GIẢI PHÁP KHÁNG NẤM TOÀN DIỆN
DS. ĐẶNG THỊ THÙY VÂN
Tài liệu sử dụng tại hội thảo cho cán bộ y tế
MKT-SPR-VN-0030
Tiêu chuẩn thuốc kháng nấm lý tưởng
• Thuốc có hoạt phổ rộng (trên nấm men và nấm sợi tơ) • Tính diệt nấm cao và nhanh, ổn định với đề kháng
• Hoạt tính mạnh in vivo (cả khi có giảm BC hạt) • Có cả hai dạng uống và tiêm truyền • Ít độc tính, tương tác thuốc – thuốc thấp
• Dược động học tốt (AUC)
• Thấm nhập tốt vào tất cả các mô • Chi phí – hiệu quả hợp lý
HEM/00223M
Thành phần
• Dung dịch đậm đặc và dung môi pha truyền được đóng gói thành
một bộ bao gồm:
1. SPORANOX IV 10 mg/mL dung dịch thuốc tiêm đậm đặc, không
2.
màu được chứa trong một ống tiêm 25 mL bằng thủy tinh loại I không màu. 50 mL dung môi pha tiêm natri chlorid 0,9% được chứa trong một túi truyền polypropylen.
3. Dây nối có khóa van 2 chiều và bộ lọc bên trong.
Thông tin kê toa Sporanox IV
Chỉ định
• Điều trị các trường hợp nhiễm nấm
toàn thân:
• Nhiễm nấm Aspergillus; • Nhiễm nấm Candida; • Nhiễm nấm Cryptococcus (bao gồm
viêm màng não do Cryptoccocus): trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhiễm Cryptococcus và trên mọi bệnh nhân nhiễm Cryptococcus ở hệ thần kinh trung ương.
• Nhiễm nấm Histoplasma.
• Điều trị theo kinh nghiệm trên những
bệnh nhân sốt giảm bạch cầu mà nghi ngờ nhiễm nấm toàn thân.
Thông tin kê toa Sporanox IV
Liều dùng đơn giản, dễ nhớ, không phụ thuộc cân nặng
• SPORANOX IV được sử dụng trong 14 ngày với:
• Ngày điều trị thứ 1 & 2: truyền trong 1 giờ 200 mg (60 mL dung dịch
đã pha) 2 lần mỗi ngày.
• Từ ngày thứ 3 trở đi: truyền trong 1 giờ 200 mg mỗi ngày. • Chưa xác định được độ an toàn khi điều trị dài hơn 14 ngày.
• Nên tiếp tục duy trì với Itraconazole đường uống (SPORAL) sau
tiêm truyền.
Thông tin kê toa Sporanox IV
Lựa chọn an toàn và hiệu quả cho dự phòng và điều trị nấm toàn thân
Aspergillus & Candida:
x 1 hoặc 2 lần/ngày trong hoặc sau bữa ăn.
• Ở một số bệnh nhân suy giảm miễn dịch (như giảm bạch cầu trung tính, bệnh nhân AIDS hoặc bệnh nhân ghép tạng), sinh khả dụng đường uống của itraconazol từ viên nang Sporal có thể bị giảm. Vì vậy cần tăng gấp đôi liều dùng. (Thông tin kê toa Sporal)
Kỹ thuật bào chế vi hạt đặc biệt
Cấu trúc vi hạt đặc biệt
Vi hạt Sporal đường kính 700 µm: Tăng diện tích bề mặt tiếp xúc Tăng khả dụng sinh học
Vi hạt Sporal được sản xuất tại nhà máy Janssen- Bỉ - nhà máy duy nhất trên thế giới được trang bị hiện đại để sản xuất ra dạng bào chế vi hạt đặc biệt.
Cơ chế tác động
Thành tế bào
Màng tế bào
Ức chế men CYT P450 lanosterol 14-αdemethylase ở màng tế bào vi nấm => ức chế tổng hợp Ergosterol
Azoles
Thông tin kê toa Sporanox IV, Sporal
Phổ kháng nấm rộng
• Hiệu quả trên nhiều loại vi nấm khác nhau:
• Aspergillus spp.; • Candida spp. (bao gồm Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, và Candida dubliniensis);
• Cryptococcus neoformans; • Histoplasma spp. (bao gồm H.
capsulatum);
• Penicillium marneffei; • Dermatophytes: Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum
• Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenekii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii.
Thông tin kê toa Sporanox IV, Sporal
Phổ kháng nấm rộng
Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
Thông số dược động tối ưu
Itraconazole gắn kết mạnh với protein huyết tương (99,8%), chất chuyển hóa Hydroxy- itraconazole (99,6%).
Itraconazole phân bố khắp toàn bộ cơ thể (> 700L) phân bố nhiều ở mô: nồng độ ở mô phổi, thận, gan, xương, dạ dày, lách và cơ cao gấp 2-3 lần nồng độ tương ứng ở huyết tương, sự thâm nhập của thuốc vào các tổ chức sừng, đặc biệt là da cao gấp 4 lần trong huyết tương. Sporanox IV: tỉ lệ ở mô não tương đương trong huyết tương. Sporal: nồng độ trong dịch não tủy thấp hơn trong huyết tương, nhưng đã được chứng minh có hiệu quả chống nhiễm nấm ở dịch não tủy
Sporanox IV: Cmax đạt dược sau 1h truyền TM Sporal: Cmax đạt sau 2-5h uống 1 viên nang
Ái tính mạnh với lipid.
Chất chuyển hóa chính là Hydroxy-itraconazole có hoạt tính kháng nấm in vitro tương đương Itraconazole.Nồng độ Hydroxy-itraconazole trong huyết tương cao gấp 2 lần Itraconazole.
Thông tin kê toa Sporanox IV, Sporal
Cơ sở của thử nghiệm PK/PD
• Các nghiên cứu trên in-vitro cho thấy hầu hết Aspergilus spp và
Candida spp bị ức chế ở nồng độ 1000ng/ml.
• Do đó, theo lý thuyết, nồng độ tối thiểu trên in-vivo nên đạt
1000ng/ml để có thể khống chế bệnh hiệu quả.
• Cùng với chất chuyển hóa có hoạt tính là hydroxyl-itraconazole,
itraconazole cần đạt nồng độ tối thiểu là 500ng/ml.
Journl of Antimicro Chemo. 2005;56：17-22 CID. 2008;46:201–211 Journ of clinical Pharma and Therap . 2009;34：337-344
Dân số Hàn Quốc
• Đối tượng:
• BN bệnh máu ác tính, sốt giảm bạch cầu trung tính, đề kháng với
kháng sinh phổ rộng.
• Liều dùng và thời gian điều trị:
• IV: 200mg x 2 lần/ngày x 2 ngày, 200mg x 1 lần/ngày x 12 ngày.
• Kết quả:
• Phác đồ điều trị này thích hợp với bệnh nhân Hàn Quốc • Thuốc được dung nạp tốt.
Journ of clinical Pharma and Therap . 2009;34
Journ of clinical Pharma and Therap . 2009;34
Chống chỉ định
• Bệnh nhân đã biết quá mẫn với thuốc hay bất kì thành phần nào
của thuốc.
• Khi có chống chỉ định sử dụng natri chlorid tiêm truyền.
• Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30
mL/phút)
• Phụ nữ có thai.
• Phụ nữ có khả năng mang thai phải sử dụng biện pháp tránh thai. Nên tiếp tục sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả sau khi kết thúc điều trị SPORANOX IV cho tới kì kinh kế tiếp.
Thông tin kê toa Sporanox IV
Thận trọng
• Ảnh hưởng trên tim
• Bệnh nhân suy tim sung huyết hoặc tiền sử suy tim sung huyết trừ
khi lợi ích điều trị cao hơn hẳn nguy cơ.
• Khi sử dụng đồng thời itraconazole và thuốc chẹn kênh calci vì làm
gia tăng nguy cơ suy tim sung huyết.
• Ảnh hưởng trên gan
• Bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, đã được điều trị cho các chỉ định nhiễm nấm toàn thân, có những bệnh lý nội khoa quan trọng khác và/hoặc đã sử dụng kèm những thuốc khác có độc tính trên gan. • Bệnh nhân có tăng hoặc bất thường men gan hoặc bệnh gan đang giai đoạn hoạt động, hoặc những người đã bị độc tính trên gan với các thuốc khác, trừ khi có một tình huống nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng khi mà lợi ích điều trị cao hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra.
Thông tin kê toa Sporanox IV
Tác dụng không mong muốn
• Phản ứng bất lợi được báo cáo ≥ 10% bệnh nhân điều trị với
SPORANOX IV trong 1 thử nghiệm lâm sàng: n =192
• Buồn nôn: 24% • Tiêu chảy: 20.3% • Nôn: 19.3% • Ho: 23% • Phát ban: 23%
Thông tin kê toa Sporanox IV
Tương tác thuốc
Itraconazole chỉ chuyển hóa qua CYPP3A4→ chỉ tương tác với thuốc chuyển hóa qua hệ thống men này. • Các thuốc có thể làm giảm nồng độ itraconazole trong huyết tương:
thuốc gây cảm ứng mạnh men CYP3A4
• Kháng sinh: isoniazid, rifabutin, rifampicin; • Thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin; • Thuốc kháng virus: efavirenz, nevirapin.
• Các thuốc có thể làm tăng nồng độ itraconazole trong huyết tương:
các chất ức chế mạnh CYP3A4
• Kháng sinh: ciprofloxacin, clarithromycin, erythromycin; • Kháng virus: darunavir dùng cùng ritonavir, ritonavir dùng cùng
fosamprenavir, ritonavir, indinavir, ritonavir và telaprevir.
• Các thuốc có thể tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazole:
thuốc chẹn kênh Calci...
• Các thuốc có thể giảm nồng độ trong huyết tương do itraconazole:
thuốc chống viêm không steroid, meloxicam…
Thông tin kê toa Sporanox IV
Chiến lược điều trị nấm xâm lấn
Điều trị mục tiêu
Điều trị kinh nghiệm
Điều trị định hướng
Phòng ngừa
Eggimann et al. Annals of Intensive Care 2011, 1:37
ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG
An toàn và hiệu quả điều trị dự phòng nấm xâm lấn
Gồm 13 NC TNLS, N=3597
TNLS
Itraconazole
Control
STT 1 2
Nucci Huijgens
Caps 200 Caps 200, AmB 6 i.n.
BDD 44 44
Placebo Fluco 100, AmB 6 i.n.
N 210 202
3
Vreudgenhil
Caps 400, AmB 4000
88
167
4
Annaloro
Caps 400, Nystatin 4.5 MU
88
59
5
Kaptan
Caps 400
88
97
6
Boogaerts
Sol 200 mg
103
277
7
Harousseau
Sol 5 mg/kg
AmB 4000 Fluco 300, Nystatin 4.5 MU No treatment AmB 1500, nystatin 8 MU AmB 2000
206
562
8
Menichetti
206
Sol 5 mg/kg, Nystatin 2 MU
Nystatin 2 MU
405
9
Morgenstern
Sol 5 mg/kg
206
581
10
Winston
138
210
IV: 400 mg d1-2, 200 d3-14 PO: 400 mg d15+ (Sol)
11
Lass-Flörl
Sol 10 mg/kg
Fluco 100 Fluco: IV: 400 mg d1-14, PO: 400 mg d15+ AmB 3000
412
115
12
Marr
210
IV: 200 mg PO: 7.5 mg/kg
Fluco 400 mg IV/PO
295
13
Itr-Ger-23
206
Sol 5 mg/kg
Fluco 400 mg PO
494
Glasmacher et al., JCO 2003; 21: 4615
Hiệu quả dự phòng nấm xâm lấn: giảm 53% xuất độ nhiễm
BDD = bioavailable daily dose > 200
Odds ratio
Citation
Treated
Control
OR PValue
0.1 0.2 0.5 1
2
5 10
BDD < 110 BDD > 200
28 / 495 27 / 517 32 / 1295 66 / 1290
.92 .47
.770 <.001
Combined
59 / 1812 94 / 1785
.60
.002
Favors ITRA
Favors control
Line of equivalence
Odds ratio
95% Confidence Interval
Glasmacher et al., JCO 2003; 21: 4615
Hiệu quả dự phòng nấm men: giảm 61% xuất độ nhiễm
BDD = bioavailable daily dose > 200 mg
Citation
Treated Control
OR PValue
0.1 0.2 0.5 1
2
5 10
8 / 373
BDD < 110 BDD > 200
12 / 362 11 / 1247 28 / 1250
.63 .40
.30 .005
Combined
19 / 1620 40 / 1612
.47
.004
Favors ITRA
Favors control (C)
Line of equivalence
95% Confidence Interval
Odds ratio
Glasmacher et al., JCO 2003; 21: 4615
Giảm 48% tỉ lệ tử vong và 53% tỉ lệ nhiễm Aspergillus xâm lấn
• Dự phòng với liều 200mg Itraconazole IV/ ngày
→ Giảm 48% tỉ lệ tử vong và giảm 53% tỉ lệ nhiễm Aspergillus xâm lấn trên BN giảm bạch cầu bệnh máu ác tính
Tử vong
Nhiễm trùng xâm lấn
Glasmacher et al., JCO 2003; 21: 4615
Hiệu quả và an toàn tương đương Caspofungin trong dự phòng nấm xâm lấn
n=192, được chia làm 2 nhóm: • Nhóm Itraconazole IV(n=86) : 200mg x 2 lần/ngày x 2 ngày đầu, 200mg x 1 lần/ngày • Nhóm Caspofungin (n=106): 50 mg IV/ ngày
2
2 2
2
Hiệu quả dự phòng nấm xâm lấn
1.5
1
1 1
1
1 1
n ấ
l
1
100%
0.5
90%
0
ITRACONAZOLE IV (5 BN)
CASPOFUNGIN (7 BN)
80%
m â x m ấ n
70%
51%
52%
i
60%
m ễ h n
ị
50%
40%
30%
20%
10%
b n â h n h n ệ b ố S
0% Itraconazole IV Caspofungin
C. krusei C. glarata Aspergillus versicolor C. albicans + A. terreus C. parapsilosis Trichosporon spp. A. fumigatus Fusarium spp. C. albicans + C. glabrata + A. versicolor
Itraconazole thuận lợi hơn Caspofungin: • Có cả hai dạng uống và tiêm truyền • Chi phí – hiệu quả hợp lý • Có phổ rộng hiệu quả trên Trichosporon (Caspofungin không có)
Gloria N. Mattiuzzi et al, Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Jan. 2006, P. 143–147
ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM
IDSA guideline 2009
NCCN guideline 2008
Hiệu quả trên bệnh nhân ung thư sốt giảm bạch cầu hạt
Điều trị theo kinh nghiệm được tiếp tục cho đến khi cắt được sốt và bạch cầu hạt được hồi phục
Boogaerts et al 2001 Ann Intern Med 135: 412-22.
An toàn trên bệnh nhân ung thư sốt giảm bạch cầu hạt
Boogaerts et al 2001 Ann Intern Med 135: 412-22.
Hiệu quả trên bệnh nhân bệnh máu ác tính sốt giảm bạch cầu hạt
Ulrich Schuler et al.Onkologie 2007;30:185–191
An toàn trên bệnh nhân bệnh máu ác tính sốt giảm bạch cầu hạt
Ulrich Schuler et al.Onkologie 2007;30:185–191
Hiệu quả trên bệnh nhân hóa trị sốt giảm bạch cầu hạt
n=98 BN hóa trị có sốt giảm bạch cầu hạt (sốt > 38°C, BC < 500/mm³) chia thành 2 nhóm: • Nhóm 1: 48 BN, Itraconazole IV: 200mg x 2 lần/ngày x 2 ngày, 200mg x 1 lần/ngày • Nhóm 2: 48 BN, AMB 0.5 -1.5 mg/kg Điều trị đến khi bạch cầu hạt được khôi phục (ít nhất là 3 ngày liên tiếp)
95.8% 91.7% 100.0%
90.0%
80.0% 66.6% 70.0% 56.3% 50%
g n ứ p á đ
60.0% 43.8% 47.9% 47.9% 50.0%
40.0%
30.0%
N B % ệ l ỷ T
20.0%
10.0%
0.0% Đáp ứng chung Giảm sốt Sống còn 7 ngày sau khi ngưng thuốc Điều trị thành công nhiễm nấm tại baseline
Itraconazole IV (N=48) Amphotericin B (N=48)
Sun Hee Park et al, The Korean Journal of Internal Medicine: 21:165-172, 2006
An toàn trên bệnh nhân hóa trị sốt giảm bạch cầu hạt
66.7% 70.0%
60.0% 52.1%
P<0.001
50.0%
41.7%
P<0.001
40.0% 33.3%
30.0% 24.6% 22.9%
P=0.007
n â h n h n ệ b % ệ l ỷ T
20.8% 17.5% 16.7% 20.0% 15.8% 14.7%
8.4% 10.0% 3.5% 1.8%
0.0% Khác Độc thận Hạ kali máu Độc gan
Phản ứng không mong muốn chung Phản ứng liên quan tiêm truyền
Ngưng do phản ứng không mong muốn của thuốc
Itraconazole IV (N=57) Amphotericin B (N=48)
Sun Hee Park et al, The Korean Journal of Internal Medicine: 21:165-172, 2006
An toàn và hiệu quả với Aspergillus phổi xâm lấn (IPA)
• N = 31 bệnh nhân suy giảm miễn dịch* bị Aspergillus phổi xâm lấn (IPA)
Itraconazole IV 14 ngày Itraconazole capsule 12 tuần
• • *bệnh máu ác tính, u hạt mạn tính, AIDS
STT
Vi nấm
Bắt đầu Tuần 8 Tuần 14
1
Aspergillus flavus
2
2
0
87% THỜI ĐIỂM BẤT KỲ 58%
2
A. fumigatus
13
1
0
68% CUỐI ĐIỀU TRỊ 48%
3
A. nidulans
0
1
0
45.2% CUỐI TUẦN 14 38.7%
4
Aspergillus species
4
1
0
67.7% NGÀY 14 32.3%
5
0
1
0
Geotrichum candidum
0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0%
Tổng cộng
19
6
0
% đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần hoặc bệnh ổn định
Đáp ứng về lâm sàng
Đáp ứng về vi nấm
% đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần
D.Caillot et al, Clinical Infectious Diseases 2001;33:e83-90
Hiệu quả trên Aspergillus xâm lấn đề kháng Amphotericin B
• N = 21 bệnh nhân bệnh máu ác tính đề kháng Amphotericin B
• •
Itraconazole IV 14 ngày Itraconazole capsule 12 tuần
100%
CUỐI TUẦN 14
90%
76%
NGÀY 14
47%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
% đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần hoặc bệnh ổn định % đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần
D.Caillot, Acta Haematol 2003;109:111-118
Hiệu quả và an toàn điều trị nấm xâm lấn trên bệnh nhân ICU
n=495 BN ICU từ 33 trung tâm Itraconazole IV: 200mg x 2 lần/ngày x 2 ngày, 200mg x 1 lần/ngày x 12 ngày
Chẩn đoán xác định 7%
Aspergillus 14%
Khác 3%
Nghi ngờ nhiễm nấm 31%
Chẩn đoán trên lâm sàng 62%
Candida 83%
Ngày 7
Cuối điều trị
86.51%
86.27%
78.53%
i
58.62%
53.91%
9.42%
m ấ n m ễ h n %
4.07%
90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00%
g n ứ p á đ %
Khác
Phổi
Đường tiết niệu và máu Vị trí nhiễm nấm
ĐT khỏi về lâm sàng
Sạch vi nấm
Zhonghua Nei Ke Za Zhi. Chin J Intern Med, 2010,49(05): 414-417.
Hiệu quả và an toàn trong kiểm soát Candida xâm lấn ở BN ICU và phẫu thuật
Itraconazole IV: 200mg x 2 lần/ngày x 2 ngày, 200mg x 1 lần/ngày x 12 ngày sau đó Itraconazole uống: 200mg x 2 lần/ngày
n=60 BN từ 22 bệnh viện (27 khoa), 30 BN ICU, 30 BN phẫu thuật • • • Đánh giá hiệu quả trên 49 BN (30 ICU + 19 phẫu thuật) • Đánh giá an toàn trên 60 BN
Thuận lợi: dễ dàng chuyển từ dạng truyền sang uống
100%
72.4% 83.3% 69.6%
71.4% 58.3% 63.6% 52.4%
50%
40%
g n ứ p á đ %
g n ứ p á đ %
Hiệu quả chung
Hiệu quả điều trị Candida spp.
100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% Đánh giá vào cuối thử nghiệm lâm sàng vi nấm hình ảnh học huyết thanh học C. albicans C. glabrata C. parapsilosis Đánh giá vào cuối thử nghiệm C. tropicalis Candida spp Không xác định
Yoshio Takesue et al, J Infect Chemother (2012) 18:515–521
Hiệu quả và an toàn trong kiểm soát Candida xâm lấn ở BN ICU và phẫu thuật
75% 76.5%
g n ứ p á đ %
g n ứ p á đ N B %
50% 50%
Candida huyết Candida viêm phúc mạc
Candida phân lập ICU Phẫu thuật
64%
65.5%
50%
Itraconazole có thể sử dụng ĐT mục tiêu và ĐT theo kinh nghiệm cho Candidasis
57.1%
g n ứ p á đ N B %
g n ứ p á đ %
First- line therapy
Second- line therapy
Itraconazole IV
Candida phân lập
Candida không xác định
Yoshio Takesue et al, J Infect Chemother (2012) 18:515–521
An toàn trong điều trị nhiễm nấm
Clinical Infectious Diseases, 2006, 43:S28-39
