trong sinh lý bệnh

của bệnh động mạch vành

Nhịp tim tăng

Tổn hại mạch máu

Xơ vữa động mạch

Tăng nhu cầu oxy Giảm cung oxy

Tiến triển của xơ vữa động mạch

Bong mảng bám xơ vữa

Thiếu máu cục bộ

Biến cố tim mạch lớn

Ngắn hạn

Dài hạn

Nhịp tim lúc nghỉ là một yếu tố tiên lượng trên những bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định

Post hoc analysis in 9580 patients from the TNT study, median follow-up was 4.9 years

JE. Ho et al. Presented at ACC 2009 JE. Ho et al. Presented at ACC 2009

Metoprolol giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến nhịp tim lúc nhập viện Göteborg Trial in AMI (n=1395)

Cumulative mortality %

24.6

25 Plac. >69 b/min

15.3

Meto. >69 b/min 15

12.9

11.1

9.8

6.1

Meto. <70 b/min Plac. <70 b/min

5.4

5

4.9

3 months 12 months 24 months

Mối liên hệ giữa giảm nhịp tim lúc nghỉ và

giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu của Beta-blocker

Reduction in mortality %

alprenolol

timolol

metoprolol

propranolol

practolol

sotalol

oxprenolol

pindolol

oxprenolol

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Reduction in resting heart rate (beats/min)

Kjekshus and Gullestad. Eur Heart J Supplements 1999, Vol. 1 (Suppl H):H64-H69

Metoprolol ZOK vs Immediate Release Plasma Profiles

200 Metoprolol immediate release 50 mg

100 Metoprolol ZOK 50 mg

l

) l o m n ( n o i t a r t n e c n o c a m s a P

12 Time (h)

Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28–S32

Một số betablockers có những hiệu quả được

công nhận trên toàn thể tiến trình bệnh lý tim mạch

Ức chế thụ thể beta là cơ chế then chốt

Beta blocker dạng lipophilic hiệu quả trong ngăn ngừa đột tử

Hiệu quả kéo dài trong suốt 24 giờ

Hiệu quả ức chế thụ thể alpha kép dài 4-5 tuần do dung nạp

Dùng những betablocker có hiệu quả đã được chứng minh qua các bằng chứng y học thực nghiệm

Xin trân trọng cám ơn

quý đồng nghiệp!

Các nghiên cứu về tỉ lệ sống còn sử dụng beta-blockers trong suy tim (n=8093)

Total Mortality Placebo/Beta-blockers

Yearly Placebo Risk Deaths/Pat. Yrs

Rand. No.

NYHA Class

EF Mean

2647 III/IV 0.28 228/156 13.3 CIBIS II Bisoprolol 1

0.28 II-IV 11.0 3991

217/145

MERIT-HF Metoprolol CR/XL 1

19.7 (III/IV)1 0.20 2289 190/130 COPERNICUS Carvedilol 1 2 ( )

8927 635/431 All pooled

1 NYHA Class not recorded in COPERNICUS,

0.0

1.0 but placebo mortality indicates III/IV

Relative risk and 95% CI

CIBIS-II Investigators and Committees, Lancet 1999;353:9-13; MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7 COPERNICUS, N Engl J Med 2001;344:1651-8

MERIT- HF

Mode of Death by NYHA Class

NYHA II

NYHA III

NYHA IV

Other 11%

Other 15%

Other 24%

SD 64%

SD 59%

SD 33%

CHF 12%

CHF 26%

CHF 56%

No. of deaths n=103

No. of deaths n=232

No. of deaths n=27

The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07

Sang chấn tâm lý thúc đẩy đột tử

The Northridge Earthquake January 17, 1994, at 4.31 am

Number of Sudden Deaths 30

Relative Risk 5.2 (p<0.001)

20

10

0

11

14

20 17 January 1994

23 Leor et al, NEJM 1996

Hướng dẫn của ESH-ESC 2007

Các lợi ích chủ yếu của điều trị chống tăng huyết áp là do chính tự thân việc hạ giảm huyết áp, và độc lập / không phụ thuộc loại thuốc sử dụng

Lợi tiểu Thiazide, chẹn beta, chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển ACE và kháng thụ thể hạ huyết áp đầy đủ và giảm các kết cục tim mạch một cách quan trọng và có ý nghĩa

Do đó những thuốc này đều thích hợp cho bắt đầu và duy trì điều trị tăng huyết áp hoặc dưới hình thức đơn trị hoặc kết hợp với nhau

BD 2007

Nhịp tim kích hoạt / châm ngòi thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

n=19 nam có bệnh động mạch vành ổn định; 48-AECG

100 100 100

95 95 95

** ** **

* P <0.05 ** P <0.01

90 90 90

t ú h p

/

85 85 85

* * *

** ** **

m

* * *

** ** **

80 80 80

ị

i t p h N

75 75 75

* * *

70 70 70

Đau thắt ngực ST chênh

Event Event Event

60 20 10 4 2 60 20 10 4 2 60 20 10 4 2

2 10 20 60 2 10 20 60 2 10 20 60

Thời gian (phút)

Kop W et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:742.

Nhịp tim là một yếu tố tiên lượng tử vong do nguyên nhân tim mạch

Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm; 5438 patients with stable CAD and LVSD

% with cardiovascular death

Hazard ratio = 1.34 (1.10 – 1.63) P = 0.0041

Heart rate ≥ 70 bpm

Heart rate < 70 bpm

0.5

1.5

1 Years

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821

Tiến trình bệnh lý tim mạch

Remodeling

Ventricular dilation

Sudden death Heart failure

Myocardial infarction

Atherosclerosis and LVH

End-stage heart disease

Risk factors Diabetes, hypertension

Death

Modified from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.